The new england journal of medicine original article Long-Term Cognitive Impairment after Critical Illness P.P. Pandharipande, T.D. Girard, J.C. Jacks

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ゆたかいさやま
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The new england journal of medicine original article Long-Term Cognitive Impairment after Critical Illness P.P. Pandharipande, T.D. Girard, J.C. Jackson, A. Morandi, J.L. Thompson, B.T. Pun, N.E.

1 The new england journal of medicine original article Long-Term Cognitive Impairment after Critical Illness P.P. Pandharipande, T.D. Girard, J.C. Jackson, A. Morandi, J.L. Thompson, B.T. Pun, N.E. Brummel, C.G. Hughes, E.E. Vasilevskis, A.K. Shintani, K.G. Moons, S.K. Geevarghese, A. Canonico, R.O. Hopkins, G.R. Bernard, R.S. Dittus, and E.W. Ely, for the BRAIN-ICU Study Investigators* n engl j med 369;14 nejm.org october 3, 2013 The New England Journal of Medicine 重症疾患後の長期認知機能障害慈恵 ICU 勉強会研修医 2 年伊達直人指導医谷口由枝

2 < 背景 > 重症疾患後の患者の中には認識能力の障害が生じ理解力の低下機能障害の遷延が懸念されている (JMA 2010;303:763-70) 全般的認知機能低下実行機能低下長期認知機能障害 ADL の低下精神障害施設への収容入院日数延長社会的医療費の増大

3 Design:1998 年 11 月 ~1999 年 4 月大学病院 ICU 施設 (16 床 ) 前向き研究 ObjecDve:ICU 患者のせん妄増悪の危険因子の確立死亡率入院日数の決定 PaDents:ICU に 24 時間 ~5 か月間入院している 260 人高血圧喫煙歴ヒリルヒン異常値モルヒネの投与に有意差を認めた

4 Design:2000 年 2 月 ~2001 年 5 月 Vanderbilt 大学前向きコホート研究 Objects: 鎮静剤と鎮痛剤の投与が独立してせん妄を増悪させるかどうか PaDents: 鎮静剤鎮痛剤を投与した人工呼吸器患者 198 人ロラゼパムがせん妄に移行する危険因子であった (P=0.003)

5 ロラゼパム ( 鎮静剤 ) の投与量が増加するほどせん妄へ移行する確率が高くなる APACHE スコアが高いほどせん妄へ移行する確率が高くなる Plateaus:18 65 歳以上の患者さんはせん妄に移行しやすい

人工呼吸を受けた内科 ICU 患者 126 人せん妄の持続期間の長期化は認知機能低下の独立予測因子であった (3 ヵ月後

6 Design:2003 年 10 月 ~2006 年 3 月大きな地域病院での前向きコホート研究 ObjecDve: ICU でのせん妄の持続期間は人工呼吸を必要とする重症疾患後の長期的認知機能障害の独立予測因子であるという仮説 PaDents: 人工呼吸を受けた内科 ICU 患者 126 人せん妄の持続期間の長期化は認知機能低下の独立予測因子であった (3 ヵ月後 ; p= ヵ月後 : p=0.02) 人工呼吸継続期間は長期的認識障害 (p=0.20 と 0.58) と関係なかった

7 < 仮説 > 入院中に発症する長期せん妄や高用量の鎮痛剤鎮静剤の使用が退院 1 年後更に重篤な認知機能障害に影響を与えるのではないか (JAMA2010;303:763-70) (JAMA2010;304: )

8 Object: せん妄による長期認知機能低下の罹患率鎮静剤鎮痛剤の使用の影響 PaDent: 外科系または内科系 ICU に呼吸不全心不全ショックで入院した患者 821 人 Method: せん妄の持続期間と Outcome の関連鎮痛薬または鎮静薬の Outcome との関連 Primary Outcome:RBANS global cognidon score Secondary Outcome:TMT- B テスト RBANS score( 即時記憶注意力遅延再生 )

9 < 研究デザイン > 2 施設共同ヴァンダービルト大学医療センターセントトーマス病院多施設前向きコホート研究期間 2007 年 3 月 ~2010 年 5 月観察期間患者退院から 1 年後まで

10 呼吸不全患者 IMV: 侵襲的人工呼吸 < 対象 > NPPV: 非侵襲的陽圧換気 CPAP: 持続陽圧換気 Nasal high- flow もしくは NRB: 非再呼吸式マスク ) 心原性ショック患者 IABP 挿入昇圧剤使用 :DOB 5mcg/kg/min, DOA 7.5mcg/kg/min, バソプレシン 0.03units/min, Phenylephrine, NA, Adrenaline ミルリノン投与敗血症患者内科系および外科系での ICU 入室患者で登録感染が疑われるもしくは明らかな感染があり低血圧に対して薬物的治療介入されている Other 急変により補助換気が必要新たな呼吸不全の発症など

11 < 除外 > 患者抽出時より以前 2 カ月間で人工呼吸器を装着していた患者患者抽出時より以前の 1 ヶ月間で 5 日間 ICU に入院していた患者 ICU 入院中に 72 時間臓器不全状態に陥った患者失明難聴英語が話せない患者薬物乱用患者ホームレス患者市内から 200 マイル離れている患者余命 24 時間の見込みがない患者インフォームトコンセントが得られなかった患者以前から神経学的評価で認知機能障害ハイリスクの患者以前 3 か月以内に心疾患を併発した患者無酸素性脳障害の疑いのある患者重度の痴呆症の患者 IQCODE スコア 3.3 かつ CDR>2 の患者

12 < 検討項目 > Short IQCOD & CDR CAM- ICU (Confusion Assessment Method for the ICU) RASS (Richmond AgitaDon- SedaDon Scale) 登録時の認知機能せん妄意識レベル RBANS (Repeatable Badery for the Assessment of Neuropsychological Status) 認知機能 TMT- B (Trail Making test part B) 実行機能

Short IQCODE & CDR ICU 入院前から認知機能の低下が疑われた患者については本人以外の医療従事者や家族に Short IQCODE スケールと CDR(Clinical DemenDa RaDng) スケール ( スコアは 0~3.0 高スコアほど重症 ) を用いた評価を依頼しスコアが 2.

13 Short IQCODE & CDR ICU 入院前から認知機能の低下が疑われた患者については本人以外の医療従事者や家族に Short IQCODE スケールと CDR(Clinical DemenDa RaDng) スケール ( スコアは 0~3.0 高スコアほど重症 ) を用いた評価を依頼しスコアが 2.0 越えの患者は登録から除外した Short IQCOD: 心理測定において強くまた認知機能障害の診断学的にも他のテストに勝るほど有用なテスト (Blessed DemenDa RaDng Scale, MMSE, AMST) 神経心理学的には感度 73% 特異度 75% 認知症診断学的には感度特異度ともに 80~90% CDR: 患者との面接によって認知症の重症度を測るたくさんの認知症検査の中でも一番エビデンスのある検査法感度 100% 特異度 100%

14 せん妄の評価 :CAM- ICU RASS

15 意識レベルの評価 :RASS

16 認知機能の評価方法退院 3 ヶ月 12 カ月全般認知機能評価 (Global CogniDve impartment) 実行機能評価 (execudve funcdon) RBANS テスト (Repeatable Badery for the Assessment of Neuropsychological Status) スケール :40 点 ~160 点集団の年齢調整平均スコア点数低いほど認知機能悪さ Mean±SD:100±15 を示すスコア幅 :0~100 点数低い程遂行機能の悪さを示す TMT- B テスト (Trail Making test part B) 集団の年齢と性別学歴で調整した平均スコア Mean±SD:50±10

17 せん妄期間院内での鎮痛剤と鎮静剤の使用調査開始から Day30 まで患者が病院を退院するまで評 CAM- ICU せん妄 & 意識レベル RASS 価

18 鎮痛剤鎮静剤使用薬剤 : ベンゾジアゼピンオピオイドプロポフォールデクスメデトミジン 1 日の容量を記録薬剤の換算方法ミタゾラム 2.5mg=1mg ロラゼパム =5mg ジアゼパムフェンタニル 100mcg= ヒドロモルヒネ 0.75mg= モルヒネ 5mg 入院中の処方情報からベンゾジアゼピン系薬剤オピエート系薬剤プロポフォールデクスメデトミジン投与の有無と 1 日量に関するデータを得た

19 Primary Outcome RBANS 総指標 ( 全般認知スコア ) Secondary Outcome TMT- B テスト RBANS スコア ( 短期記憶遅延記憶力注意力の評価 )

20 < 統計処理 > せん妄の持続期間と転帰との関連および鎮静薬鎮痛薬の投与と転帰との関連は可能性のある交絡因子で補正した線形回帰モデルを用いて評価せん妄期間昏睡期間ベンゾジアゼピンオピエイトデクスメデトミジンの投与日数 + 共変数 : 年齢教育 Charlson comorbidity index Short IQCODE Framingham Stroke Risk Score meansofa score, ハロペリドール投与量敗血症日数低酸素脳症 apolipoprotain E genotype < サンプルサイズ > 解析 :complete case analysis 3 ヶ月で 448 名 12 ヶ月で 382 名の患者フォローが必要

21 Missing data Table S1.N Engl J Med 2013;369:

22 結果患者背景退院から 3 ヶ月の間に 252 人 (31%) が死亡生存した 569 人の内 448 人 (79%) は 3 ヶ月時の評価を受けた退院から 12 か月後の評価までに 59 人 (7%) が死亡 12 カ月時の評価生存していた 510 人のうち 382 人 (75%) が評価を受けた

23 < 結果 1> 3 ヶ月後と 12 か月後の RBANS においての全般認知機能スコアの比較 100±15 中央値 3 ヶ月後 :79(70-86) 12 か月後 :80(71-87) 軽度認知機能障害 (MCI) 患者と同スコアであった 3 ヶ月後 12 ヶ月後 TBI 40%(- 1.5SD) 34% Alzheimer.D 26%(- 2SD) 24% MCI: 軽度度認知機能障害 TBI: 中等度外傷性脳損傷 AD: 軽度アルツハイマー病 Figuure1. N Engl J Med 2013;369:

24 < 結果 2> 年代別における死亡数と全般認知機能スコアと実行機能スコアの評価 < < < < 死亡率は 65 歳以上が多い B. Table S3.N Engl J Med 2013;369:

< 結果 3> TBI: 外傷性脳損傷 AD: アルツハイマー病 N Engl J Med 2013;369:1306-16.

25 < 結果 3> TBI: 外傷性脳損傷 AD: アルツハイマー病 N Engl J Med 2013;369: 既往症と年齢における全般認知機能スコアの評価老人も若者も全般認知機能が低下している既往症がない 49 歳以下の患者でも全般認知機能の低下を認めた 1/3 の患者が 12 ヶ月後中等度 TBI と同等の認知機能力になる 1/4 の患者が AD 同様のスコアになる 49 歳以下の現疾患のない若年患者 12 ヶ月後 34%:TBI 20%:AD

26 重症疾患から生存した患者の各項目別 RBANS スコアの評価結果 4 中等度外傷性脳損傷患者と同等すべての世代で即時記憶遅延記憶においては中等度外傷背脳損傷と同様のスコアであった注意力に関しては 65 歳以上の患者では 3 ヶ月後 12 か月で軽度アルツハイマー病と同様のスコアであった軽度アルツハイマー病患者と同等 N Engl J Med 2013;369:

27 N Engl J Med 2013;369: < 結果 5> せん妄の持続昏睡状態鎮静剤や鎮痛剤の暴露による全般認知機能と実行機能の関係 5 日間せん妄が持続した群では優位に 3 ヶ月後 12 ヶ月後の RBANS スコアは低かった (P:0.001 and P:0.04) 昏睡状態での持続は 3 ヶ月後 12 ヶ月後での明らかな RBANS スコアとの関連性はなかった (P:0.12andP:0.87) ) 高容量のベンゾジアゼピン系薬の投与は 3 ヶ月後の実行機能スコアを悪くする (P:0.04

28 < 結果 6> せん妄の日数別による 12 ヶ月後の全般的認知スコア本研究ではせん妄観察期間を 30 日間としたが 90% の患者が 10 日ないしは 10 日以下であった 5 日間せん妄が継続した群とせん妄がなかった群とでは12か月後のRBANSスコアは平均スコアよりも5.6ポイント低かった (P:0.04) N Engl J Med 2013;369:

29 < 結果 7> 3 ヶ月後におけるせん妄と全般認知スコアせん妄と実行機能の比較せん妄と 3 ヶ月後の全般認知機能スコアとの関係は昏睡の期間によって変わってくる (P=0.05) 昏睡期間が長い患者は認知機能スコアの大きな漸減傾向が認められた 3 ヶ月後の実行機能においてもせん妄は関連性を認めていた N Engl J Med 2013;369:

30 Discussion 今回の研究で 4 人に 1 人患者が重症後 12 ヶ月で認知機能障害を有し軽度アルツハイマー病患者と同程度のものであった認知機能障害はアルツハイマー病でみられる特徴的な臨床よりも幅広い領域で神経心理学に影響するがこの障害は中等度の外傷性脳損後に観察されたものと非常に類似しているものであった

31 Discussion 長期せん妄状態は長期の全般性認知機能の低下と実行機能の低下に関連する鎮静剤鎮痛剤の投与年齢既存の認知機能障害合併症の有無 ICU 入院中での臓器障害に依存しないで関連性を認めたせん妄が神経のアポトーシスや刺激になり脳の委縮を導いているのかもしれないせん妄は以前に脳の委縮や大脳白質障害に関連すると言われ萎縮と白質の崩壊は認知機能障害に関係する認知機能を増悪させる原因となる因果関係はないせん妄を減らすことが重症疾患での脳の損傷を抑えることができるのかもしれない睡眠プロトコールや早めの対応によりせん妄になるリスクを下げることが望みであるどの予防も治療計画も重症疾患後の長期認知機能障害のリスクを軽減させるかは知られていない

32 結論内科外科系で ICU に入室した患者は長期認知機能障害となる危険性が高い年齢既往症の有無には影響されないが入院中のせん妄期間が長いほど 3 ヶ月および 12 ヶ月の時点における全般的認知機能および実行機能のスコアが不良となることに関連していた

33 重症疾患は新たなる神経認知機能障害を生じ潜在する臓器機能障害をさらに悪化させる危険性を有しているということは今日までに多くの国際的多施設研究で報告されている Pandharipande らが今回報告した研究は認知機能を評価するために多施設での内科 / 外科系患者を混じえた大規模な前向きコホート研究であった重症疾患は年齢や既往症入院時の診断に関係なく新たに臨床的に重要な認知障害の進行に関連することを報告しているしかし

34 個人差をふくめ脳は重篤なダメージを患う前その間後での損傷部位程度と遺伝学的なリスクが交差している最近の研究におけるアポプロテイン E の評価は遺伝子マーカーとしての明らかなマーカであり将来重症疾患の認知障害での研究で期待されるマーカーである脳血管リスクや過去のせん妄の既往潜在的な交絡因子の詳細な評価 ICU での使用薬物の種類と量使用時期患者の遺伝的素因 ( アポリポタンパク質 E) の評価これら総合評価と認知機能障害との関連性について複数のセンター間で多様な患者を対象としその評価者を盲目的に選んで認知的評価を実施すべきではないか ICU で薬物曝露が長期的な脳機能障害の明確な危険因子であることを今回の研究によって明らかな関連性は示されていない

35 重篤な疾患の後認知機能障害が懸念されている今回の研究では ICU での意識の覚醒や変化に対応するせん妄に対して最適な観察と治療介入が不可欠であることを強調している今後期待される臨床研究では遺伝学的及び大規模で多様な患者での基礎科学研究長期に及ぶ患者家族の関係などに関連する因子を更に描写する必要があるより多くの論理的基礎データと治療とリハビリの影響を考慮する必要がある患者家族 ICU 関係者プライマリケア医保健政策立案者への詳細な教育を通じて長期の認知障害の予防に対してこれから家族がどのよに変わっていくのかについての情報共用の重要である

36 私見重症疾患後の予後が長期せん妄の有無に影響するのであれば重症疾患の治療と並行してせん妄の予防に努めることが望ましいのではないか今回の報告では外科系内科系患者が混在した中での研究であるが術後による侵襲がせん妄の因子にもなりうるため外科系患者と内科系患者を区別することが望ましいのではないか本研究を踏まえて 1 年以内に認知機能低下が進むならば手段として退院後においても定期的な医療コメディカルの介入が必要ではないか Discussion では鎮痛薬鎮静薬による関連性は無いと述べているが実際にはベンゾジアゼピンの投与で TMT- B スコアに有意差を認め関連性が無いとは言い切れないのではないか

スライド 1

スライド 1 感染と CRP 感染と CRP メニュー 1.Sepsis 1 診断的価値 Intensive Care Med 2002 2 重症度 3 治療効果予後判定判定 Crit Care 2011 Infection 2008 2.ICU Patients 3.VAP Crit Care 2006 Chest 2003 Crit Care Med 2002 Heart & Lung 2011