非心臓手術後高齢者のせん妄予防にデクスメデトミジンは有効か？

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けいしょうふじがわ
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1 非心臓手術後高齢者のせん妄予防にデクスメデトミジンは有効か? 2016/10/11 東京ベイ浦安市川医療センター / 麻生飯塚病院 PGY5 大森崇史

2 本日の論文

3 せん妄 Delirium せん妄は錯覚幻覚 ( 幻視 ) などの異常体験精神運動興奮不安などが加わった特殊な意識障害であるせん妄の有病率は入院患者の 10~30% 高齢者では 10~ 40% に起こる術後せん妄は 11~51% に生じその頻度は高齢になるほど高い Lancet 2014; 383: せん妄のために原疾患の治療が遷延したり事故を起こすこともあり予防が重要である

4 せん妄予防 ; 非薬物療法 Orientation protocols Cognitive stimulation Facilitation of physiologic sleep Early mobilization and minimized use of physical restraints for patients with limited mobility Visual and hearing aids for patients with these impairments Avoiding and/or monitoring the use of problematic medications Managin pain 様々な介入が支持されている Delirium and acute confusional states: Prevention, treatment, and prognosis, UptToDate

5 せん妄予防 ; 薬物療法確立した薬物療法は現在のところ存在しない J Am Coll Surg. 2009;209(2):261. Lancet Mar;383(9920): Crit Care Med. 2013;41(1):263. コリンエステラーゼ阻害薬抗精神病薬ガバペンチンラメルテオンなどがせん妄を予防する可能性について示されている Delirium and acute confusional states: Prevention, treatment, and prognosis, UptToDate

6 術後せん妄予防 ; 薬物療法本日の論文と同グループの発表

7 術後せん妄予防 ; ハロペリドール本日の論文と同グループの研究 Critical care medicine 2012, 40: つの非心臓手術術後患者に対する RCT

8 術後せん妄予防 ; ハロペリドールハロペリドールで有意に術後せん妄を予防できるという結果であるが異質性が高い

9 デクスメデトミジンについて薬理効果今までの知見

10 デクスメデトミジン中枢性の α2 アコニストベンゾジアゼピンプロホフォールとは全く異なる鎮静作用効果鎮静 (+) 抗不安作用 (+) 鎮痛 (+) 呼吸抑制 ( ー ) 抜管後も投与可能副作用徐脈血圧低下

11 鎮静徐脈 α2 受容体は中枢神経系に広く分布低血圧鎮痛睡眠覚醒循環鎮痛などに関与 Kamibayashi T, Anesthesiology 93: , 2000

12 デクスメデトミジンのせん妄に関する RCT ロラゼパムと比較してせん妄昏睡が少ない JAMA ;298(22): プロポフォールやミダゾラムと比較して術後せん妄発症が少ない Maldonado JR, et al. Psychosomatics. 2009;50: モルヒネと比較して術後せん妄は少ない傾向 Shehabi Y, et al. Anesthesiology. 2009;111:

13 Patient Analgesia Delirium Guidelines, Crit Care Med 2013; 41: デクスメデトミジンとガイドライン ICU で人工呼吸器管理中の患者について鎮静はベンゾジアゼピン系でなくデクスメデトミジンやプロポフォールを使用すべき (ⅡB) デクスメデトミジンはベンゾジアゼピン系の投与と比べせん妄を減らす (B)

14 デクスメデトミジンと術後せん妄予防 2 つの RCT いずれも心臓外科術後の鎮静について術後せん妄を有意に減らすという結果だがプラセボと比較したものではない

15 デクスメデトミジンと術後せん妄予防デクスメデトミジンで有意に術後せん妄を減らすという結果だが異質性が高い

16 今までの知見 Pubmed で 2001 年から 2015 年まで dexmedetomidine post operative delirium elderly をキーワードに RCT あるいはメタ解析を検索 7 つの小規模ランダム化試験と 1 つのメタアナリシスが該当低用量デクスメデトミジンでせん妄の発生頻度を primary endpoint とした研究はこれまでない

17 今回の論文

18 この研究の PICO P:65 歳以上で待機的に全身麻酔下で非心臓手術を受け ICU に 20 時までに入室する症例 I:0.1μg/kg/h で翌朝 8 時までデクスメデトミジン投与 C: 生理食塩水投与 O: 術後 7 日までのせん妄発症率

19 Methods ランダム化二重盲検プラセボコントロール試験中国北京にある2つの三次救急病院のICUで実施優位性を評価臨床研究倫理委員会の承認あり製薬会社からの資金提供については記載なし

20 Patients / 組み入れ基準 65 歳以上待機的な非心臓手術全身麻酔 20 時より前にICUに入室した症例

21 Patients / 除外基準統合失調症癲癇パーキンソン症候群重症筋無力症術前のコミュニケーション障害 ( 昏睡既知の認知症言語障害 ) 脳障害術後術前に EF30% 以下洞不全症候群 Ⅱ 度以上の房室ブロックの診断でペースメーカー植え込み未施行 Child-Pugh class C の肝障害透析患者 24 時間以上の生存が見込めない患者

22 ランダム割付データ管理に携わらない研究者がコンピューターで集約化した連続的な無作為化 (1:1 割り付け ) を SAS 9.2 を使用して行ったランダム化の結果は連続した番号のつけられた封筒に封をされ研究の終了まで封筒は保管された

23 マスキング研究職員医療チーム患者には治療割当をマスキングされた急変時は集中治療医が薬剤の開示 (unmasking) を行う方針だったがそのような状況には至らなかった

24 Procedure デクスメデトミジン塩酸塩 vs プラセボ ( 生食 ) その後の研究には関与しない薬剤師が希釈する (DEX2mL+NS 48mL or Placebo2mL+NS 48mL) 非挿管患者は 0.1μg/kg/h で ICU の入室後 1 時間以内に開始翌朝 8 時まで使用挿管患者はまずプロホフォールあるいはミダゾラムの投与で RASS-2 以下に鎮静されてから上記量を開始

25 Procedure 術後鎮痛管理の徹底と NRS での評価 PCI あるいは硬膜外麻酔それらがないもしくは不十分な場合はモルヒネ NSAIDs 挿管患者の鎮静はミダゾラムプロホフォールモルヒネを用いて RASS -2~+1 になるように投与術後翌朝に鎮静薬は一旦中止せん妄予防の非薬物療法も併用 RASS +3 以上で非薬物療法が無効の場合ハロペリドールを使用

26 補足 ( オープンで ) デクスメデトミジンは使用しないスコホラミンペネヒクリジンは使用しないアトロピンは徐脈に対してのみ使用する

27 Outcomes Primary endpoint 術後 7 日間のせん妄の発生 8 時から 10 時と 18 時から 20 時の 2 回評価 ( 術直後は行わない ) CAM-ICU でリサーチメンバーが評価 Secondary endopoint ICU 入室から抜管までの時間 ICU 入室時間術後の入院時間せん妄以外の合併症発症率 30 日以内の全死亡

28 症例数まず対照群の術後せん妄発症率を 28% と予測過去の研究からデクスメデトミジンの投与により術後せん妄発症率は 1/3 になると予測 α エラーは 0.05 検出力は 80% とした J Surg Res 2013; 185: JAMA 2009; 301: 必要サンプルサイズは 656 例と計算され follow-up loss を約 6% と予測し 700 人の登録を計画した

29 解析 ITT 解析を施行連続変数は unpaired t test または Mann-Whitney u test 名義変数は χ. test, continuity correction χ. test または likelihood ratio χ.test を用いたイベントまでの時間を含めた解析は log-rank test を用いた P 値 0.05 以下を統計学的有意とした解析は SPSS 14.0 と SAS 9.2 software を用いて行った

30 結果

31 2016 人が ICU に入室 Inclusion criteria を満たし同意を得た 700 例を 350 例ずつにデクスメデトミジンプラセボに割付

32 Table1: Perioperative variables

33 ベースラインまとめ腹部手術が7 割 APACHEⅡ10 点と低い重症度入室時挿管されていたのは両群とも54% Study drugの投与は両群とも15 時間弱鎮静はほとんどプロポフォールが用いられたデクスメデトミジン群で下記が少ない腎機能障害輸血の必要度プロポフォールの投与量

34 Primary Endpoint せん妄の発生率は有意にデクスメデトミジン群で少なかった (OR 0.35, NNT7.4)

35 Figure 2: Daily prevalence of postoperative delirium 術後 1~3 日目で有意にせん妄の発生率が低かった

36 Secondary Endpoint 抜管までの時間せん妄以外の合併症 ICU 滞在時間はいずれもデクスメデトミジン群で低い手術後の入院期間 30 日死亡率は変わらない

37 痛みと睡眠の質 (NRS による申告 ) わずかな差ではあるが術後の痛み睡眠の質はデクスメデトミジン群で有意に改善

38 その他せん妄発生までの期間は DEX 群で長い挿管非挿管患者どちらも変わらない薬剤投与は 12 時間以下だと効果なし

39 その他せん妄のタイプは変わりなしハロペリドールの使用は変わりなし術後 7 日間以内に退院する患者はDEX 群で有意に多い

40 有害事象薬剤投与終了時の RASS は同等徐脈低血圧は変わりなし頻脈介入を要した頻脈高血圧介入を要した高血圧低酸素血症はプラセボ群で有意に多く見られる研究薬剤の調整はプラセボ群で多く必要とされた

41 Discussion 1/3 結果のまとめ低用量デクスメデトミジン投与は高齢者の非心臓術後 7 日間でのせん妄を有意に減らす挿管の有無やせん妄のタイプは問わない睡眠の質を改善し非せん妄合併症を減らし ICU 入室時間を短くし早期退院の割合を増やす低血圧や徐脈といった有害事象を増やさない

42 Discussion 2/3 提言 1. 予防的薬物投与は早期に開始されるべき 2. 薬剤投与は夜間に行われるべき 3. 8 時に中止することで半減期を考慮すれば 24 時間以内の ICU 退室が可能

43 Discussion 3/3 課題安全性の証明に関しては症例数不足内科患者や非 ICU 患者については証明出来ていないベースのせん妄の程度が把握できていない術前の有意差がいくつか有る CAM-ICU は感度が高くないせん妄予防だけでなく様々な有利な事象を起こしたが長期予後に関しては不明

44 コストについてプレセデックス :1V=5077 円 (25.3 円 /μg) 50kg の患者に投与するとすると 0.1μg/kg/hr 120μg/day 3,036 円 /day この投与量ならコストはそれほどでもない?

45 Study 全体を振り返って低用量デクスメデトミジンの非心臓手術術後患者の ICU 入室初日の夜間投与はせん妄予防に有効かもしれない本症例では APACHE スコアが総じて低い (10 点台 ) そもそも挿管が必要な症例なのか ICU 入室が必要な症例なのか臨床的意義には疑問は残るせん妄対応に難渋する可能性が予測され上記のような適応患者には一考の余地はあるただし今後のさらなる研究結果を期待する

46 今後の期待低用量 DEX にせん妄予防の効果があるとすれば術後に限らず人工呼吸器管理をしている ICU 入室患者に本研究と同様の低用量 DEX( 第一選択の鎮静薬ではなく 0.1μg/kg/hr) を流すと同様のせん妄予防効果はあるのか? 今後の研究に期待

ICUにおける鎮痛・鎮静・せん妄管理

ICUにおける鎮痛・鎮静・せん妄管理 ICU における鎮痛鎮静せん妄管理日本大学医学部救急医学系救急集中治療医学分野古川力丸 ( こがわりきまる ) ちんせいの新しいガイドライン出ました米国集中治療医学会 (SCCM) の鎮静ガイドライン CCM 2002; 30: 119-41 2012 年 SCCM 総会にて内容が発表 ( 流出!?) 2013 年 SCCM 総会に合わせてパブリッシュ Clinnical practice