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ためひとつちかね
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1 Vol. 61 No ) 1 ) 八木原一博石井純一桂野美貴 2 ) 3 ) 石川文隆君島裕出雲俊之 1 ) 4 ) YAGIHARA Kazuhiro 1 ) ISHII Junichi 1 ) KATSURANO Miki 1 ) ISHIKAWA Ayataka 2 ) KIMISHIMA Yutaka 3 ) IZUMO Toshiyuki 4 ) : Methotrexate (MTX)is widely used as an anchor drug for rheumatoid arthritis (RA). As one of the adverse events, there are several reports of MTX-associated lymphoproliferative disorders (MTX-LPD). However, the majority of reports were cases of B-cell malignant lymphoma, histopathologically. We describe our experience with a rare case of T-cell dominant MTX-LPD of the upper gingiva. A 87-year-old man was first referred to our clinic for pain of the anterior gingiva of the maxilla. He was a RA patient and had received MTX therapy for 12 years and bisphosphonate for 5 years. An ulcer with necrosis and bone exposure of the maxillary gingiva were partly seen. Histopathologically, biopsy specimens were diagnosed as T-cell dominant lymphoproliferative disease and MTX-LPD was suspected because the patient had received MTX. Therefore, both MTX and bisphosphonate withdrawal resulted in disappearance of the lesion after 96 days. To date, there has been no evidence of recurrence. : rheumatoid arthritis ( 関節リウマチ ),osteonecrosis ( 骨壊死 ),methotrexate-associated lymphoproliferative disorders (MTX 関連リンパ増殖性疾患 ),T-cell (T 細胞 ) 関節リウマチ (rhematoid arthritis;ra) 治療において, メトトレキサート (methotrexate;mtx) は有用な治療効果をもち標準治療薬の 1 つとなっている. その半面,MTX との関連が否定できない重篤な副作用も累積されている 1 ). そのなかで, 近年 MTX の長期投与の際に生じることがある MTX 関連リンパ増殖性疾患 (MTX-associated lymphoproliferative disorders;mtx-lpd) の報告がみられるようになった 2 5 ). 1) 埼玉県立がんセンター口腔外科 ( 主任 : 石井純一部長 ) 2) 埼玉県立がんセンター病理診断科 ( 主任 : 黒住昌史部長 ) 3) 君島歯科口腔外科クリニック ( 主任 : 君島裕院長 ) 4) 東京医科歯科大学大学院口腔病態診断科学分野 ( 主任 : 出雲俊之准教授 ) 1) Department of Oral Surgery, Saitama Cancer Center (Chief: Dr. ISHII Junichi) MTX-LPD は口腔内にも発症するが, 組織学的に B 細胞性のものが多く 2 5 ),T 細胞性はまれである. また, MTX-LPD でも WHO 分類 (2008 年 ) 6 ) の移植後 LPD の分類である polymorphic ( 多形性 )LPD や monomorphic ( 単形性 )LPD などと同様な病態を呈する. 多形性 LPD は反応性, 単形性 LPD はリンパ腫に相当する. 今回われわれは T 細胞優位な多形性 MTX-LPD を経験したので, その概要を報告する. 2) Department of Pathology, Saitama Cancer Center (Chief: Dr. KUROZUMI Masafumi) 3) Kimijima Dentistry and Oral Surgery Clinic (Chief: Dr. KIMISHIMA Yutaka) 4) Diagnostic Oral Pathology, Graduate School of Medical and Dental Science, Tokyo Medical and Dental University (Chief: Associate. Prof. IZUMO Toshiyuki) 受付日 :2013 年 8 月 20 日採択日 :2014 年 10 月 28 日 15

2 16 日本口腔外科学会雑誌 Jan :87 歳, 男性. :2011 年 11 月中旬. : 上顎前歯部歯肉の違和感. : 慢性心不全, 心房細動の内服加療中.1986 年に RA と診断され,1999 年から MTX 6 mg/ 週を 12 年間内服し, 総投与量は 3,744mg であった. また葉酸 5 mg/ 週, プレドニゾロン 3 mg/ 日も継続投与されていた.2006 年からアレンドロン酸ナトリウム水和物 35mg/ 週内服を開始した. また 2004 年から前立腺癌の診断で, ホルモン療法としてリュープロレリン酢酸塩 11.25mg を 12 週毎, 皮下注射およびビカルタミド 80mg/ 日を内服していた. : 特記事項なし. :2011 年 10 月初めに上顎前歯部の潰瘍と同部の違和感を自覚した. 徐々に潰瘍が拡大したため, かかりつけ歯科医院より近歯科口腔外科を受診し, 同年 11 月精査加療目的に当科紹介となった. : ; 身長 153cm, 体重 47kg. 発熱はなく, 栄養状態は良好であった. ; 顔貌は左右対称で鼻症状はなく, 頸部リンパ節に明らかな腫脹は認めなかった. ; 1 2 の唇側辺縁歯肉から歯肉唇移行部に 22 21mm 大の潰瘍形成を認め, その歯槽頂の一部に 5 2 mm 大の骨露出を認めた ( ). 明らかな排膿は認めなかったが一部壊死を伴い, 1_ _1 の動揺度は 1 度 (Miller の分類 ), 打診痛, 圧痛は軽度であった. : ; 1_ _1 間の歯槽頂部から歯根側 1/3 に境界不明瞭な骨透過像を認めた. また, 同部の根周囲には明らかな異常所見はなかった ( ). ; 上顎前歯部に明らかな骨吸収像は確認できなかった. また, 鼻腔や上顎洞内の明らかな異常所見はみられなかった. : 白血球数は 10,280/μL, 好中球は 8,870/ μl とともに高値であった.CRP は 0.7mg/dL とわずかに高値,LDH は 349IU/L と高値であった. なお,RF は 162 IU/mL ( 当院基準値 < 11IU/mL),SCC 抗原は 0.8ng/mL であった. :BRONJ ( ポジションペーパー 7 ) から stage1) または MTX-LPD 疑い. : 潰瘍部の細菌検査およびニューキノロン系抗菌薬内服と洗浄による消炎を開始した. また, 口腔内清掃状態は不良であったことから, 再診時に継続的に口腔ケアを行うこととした. 細菌検査の結果はα -streptococcus のみ検出された. 初診より 1 週後, 潰瘍は上唇粘膜まで拡大がみられたため ( ), 悪性腫瘍も疑い上顎付着歯肉の潰瘍面から生検を施行した. 病理診断は既往歴をふまえ MTX 関連リンパ増殖性疾患であった. 同診断からスクリーニング目的の腹部エコーならびに胸部腹部 CT を施行したが, 明らかなリンパ節腫大は認めなかった. さらに MTX 処方医である整形外科へ MTX の休薬の可否について対診した. 整形外科医により,MTX は免疫調節薬サラゾスルファピリジン 1,000mg/ 日へ変更となり, アレンドロン酸ナトリウム水和物は休薬となった. 内服薬変更後 12 日目, 潰瘍の縮小が始まり, 1_ _1 間の唇側辺縁歯肉部の骨露出が進んだ ( ).CRP は 0.7mg/dL と不変であったが, 白血球数は 8,360/μL, 好中球は 7,160/μL,LDH は 290IU/L と低下傾向であった. 変更後 54 日目, 潰瘍はさらに上皮化が進み, 顕著に露出骨が動揺し摂子で容易に除去できた. 除去後の創面に骨露出はみられず, 幼若な肉芽で被覆されていた. 除去された骨組織は菌塊を伴う腐骨で, 明らかな悪性所見は認めなかった. 以降, 同部の急性症状や新たな骨露出はみられなかったが,CRP が 5 mg/dl 以上に悪化したため RA の増悪と診断され, サラゾスルファピリジンから生物学的製剤のヒト化抗ヒト IL-6 レセプターモノクローナル抗体 : トシリズマブに変更され,CRP は 0 mg/dl となった. 腐骨除去後 42 日目 (MTX,BP 製剤中止後 96 日目 ), 同部は完全に上皮化した ( ). 現在, 上皮化後 1 年 5 か月経過したが RA のコントロールは良好で, 口腔内潰瘍の再発もなく経過観察中である. : びらんを伴う扁平上皮下に多彩なリンパ球浸潤像が認められた. 主に軽度異型を伴う小型から中型の細胞がびまん性に増殖し, 一部は血管周囲性に浸潤していた. これらの細胞に混じって大型の中心芽球様細胞や免疫芽球様細胞がみられたが, 形質細胞はほとんどみられなかった. また,Reed-Sternberg 巨細胞様の大型細胞は認められなかった ( ). 免疫組織化学的検索では, 多くの小型ないし中型細胞は CD3ε 陽性で ( ),CD4 陽性細胞 ( ) と CD8 陽性細胞 ( ) が混在していた. これらの細胞の一部は Granzyme B に陽性であったが,TIA-1,CD56 には陰性であった. また, 大型の CD20 陽性細胞 ( ) も混在していた. さらに浸潤細胞は EBER-ISH 陰性だった. :T 細胞優位な多形性 MTX 関連リンパ増殖性疾患. RA 治療のなかで,MTX は高い有効率と優れた骨破壊進行抑制効果,QOL 改善効果を有するアンカードラッグであり 1 ),The European League Against Rheumatism (EULAR) 16

3 Vol. 61 No. 1 上顎歯肉に発症した T 細胞優位な多形性 MTX-LPD 17 A B C D 口腔内写真 A: 初診時口腔内写真 ; 1 2 の唇側歯肉に 22 21mm 大の潰瘍形成を認める. B: 初診 1 週後の口腔内写真 ; 同部の潰瘍は上唇粘膜方向まで拡大している. C: MTX BP 製剤中止後 12 日の口腔内写真 ; 潰瘍は顕著に縮小し, 歯槽頂部の骨露出が進んでいる. D: MTX BP 製剤中止後 96 日の口腔内写真 ; 潰瘍は完全に消失し, 上皮化が進んでいる. 初診時口内法 X 線写真 1_ _1 間の歯槽頂部から歯根側 1/3 に境界不明瞭な骨透過像を認める. A B C D E 病理組織および免疫組織化学染色像 A: 中型あるいは小型の異型リンパ球がびまん性, 一部血管周囲性に増殖している (H-E 染色, 200) B: 多くの浸潤細胞は CD3ε 抗体陽性 ( 200) C:CD4 陽性のリンパ球の浸潤 ( 200) D:CD8 陽性のリンパ球の浸潤 ( 200) E:CD20 陽性のリンパ球の浸潤 ( 200) 17

4 18 日本口腔外科学会雑誌 Jan リコメンデーション ) では全罹患期間において推奨されている. その一方で,1991 年に MTX を長期服用して 9 いる患者にリンパ増殖性疾患が発生することが報告 ) されて以降,2001 年の造血器腫瘍 WHO 分類 10) で,MTX- LPD として独立した疾患概念となった.MTX-LPD は年の WHO 改訂版 ) では医原性免疫不全関連リンパ増殖異常症の 4 亜型のうちの他の医原性免疫不全関連リンパ増殖異常症として分類され,MTX は TNF- α 阻害剤と並んで原因薬剤とされている.4 亜型は原因による分類であり, びまん性大細胞型リンパ腫 (DLBCL) や古典的ホジキンリンパ腫 (HL) が多い点および EBV 陽性症例が多い点などが共通している 11). MTX-LPD における病理組織型は B 細胞性 LPD が 69 73% と多く, なかでも DLBCL が 47 53% と多い 6, 12).T 細胞性 LPD は 6 7 % とされ, 従来の T 細胞性非ホジキンリンパ腫は全リンパ腫の約 25% 13), さらに顎口腔領域に発症した症例は 18% 14) であることから,T 細胞性 LPD の頻度はより少ない. また,WHO 分類 (2008 年 ) 6 ) による MTX-LPD 135 例の検討で多形性 LPD, すなわち反応性 LPD の頻度は 8 % 程度であり,B 細胞性のものであった. また, これまで顎口腔領域における本疾患は B 細胞性 LPD, とくに DLBCL 4, 5 ) が多く,T 細胞性 LPD の報告は見当たらない. 本症例は T 細胞受容体遺伝子再構成の検索は行っていないが, 免疫組織化学的検索で CD3ε 陽性のリンパ球が多数認められ, 一部は血管周囲性の浸潤がみられたことから T 細胞性リンパ腫または NK/T 細胞性リンパ腫が疑われた. しかし,CD56 陰性であったことから後者は否定された.T 細胞性リンパ腫を疑って CD4,CD8 の染色を行ったところ,CD4 と CD8 陽性細胞が混在し, 同時に大型の CD20 陽性細胞がみられたことから非腫瘍性病変と判断し, 多形性 MTX-LPD と診断した. 本疾患の発生機序は,MTX が好中球の活性酸素の産生を促進し, フリーラジカルにより直接粘膜を障害し発症するとした説 15) や,MTX による免疫抑制, 基礎疾患である自己免疫疾患の免疫異常によるとした説 16), また通常の悪性リンパ腫ではみられない DLBCL などの組織型でも EBV 陽性例を認めることから,EBV 感染やその再活性化が関与しているとした説 17) がある. 本症例は MTX に加え, 口腔衛生状態が不良な慢性辺縁性歯周炎が目立つ高齢者で, ステロイドや前立腺がんのホルモン療法の既往歴から免疫力の低下が誘因となった可能性が考えられた. 本疾患の 40 50% の病変は節外性に発症し, その頻度は組織型により異なるとされ, 多形性 LPD は節外性のものが多数を占める 6 ). また, 口腔内における MTX-LPD の好発部位は歯肉であり 3 ), 歯肉に発症した症例では本疾 4 患自体の進展による顎骨壊死 ) や,BP 製剤の併用により 3, 5 BRONJ を生じた症例 ) もあり, 病態の評価が複雑化する. 6 治療法は MTX の休薬 ) に加え,BP 製剤の併用症例では BP 製剤の休薬が望まれる. 本症例は RA の病状が不安定であったため,MTX を中止後, サラゾスルファピリジンに変更した. この薬剤には重篤な副作用が少なく, 正常な免疫機能には影響が少ない免疫調整薬である 18) が, 本症例には奏効しなかった. そこで抗 IL-6 受容体モノクローナル抗体であるトシリズマブに変更した.IL-6 は RA 患者の血流や関節滑液中に高濃度に存在し,RA の病態の活動性が IL-6 濃度と相関する上, 滑膜細胞が IL-6 を産生することから RA の治療に IL-6 阻害薬は有用である 19). 一方, IL-6 阻害薬は BRONJ 症例で病状の増悪に関与したとする 5 報告 ) がある. その原因は,IL-6 阻害薬等の生物学的製剤が炎症反応に重要なサイトカインの作用を阻害し, 感染症が合併した際に炎症反応が抑えられ, 感染症の重症度に比較して非常に軽度な臨床症状にとどまるマスキングが生じる 20) ことによると言われている. しかし, 本症例では, 腐骨が脱落し上皮化が始まってから本剤が投与開始となり, 口腔内の有害事象なく RA も改善した. 本疾患の予後について,EBV 陽性が多数を占める多形性 LPD に限らず, 腫瘍性のものでもとくに EBV 感染症例では MTX の休薬により退縮が期待できる 6 ). 一方で, 退縮しなかった症例は従来の LPD に比較して予後不良とされる 21). また, 多形性 LPD 症例のうち退縮後 10 か月で再発を来たした報告 22) があり, 退縮後も定期的な経過観察を要する. さらに, 多形性 LPD の悪性転化について, 医原性免疫不全関連リンパ増殖異常症の 4 亜型のうち多形性 LPD の頻度が高い臓器移植後 LPD では, 早期病変はほとんど多クローン性であり, 進行に伴ってリンパ腫を発症する. これは, 免疫抑制状態による細胞障害性 T リンパ球の活性化の低下や,EBV 感染による多クローン性リンパ球の増殖, 癌遺伝子や癌遺伝子変異によると考えられている 23). 多形性 MTX-LPD でも, 移植後 LPD と同様に MTX の休薬等の対応を行わずに経過した場合には, 悪性転化の可能性があるものと推察される. 口腔外科の臨床で,MTX を内服した RA 患者が受診し, 多形性 LPD を含め MTX-LPD 症例に遭遇する機会は少なくないと考えられる.MTX-LPD の予後予測のためには生検により腫瘍性か反応性かの鑑別を要し, 病理組織型について十分に検討すべきである. また, 腫瘍性 LPD の治療法は,B 細胞性ではリツキシマブに代表される新薬の導入によって予後が改善している. しかし,T 細胞性のものは症例数が少なく臨床研究が進み難い背景もあって, 再発が多く予後不良であり 24), 現状では多形性 LPD の時点での早期発見が望まれる. 18

5 Vol. 61 No. 1 上顎歯肉に発症した T 細胞優位な多形性 MTX-LPD 19 謝辞稿を終えるにあたり, 本症例の診断, 治療に対して御教授いただきました埼玉県立がんセンター血液内科久保田靖子先生に深謝いたします. また, 本疾患についてご教授いただきました埼玉医科大学総合医療センター血液内科得平道英先生に深謝いたします. 本文の要旨は第 57 回 ( 公社 ) 日本口腔外科学会総会学術大会 (2012 年 10 月, 横浜市 ) において発表した. 本論文に関して, 開示すべき利益相反状態はない. 1 ) 一般社団法人日本リウマチ学会 MTX 診療ガイドライン策定小委員会 : 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2011 年版, 羊土社, 東京,2012,8-10 頁. 2 ) 南佑子, 大林由美子, 他 : ビスフォスフォネート関連顎骨壊死とメトトレキサート関連リンパ増殖性疾患を併発した関節リウマチ患者の 1 例. 日口外誌 58: , ) 山下陽介, 岩井俊憲, 他 : ビスフォスフォネートによる上顎骨壊死とメトトレキサート関連リンパ増殖性疾患の併発を疑った 1 例. 日口外誌 58: , ) 愛甲勝哉, 道脇幸博 : 関節リウマチ患者の下顎歯肉に発症したメトトレキサート関連リンパ増殖性疾患が休薬により完全寛解した 1 例. 日口外誌 59: , ) 合田啓之, 中城公一, 他 : メオトレキサート関連リンパ増殖症患者に生じたビスフォスフォネート関連顎骨骨壊死の悪化にトシリズマブが関与したと思われる 1 例. 日口外誌 59: , )Swerdlow SH, Campo E, eds : Immunodeficiencyassociated lymphoproliferative disorders. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press, Lyon, 2008, p )Yoneda T, Hagino H, et al : Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: position paper from the allied task force committee of Japanese Society for Bone and Mineral Research, Japan Osteoporosis Society, Japanese Society of Periodontology, Japanese Society for Oral and Maxillofacial Radiology and Japanese Society of Oral and Maxillofacial Surgeons. J Bone Miner Metab 28: , )Smolen JS, Atetaha D, et al : Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 69: , )Ellman MH, Hurwitz H, et al : Lymphoma developing in a patients with rheumatoid arthritis taking low dose weekly methotrexate. J Rheumatol 18: , )Harris NL, Swerdlow SH, et al : Methotrexate-associated lymphoproliferative disorders. In Jaffe ES, Harris NL, eds ; World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press, Lyon, 2001, p ) 森茂郎, 畑安浩, 他 : 免疫不全関連リンパ増殖症. 菊池昌弘, 森茂郎監修 ; 最新悪性リンパ腫アトラス, 文光堂, 東京,2004, 頁. 12)Ichikawa A, Arakawa F, et al : Methotrexate/iatrogenic lymphoproliferative disorders in rhematoid arthritis: histology, Epstein-Barr virus, and clonality are important predictors of disease progression and regression. Eur J Haematol 91: 20-28, )Lymphoma Study Group of Japanese Pathologists : The World Health Organization classification of malignant lymphomas in Japan: Incidence of recently recognized entities. Pathology Int 50: , ) 窪田泰孝, 竹之下康治, 他 : 顎口腔領域における非ホジキンリンパ腫の臨床的および病理組織学的検討. 日口外誌 42: , )Gressier B, Lebegue S, et al : Pro-oxidant properties of methotrexate: Evaluation and prevention by an antioxidant drugs. Pharmazie 49: , ) 北村登, 武井正美 : 関節リウマチにおけるリンパ腫発症の要因. 医学の歩み. 医歯薬出版, 東京, 2007,221: 頁. 17)Hoshida Y, Tomita Y, et al : Lymphoproliferative disorders in autoimmune disease in Japan: analysis of clinicopathological features and Epstein-Barr virus infection. Int J Cancer 108: , ) 田中良哉 :DMARDs ( 免疫抑制剤以外 ) の薬理作用. 抗リウマチ薬 Q & A 55. 初版, 日本医学出版, 東京, 2006,17-18 頁. 19) 三原昌彦, 大杉義征 :IL-6 レセプターをタゲットとした抗リウマチ薬の開発. 血液腫瘍科 48: , ) 梅北邦彦, 日高利彦, 他 :IL-6 阻害薬による感染症のマスキングとは? 臨床検査 55: , )Hoshida Y, Xu JX, et al : Lymphoproliferative disorders in rheumatoid arthritis; clinicopathological analysis of 76 cases in relation to methotrexate medication. J Rheumatol 34: , )Kojima M, Itoh H, et al : Methotrexate-associated lymphoproliferative disorders. A clinicopathological study of 13 Japanese cases. Pathol Res Pract 202: , ) 星田義彦 :Polymorphic PT-LPD (Post-transplantation lymphoproliferative disorders). 病理と臨床 19: , ) 木下朝博 : 悪性リンパ腫 ( ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫 ). 臨床血液 53: ,

下顎歯肉に発症したメトトレキサート関連リンパ増殖性疾患の1例

下顎歯肉に発症したメトトレキサート関連リンパ増殖性疾患の1例日口内誌第 22 巻第 1 号 :24 28,2016,6 月症例報告下顎歯肉に発症したメトトレキサート関連リンパ増殖性疾患の 1 例齋藤太郎 1,2) 笠井直栄 2) 髙木律男 1) 抄録 : メトトレキサート (MTX) による副作用の一つに MTX 関連リンパ増殖性疾患があるが, 口腔内での発生はまれである今回, 下顎歯肉に生じた潰瘍が経過とともに骨露出を呈したため, 生検を行い本疾患が示唆され,MTX