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1 Journal Club ARDS に対する オープンラングアプローチ 東京ベイ 浦安市川医療センター PGY4 國谷有里

2 本日の論文 Crit Care Med 2016; 44:32-42

3 ARDS における呼吸器管理 人工呼吸器関連肺傷害 (VILI) を防ぎ いかに これ以上肺を悪化させない かが重要 過伸展の防止 low tidal strategy 虚脱の防止 PEEP

4 適切な PEEP とは? High PEEP によって虚脱した肺胞を開く戦略 open lung strategy がいいのか?

5 Higher vs Lower PEEP 対象患者 介入 比較 介入初日の PEEP 院内死亡率 非人工呼吸器使用日数 (28 日間 ) ALVEOLI 2004 P/F vs 276 FiO2 によって決められる high PEEP FiO2 によって決められる low PEEP P/F vs 475 LOVS 2008 FiO2 によって決められる high PEEP プラトー圧 40 FiO2 によって決められる low PEEP P/F vs 385 ExPress 2008 プラトー圧が になるような最大 PEEP 酸素化の目標が達成される 5 9 の PEEP 8.9 vs 14.7 (p<0.01) 10.1 vs 15.6 (p<0.001) 7.1 vs 14.6 (p<0.001) 24.9% vs 27.5% 8p=0.48) 14.5 日 vs 13.8 日 (p=0.5) 40.4% vs 36.4% (p=0.19) 39.0% vs 35.4% (p=0.31) 10 日 vs 10 日 (p=0.92) 3 日 vs 7 日 (p=0.04)

6 Higher vs Lower PEEP メタ解析 Higher PEEP 群で ICU 死亡率 レスキュー治療を行った割合が低い P/F 200 に限れば Higher PEEP 群で病院死亡率が低い

7 ARDS Network のプロトコル

8 ARDS Network のプロトコル 個別化した PEEP の設定方法 が必要では?

9 その他の PEEP の決め方 LIPを指標にする方法 Best compliance method 人工呼吸器の圧波形 stress index 食道内圧 CT EIT(electrical inpedance tomography)

10 LIP を指標にする方法 supersylinge 法 大きなシリンジを上図のように挿管チューブに接続し 少しずつ volumeを入れながら その都度 pressureを測定し PVループを描く方法 CHEST 2002; 121:

11 人工呼吸器の圧波形 stress index VCV( 矩形波 ) の圧波形は PEEP 設定がちょうどよく虚脱も過膨張もしていなければ ピーク圧までの波形は直線状となる (stress index=1) PEEP が低い肺が虚脱 PEEP が高い肺が過膨張

12 食道内圧を用いたPEEPの設定 呼気終末の経肺圧 気道内圧 食道内圧 をFiO2に応じて決め その呼気終末経肺圧になるようにPEEPを設定する

13 食道内圧を用いた PEEP の設定 食道内圧を用いて PEEP を設定した方が 結果的に設定 PEEP は高くなり 酸素化とコンプライアンスが改善した

14 Best Compliance method 徐々に PEEP を上げていき 静的コンプライアンスが一番良くなる PEEP 値を選ぶ Recruitment Maneuver を行い病的肺を広げてから コンプライアンスが一番良くなる PEEP 値を設定すれば よりコンプライアンスの改善 driving pressure の改善が得られるのでは?

15 本日の論文 Crit Care Med 2016; 44:32-42

16 目的 Moderate/Severe ARDS の管理において ARDS net protocol による呼吸器管理と Recruitment Maneuverに引き続き Best compliance methodでpeepを設定する Open Lung Approachによる呼吸器管理を比較する

17 論文の PICO P I C O ARDS 患者 Open Lung Approach ARDS network protocol 60 日死亡率 ICU 死亡率人工呼吸器離脱期間

18 方法 Design 多施設パイロットランダム化比較試験 MGH( アメリカ ) Hospital das Clinicas ( ブラジル ) Ulsan College( 韓国 ) スペイン 17 施設の計 20 施設 (THE OPEN LUNG APPROACH NETWORK) 各施設での倫理審査済み 患者 家族の同意あり Web-based system で割り付け 施設 年齢 (55 歳 <, or >) APACHEⅡ(<20, or 20) で層別化

19 方法 Patient Inclusion 18 歳以上のICUに入室した挿管患者 AECC 定義を満たすARDS 患者 (P/F<200) 人工呼吸管理開始から96 時間以内上記基準を満たし48 時間以内に本研究に参加

20 方法 Patient Exclusion 18 歳以下 80 歳以上 理想体重 35kg 以下 BMI 50 以上 慢性肺疾患 (COPD/ 喘息 / 嚢胞性線維症 etc) の 急性増悪による気管挿管 急性頭部外傷 頭蓋内圧の上昇 (ICP>18mmHg) 免疫不全患者 ( 化学療法 / 放射線療法施行 2 ヶ月以内 ) 重症心疾患 (NYHA class 3 or 4/ACS/persistent VT) 妊娠 神経筋疾患 末期癌患者 4 つ以上の肺以外の臓器不全あり barotaruma あり 血行動態不安定が持続している (max dose の昇圧剤投与でも 2h 以上 MAP<60mmHg が遷延 )

21 方法 Mechanical ventilation 基準を満たしたら 以下の Standard ventilation settings に変更して 24 時間その後 Specific ventilation settings に変更して moderate / severe ARDS であるかを re-assessment する ( エンロール後 時間以内に )

22 方法 Intervention Open Lung Approach

23 方法 RM前に無呼吸になる よう鎮静±筋弛緩 循環動態安定を確認 Intervention Recruitment Maneuver RM ①CPAP 40cmH2O, 40sec いわゆる40-40 ②OLA=PVカーブにより 得たLIPから設定した PEEP ③RM PEEP 25cmH2O, Pi 15cmH2Oで開始, 4分 換気後 5cm刻みで上 げていく, ２分換気した ら40/25に戻し これを 最大換気圧が 60cmH2Oになるまで継 続する Am J Respir Crit Care Med Vol 174. pp , 2006

24 方法 Intervention RM 前の循環動態安定とは? PPV 10( 測定時は TV 8ml/kg PBW にする ) SvO2 or ScvO2 70% CVP>12cmH2O 上記を満たさなければ 適宜輸液を投与する RM の中止基準 MAP<60mmHg or 20mmHg 以上の低下 SpO2<88% HR>130 or <60/min 新規不整脈の出現 SvO2<65% or 20% 以上の低下

25 方法 Intervention The decremental PEEP trial 1RM 後 AC/VC TV 4-6ml/kg PEEP 25cmH2O に設定 23 分間安定したのを確認して 動的コンプライアンスを測定 3PEEP を 2cmH2O ずつ減らしながら コンプライアンスを測定していく (Servo i が自動測定 ) 4 最大コンプライアンスが測定されたら 再度 RM を行い 最大コンプライアンスの PEEP+3cmH2O(max 25) に設定する ( その際 AC/PC で Ppeak 30cmH2O 以下 TV 4-8ml/kg にする TV<5ml/kg に成ってしまう場合は Ppeak 30cmH2O を許容 ) 5 徐々に FiO2 を減らす FiO2 0.4 になるまで 24 時間 PEEP はそのまま PEEP を減らすときは 2cm/8 時間を超えないように

26 方法 Comparison ARDS net protocol

27 ARDS net protocol 方法 Comparison

28 方法 Others その他 以下についてはprotocolに記載あり Fluid Management Vasopressors Inotropic therapy Glucose control SBT Post-extubation General care after randomization

29 Outcome Primary Outcome 60 日死亡率 Secondary Outcome 28 日目の人工呼吸器離脱率気道傷害の発生率肺外臓器傷害 ICU/ 院内入院期間 ICU/ 院内死亡率

30 統計 スペインの Espana Study では V T 6~8ml/kg で管理された ARDS の死亡率 45.5% 対して OLA 群は 33% という結果となった これらのデータからイベント発生率 45% と換算し α エラー 0.05 power 80% として 必要なサンプルサイズは 600 人とした p 値 <0.05 を有意とした Intention-to-treat 解析

31 結果割り付け 登録期間 : 2007/9/1 2013/8/9 登録数が少なかったため 予定サンプルサイズが集まる前に 当初予定されていた中間分析期間に研究を終了した

32 結果 Baseline

33 結果 Baseline Baseline Characteristics は同等

34 結果 Primary Outcome 60日死亡率 有意差なし

35 結果 Secondary Outcome ICU/ 院内死亡率 人工呼吸器離脱期間 気道傷害 臓器障害 入院期間有意差なし

36 結果 Secondary Outcome

37 結果 Secondary Outcome

38 結果 OLA 群での day1 の筋弛緩薬の使用は 60/99 例 ARDSnet 群での筋弛緩薬の使用は 42/101 例 P<0.05 ベースライン その後の筋弛緩薬の使用については両群間で差はなし ICUAW など筋弛緩の有害性を示すデータは提示されていない 腹臥位療法を施行したのは ARDSnet 群 10 例 OLA 群 4 例

39 結果 Adverse Event 気胸 (OLA 6%vs 8%) 心停止 (8%vs6%) 低血圧 (35% vs 29%) SpO2 低下 (34% vs 22%) 不整脈 (15% vs 10%) 両群有意差なし

40 結果のまとめ primary outcome:60 日目の死亡率は両群有意差なし secondary outcome:icu/ 院内死亡率 人工呼吸器離脱期間 気道傷害 臓器障害 入院期間両群有意差なし 時間後の Driving Pressure P/F ratio は OLA 群が有意に改善していた 有害事象 : 両群有意差なし

41 Limitation 必要としていたサンプルサイズに達していない 肺リクルートメント手技期間以外では fluid managementを施行していない 腹臥位療法の施行をprotocolに含めていない

42 Discussion OLA は死亡率や人工呼吸離脱率 有害事象の出現率を悪化させることなく酸素化 Driving Pressure を改善させることが可能であった OLA は atelectrauma を防ぐとともに Driving Pressure を改善させることによって ARDS の経過を変えるかもしれない

43 ARDS 患者における人工換気戦略の study における死亡率改善効果は 1 回換気量と PEEP の背景にある ΔP という独立変量と強い関連が示唆された 低 1 回換気量 高 PEEP 戦略は ΔP が低下しているときにおいて有益であった

44 Discussion 必要なサンプルサイズが集まらなかった原因として ヨーロッパの ARDS 患者数が少ないこと 資金面で研究の継続が困難であったこと 研究者の equipose の欠如等が考えられる 肺リクルートメント手技 decremental PEEP trial について 大規模多施設研究による検証が望まれる

45 当院の見解 OLA は driving pressure を改善させるという点では評価できるが アウトカムの改善は得られず本研究の結果ではルーチーンの使用は容認できない 酸素化を改善させる方法の一つとしては severe ARDS に対して筋弛緩と組み合わせての OLA の使用はいいかもしれない