慈恵 ICU Journal club 齋藤慎二郎 1

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1 慈恵 ICU Journal club 齋藤慎二郎 1

2 Background N Engl J Med Nov;345(19): 単施設 RCT 263 人 従来の治療群 vs. EGDT 群 CVP,MAP, 尿量,ScvO2 or SvO2 の 4 つを指標とした目標値を 6 時間以内に達成させる (resuscitaton bundle) 結果 28 日死亡率 46% 30% に減少

3 Background EGDT に対する評価と批判 EGDT で採用された個々のパラメーターは既に SCCM のガイドラインで推奨されているもので目新しいものではない (Crit Care Med 1999 ; 27 : ) Rivers らの報告は単施設での報告であり 普遍性に疑問 2004 年 Dellinger らは CVP, MAP, 尿量, ScvO2, Ht の目標設定値を推奨度 B と評価 (Crit Care Med 2004 ; 32 :858-73) 2007 年 Sevransky らは EGDT の文献レビューを行い モニタリングや目標設定値に統一性のないことを報告 Sepsis という複雑で多様性を持つ病態を 1 つの設定目標で治療することの難しさを指摘 (Crit Care 2007 ; 11 ; R67)

4 2008 年 Perel らの指摘 Rivers らの対象患者の特徴 初療時の CVP,ScvO2 が非常に低値で乳酸値も異常に高い ER 初診時の状態が非常に悪い CVP について 8-12mmHg の根拠が貧弱 (1983 年の 15 例の研究結果 ) 前負荷の指標としての信頼性低い 前負荷のみを水分負荷の指標とすることの危険性 ScvO2 について ScvO2 は組織酸素摂取率 (O2ER) が決定因子 低 O2ER を示す sepsis 患者では高 ScvO2 を示す 正常値が必ずしも組織低酸素を否定する訳ではない (Crit Care 2008 ; 12 : 223)

5 Jones らの研究 JAMA 2010; 303: 多施設無作為化非劣性試験 重症敗血症 or 敗血症性ショック患者 300 人 Scvo2 EGDT vs. 乳酸 EGDT 結果 : 病院死亡率 23% (95% CI, 17%- 30%) vs. 17% ( 95% CI, 11%- 24%) Ø 統計学的に有意差なし 組織低灌流の指標としての ScvO2 モニタリングの有用性が疑問視されるようになった

6 N Engl J Med May;370(18):

7 この研究の検討課題 重症敗血症および敗血症性ショックの患者に対する 初期 ResuscitaTon の検討 Central hemodynamic targets を指標とした EGDT プロトコールが標準的な治療よりも患者の予後を改善させるか EGDT プロトコールがすべての敗血症患者に適応できるか EGDT プロトコールのすべての要素が必要か ( 特に CVP, ScvO2, Hct, inotrope )

8 Methods Protocolized Care for Early SepTc Shock (ProCESS) trial n 多施設 31 hospitals in the United States. 大学病院の救急科 ü 乳酸の測定をする ( 潜在性ショックのスクリーニング ) ü ResuscitaTon 以外のケアは SSCG のガイドラインに従う ü ルーチンの ResuscitaTon プロトコールを持たない ü ルーチンに ScvO2 モニタリングをしない n 前向き無作為比較試験 n

9 Methods 患者 18 歳以上 敗血症の疑われる患者 SIRS 2 項目 fluid challenge でも SBP 90 mmhg> or 血管収縮薬使用 or 乳酸 >4mmol /L fluid challenge: >20ml/kg 30min 2010 年以降 > 1000ml 以上 30min Rivers らの定義

10 Methods 除外基準 急性脳血管イベント 急性冠症候群 : 急性肺水腫 : 喘息 : 重症不整脈 活動性の消化管出血 てんかん 過量服薬 熱傷 : 外傷 : 緊急手術 CD4 <50/mm 2 事前の意思表示 :CV の禁忌 : エホバの証人 無益な蘇生と判断した場合 妊婦 : 他の研究に参加 : 他院からの転送患者

11 Methods ランダム化割り付け centralized Web- based program 3 つのグループに割り付け protocol- based EGDT 群 vs. protocol- based standard therapy 群 vs. usual care 群

12 EGDT のプロトコール (protocol- based EGDT) n Oximetric port 付きの CV が必須 n CVP をターゲットに輸液のボーラス投与を行う n MAP をターゲットに VasoacTve agents を使用 (MAP>90 のときは血管拡張薬を使用 ) n ScvO2 をターゲットに 輸血 (Ht 30%), inotropic agents を使用 n 分おきに評価を繰り返す n ScvO2 がターゲットに達しなければ酸素消費を減らす目的で鎮静 鎮痛を行う

13 Standard Therapy のプロトコール (protocol- based standard therapy) n CV は静脈確保の目的で使用 既定の目標を達成できれば 20G でも可 n 過剰輸液の定義 :JVD, rales, pulse oximetry の低下 n Baseline の 10% 以内の低下 かつ低灌流の徴候なければ SBP>100 とみなす A- line は必須ではない n 低灌流の定義 :MAP<65, lactate >4, mofled skin, 乏尿, 意識の変容 n 輸血 Hb <7.5

14 Usual care のプロトコール 決まったプロトコールはない 日常業務を行っている医師がすべての治療法を決定 救急医学 あるいは集中治療医学のトレーニングを受けた医師 Web- based examinaton を合格した医師 施設の研究リーダーは 治療を担当しない 最新のエビデンスに基づいた治療が行われている可能性が高い

15 Methods 1 次評価項目 60 日病院死亡率 2 次評価項目 90 日死亡率 90 日と 1 年の積算死亡 血管収縮薬使用期間 人工呼吸器使用期間 透析使用 入院期間 ICU 滞在期間 退院転帰 (dispositon) 重大合併症イベント

16 Methods 統計解析 解析方法 :intenton- to- treat protocol- based resuscitaton (EGDT or standard therapy) vs. Usual care EGDT vs. standard therapy サンプルサイズ :1350 人 検出力 80% α 値 =0.05 ( 推定死亡率 20% 減少率 6 7% として算出 始めの推定死亡率より低いが類似する研究の死亡率に近いという理由で 中間解析の後 再度計算した ) 盲検化 : 患者 医者 データ収集者は盲検化されていない 途中経過は研究期間終了まで明かされない

17 Methods

18 Results( 患者背景 ) 割り付け前のグループ間で有意差なし

19 Results( 患者背景 ) 割り付け前のグループ間で有意差なし

20 Results(1 次評価項目と死亡率 ) P 値は protocol- based vs. usual care 1 次評価項目である 60 日死亡率を含む 死亡率に有意な差は認められなかった

21 Results(2 次評価項目 ) 新規の RRT を必要とした患者が protocol- based standard therapy 群で有意に多かった 新規の昇圧薬使用 人工呼吸器使用には有意な違いはなかった

22 Results(2 次評価項目 ) Protocol- based EGDT 群で有意に ICU 入室が多い ICU 滞在期間 入院期間 重大な合併症イベントはグループ間での有意な違いは認められない

23 Results 6,24,48,72hr 後の重症度 vital labo の比較 Ø 重症度 : APACHE Ⅱ は 3 つの群で類似 Ø Vital sign:6 時間後の MAP >65 mmhg に到達した患者数はプロトコール群で多かった ( それぞれ 83.1%, 84.1%, 77.2% P=0.02) 体温 呼吸 心拍数に有意差なし Ø ABG:6,24hr の ph がプロトコール群で低い (7.32 vs. 7.34, 7.34 vs p=0.02) PCO2,PO2 は有意差なし Ø Chemistry:6hr の chloride がプロトコール群で高い (P=0.05) Na, K, Cr, UN, glu は有意差なし Ø Hematology:6hr の INR が EGDT 群で長い (2.2 vs. 1.7, 1.6, P=0.02) Hgb, WBC, Plt は有意差なし Ø Mean ScvO2 71%

24 6hr Results (ResuscitaTon and processes) CV 使用は EGDT 群で 93% CV oximeter の使用は EGDT 群以外では少ない 輸液量は Standard 群で多い Dobutamine 輸血は EGDT 群で多い ResuscitaTon 以外の治療 (Tidal, 抗菌薬, ステロイド, APC) は同じ

25 6-72hr, 0-72hr Results (ResuscitaTon and processes) 6-72hr 予想体重あたりの Tidal volume 以外は有意差なし 0-72hr 輸液 血管収縮薬 Dobutamine 予想体重当たりの Tidal volume に有意差あり

26 Discussion Rivers らの先行研究との違い 患者背景 : この研究の患者の方が Baseline の 年齢が低い 心臓 肝臓病の既往を持つ患者が少ない 乳酸値が低い 始めの ScvO2 が高い (Rivers らの研究は初期輸液の前に計測 ) u Rivers らの研究では EGDT 群と usual care 群で 0-72hr の間で終止 MAP に有意差あり Ø この 10 年の間の重症患者の管理の変化 ( 輸血の閾値 肺保護戦略 血糖管理など ) によって EGDT から受ける恩恵が減少した可能性がある ターゲット MAP の重要性も認知されている

27 Discussion プロトコールの遵守率について Rivers らの研究では遵守率はほぼパーフェクトであり 遵守率の差が結果に影響を与えたかもしれない CV 挿入ができなかった は EGDT 群で 30 人 (6.8%) いずれのプロトコール群でも遵守率は高い Ø Rivers らの研究では遵守内容の詳細は記載していない 27

28 Discussion 3 つのグループ間の治療介入の違い u EGDT vs. Standard vs. usual care ü 輸液の指標 CVP vs. SBP と身体所見 vs. 臨床診断 ü 血圧の指標 MAP vs. SBP vs. おそらく MAP ü 末梢組織循環の指標 ScvO2 vs. 臨床診断 vs. 臨床診断 ü 輸血の指標 Ht 30%< vs. Hb7.5 vs. 明確な指標はなく臨床判断 その結果 治療内容はどう変化したか?

29 Discussion ü 輸液 輸液量は始めの 6 時間では有意にプロトコール群で多かった その後 6-72 時間では各群で有意差がなかった Ø CVP や SBP を指標としたプロトコールを使用することで初期輸液量が増える Ø 輸液増加に伴う酸素化の悪化はなさそう (PaO2 に有意差無し )

30 ü 血圧 (MAP) Discussion 6 時間後の MAP >65 mmhg に到達した患者数はプロトコール群で多かった ( それぞれ 83.1%, 84.1%, 77.2% P=0.02) その後 72 時間までは有意差なし どの群でも MAP はターゲットの 65 より 75 mmhg 以上と高めに維持されている Ø 血圧の指標としたプロトコールで MAP と SBP をターゲットにすると 始めの 6 時間の MAP はプロトコールを使わない治療に比べて高くなる しかし その後 72 時間は同じ Ø プロトコールを使用してもしなくても実際の MAP はほぼ 76mmHg を超える

31 ü 末梢組織循環 ü 輸血 Discussion 輸血ドブタミン EGDT 群で輸血とドブタミンの量は増える 末梢循環を評価出来るパラメーターは記載無し 臓器障害で評価しようとすると PST(protocol based standard therapy) で RRT 使用が多い 循環 呼吸は 3 群で有意差なし Ø ScvO2 を使用しても 臓器障害は減らない

32 Discussion 3 群の治療介入の違い 初期輸液量の違い ドブタミン使用量の違い 輸血量の違い Vasopressor の使用量の違い 死亡率には大きく寄与しなかった 初期輸液は usual care の量で十分かもしれない ドブタミンの効果は期待できない 輸血もあまり効果は少なさそう 適度に MAP を保つ Vasopressor の量

33 Discussion RRT 使用率や ICU 入室率について Usual care 群に比べて RRT 施行率が standard 群で約 3% ( 絶対リスク ) 高い Ø Usual care より 輸液量が多く除水が必要となったか Ø 輸液量と AKI に関連? Ø 治療者は盲検化されていないので これらの治療開始判断に先入観やバイアスが関与した可能性は否定できない EGDT 群で ICU 入室率が 5-6%( 絶対リスク ) 高い Ø CV 挿入と ScvO2 のモニタリングが必要となるため 一般病棟では管理しにくいためか Usual care に比べ Protocol- based care では RRT や ICU を必要とする頻度が高くなり コストがかかる可能性がある

34 現在進行中の研究 Australasian Resuscita.on In Sepsis Evalua.on Randomised Controlled Trial (ARISE) 多施設 RCT EGDT vs. standard care 1600 人 終了予定 月 ProMISe (Protocolised Management In Sepsis) 多施設 RCT emergency departments (EDs) in the UK EGDT vs. standard care 人数不明 終了予定 月

35 目的 : これら 3 つの研究を比較 方法 :CONSORT guideline( 非薬剤性治療に関する RCT の評価方法についてのガイドライン ) に従って 3 つの RCT の各項目を検証 結果 :3 つの研究は 研究目的 研究デザインの各要素で共通する部分が多い 将来 すべての研究が完了した時点で結果を融合し 分析することが有用である

36 Editorial 当初予定されていた死亡率 46% に比べて 実際には約 20% とかなり低かった ランダム化の時点で 76% の患者が抗菌薬投与を受けていた 救急部到着から抗菌薬投与までの平均時間約 3 時間 ランダム化から 6 時間以内に約 97% の患者が抗菌薬投与を受けた Ø 抗菌薬投与が早かったことが死亡率低下と関連したのか この研究に登録されたことで 敗血症の初期治療に対する認識が早まり 抗菌薬投与が早まった可能性が高い Ø 初期治療の重要性を示唆

37 まとめ 現時点では重症敗血症あるいは 敗血症性ショックの初期 ResuscitaTon において EGDT を含むプロトコールに基づいた管理は 治療する医師の判断に基づいたベッドサイドでの管理を凌駕するものではない 中心静脈カテーテルや ScvO2 モニタリングを強制するベネフィットはない CVP のみを指標とした盲目的な輸液管理は溢水による呼吸不全や組織の浮腫を助長し危険である 最近では 高い CVP と AKI の関連性も指摘されており 適切な指標 ( 肺経由熱希釈法など ) を用いた輸液管理が必要と考えられる

38 最後に 重症敗血症および敗血症性ショックの初期 ResuscitaTon に関してはスタンダードとされるターゲット MAP>65mmHg ですら いまだに根拠に乏しいところである 現時点で ResuscitaTon に関する単一のプロトコールで患者の予後が劇的に改善すると考えるのには無理があるように思える 敗血症という重大な病態を早期に認識し 注意深く変化を観察して治療を行うことが重要と考える