目次 1. 試験の概要 スタディータイプ 目的 対象 適格基準 除外基準 シェーマ プロトコール治療 : 目標症例数 研

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1 N P O 法人胸部腫瘍臨床研究機構 Thoracic Oncology Research Group(TORG) 上皮成長因子受容体 (EGFR) 遺伝子変異陽性の再発 進行非小細胞肺癌に対する erlotinib の有効性と安全性の検討 - 低用量評価試験 - (TORG0911) 実施計画書 グループ代表者 : 渡辺古志郎 横浜市立市民病院 研究代表者 : 國頭英夫 三井記念病院呼吸器内科 研究事務局 : 國頭英夫 三井記念病院呼吸器内科 東京都千代田区神田和泉町 1 番地 TEL (03) ( 代 ) FAX (03) hkkunito@mitsuihosp.or.jp 第 1.. 版 2010 年 2 月 23 日第 1.1 版 2011 年 8 月.5 日第 1.2 版 2012 年 6 月 13 日

2 目次 1. 試験の概要 スタディータイプ 目的 対象 適格基準 除外基準 シェーマ プロトコール治療 : 目標症例数 研究期間 背景 目的 試験の種類 対象 適格基準 除外基準 症例の登録方法および経過報告, 症例の追加および試験中止 登録方法 経過報告, 症例の追加および試験中止 プロトコール治療 試験薬剤 投与スケジュール 目標症例数 中間解析と試験の早期中止 減量基準 休薬 再開基準 投与継続期間 併用療法 対症療法 試験終了の定義と中止基準 試験終了の定義 試験中止基準 後治療 予想される有害事象 有害事象の評価 erlotinib の予想される副作用 ( 添付文書 副作用 の項より抜粋 )( 単剤 ) 重大な副作用 その他の副作用 i

3 11. 評価項目とそのスケジュール 治療 追跡期間の定義 登録前評価項目 プロトコール治療中の評価項目 追跡期間中の評価項目 スタディーカレンダー 評価基準 奏効率 病勢コントロール率の評価基準 安全性の評価基準 全生存期間の評価基準 無増悪生存期間 (PFS) の評価基準 施設外校閲 データ解析 データ入力 : データ解析 : 研究期間 有害事象の報告 報告義務のある有害事象 施設研究責任者の報告義務と報告手順 データセンターの責務 研究代表者 / 研究事務局の責務 効果 安全性評価委員会 倫理的事項 患者の保護 同意の取得 プライバシーの保護 プロトコールの遵守 施設の機関審査委員会 IRB( 倫理審査委員会 ) の承認 プロトコールの修正 モニタリング モニタリングの方法 モニタリングの項目 費用と補償 研究組織 参考文献 ii

4 添付資料臨床研究の倫理指針添付文書 ( タルセバ ) 試験の流れ ; フローチャート 1 症例登録 2 治療経過 / 登録中止 / 再開 3 有害事象報告 ( 急送報告 / 通常報告 ) 4CRF/ 追跡調査 症例登録 ( 様式 1-1) 登録適格性確認書 ( 様式 1-2) 症例登録確認通知書 有害事象報告 ( 様式 2-1) 有害事象急送一次報告書 ( 様式 2-2) 有害事象急送二次 三次報告書 ( 様式 2-3) 有害事象急送通常報告書 治療記録 ( 様式 3-1) 治療前記録用紙 ( 様式 3-2) 治療記録用紙 [ 治療開始 ~4 週目 ] ( 様式 3-3) 治療記録用紙 [5 週目以降 ] ( 様式 3-4) 腫瘍縮小効果報告用紙 ( 様式 3-5) 治療終了報告用紙 追跡調査記録 ( 様式 4-1) 追跡調査用紙 同意説明文書同意書 その他資料 1: 試験参加手順資料 2: 試験の流れ資料 3:IRB 通過連絡書 iii

5 1. 試験の概要 1-1. スタディータイプ中央登録方式による多施設共同第 Ⅱ 相試験 ( 有効性を踏まえた低用量評価試験 ) 1-2. 目的上皮成長因子受容体 (EGFR) 遺伝子変異陽性の再発 進行非小細胞肺癌に対する low dose erlotinib 療法の有効性と安全性について検討する Primary endpoint : 奏効率 (Response Rate) Secondary endpoints : 病勢コントロール率 (DCR),SD 例の増量後の奏効率, 安全性無増悪生存期間 (PFS), 全生存期間 (OS) 1-3. 対象 EGFR 遺伝子変異陽性 (mutant) で先行化学療法後に再発 または先行化学療法治療中に増悪 (PD) あるいは治療中止となった再発 進行非小細胞肺癌 1-4. 適格基準 1) 組織診あるいは細胞診にて非小細胞肺癌であると診断された症例 2) 根治照射 / 根治手術の対象外となる臨床病期 IIIB 期 IV 期の症例 または術後再発例 3) 化学療法治療歴が3レジメン以内の前治療が行われている症例 ( 手術療法および放射線療法の治療歴は問わない 術後補助化学療法終了後 1 年以上経過している場合は1レジメンとはしない また抗癌剤の胸腔内投与は1レジメンとみなさない ) 4) EGFR 遺伝子変異陽性 (mutant)[exon 18, Exon 19, Exon 21] の症例 5) EGFR-TKI 未使用の症例 6) 経口剤による治療が可能な症例 7) Performance Status(ECOG) 0-2の症例 8) RECISTに基づく測定可能病変を有する症例 ( CTまたはMRIで最長径がスライス幅の2 倍以上かつ10mm 以上の病変を有する症例 ただし 放射線照射後の症例では放射線照射内の病変は測定可能病変とはしない ) 9) 原則として 少なくとも4 週間入院またそれに準ずる管理のもとで本試験の実施が可能な症例 10) 年齢 20 歳以上の症例 11) 下記の臓器機能を有し 充分な骨髄 腎 肝 心肺機能が保たれている症例 ( 登録日前 2 週間以内の検査結果にて確認 登録日と同一曜日の2 週間前は含まない ) 白血球数 3,000/mm 3 好中球数 1,500/mm 3 血小板数 100,000/mm 3 ヘモグロビン 9.5g/dL AST,ALT 施設正常値上限値の 2.5 倍以下 総ビリルビン 1.5mg/dL 以下 血清クレアチニン 1.5mg/dL 以下 SpO 2 (Room air) 94% 以上 ( または PaO 2 65mmHg 以上 ) 心電図治療を要する異常所見を認めないこと 12) 前治療歴がある場合 前治療から4 週間以上経過している症例 ( 脳 骨転移への緩和的放射線療法や胸膜癒着術からは いずれもコントロール可能であれば 2 週間の経過で登録可能とする 胸膜癒着術の前治療は 癒着剤使用の有無を問わない ) 13) 本試験内容の説明を受け 本人より文書で同意の得られた症例 1

6 1-5. 除外基準 1) 原発巣に対する放射線照射後で 同部位が唯一の評価可能病変の症例 2) 上大静脈症候群を有する症例 3) 重篤な薬物アレルギーの既往を有する症例 4) 多量の腹水 心嚢水を有する症例 5) 臨床上問題となる感染症を有する症例 6) 下痢 ( 水様便 ) を持続的に認める症例 7) 腸管麻痺 腸閉塞を有する症例 8) CT により明らかな間質性肺炎または肺線維症を有する症例 肺線維症は 広汎な場合 の症例のみ除外 ( 胸膜直下のみの軽度症例は登録可 ) また PSL 5mg 相当を超える全身ステロイド併用症例は除外例とする 9) 臨床的に問題となる眼科疾患を有する症例 [ 例 : 重度の眼乾燥症候群 ( シェーグレン症候群を含む ), 乾性角結膜炎, 角膜炎などの合併 ] 10) 消化管穿孔の合併あるいは登録前 1 年以内に既往を有する症例 11) コントロール不能な消化性潰瘍を有する症例 12) 症状を有するあるいはステロイド投与を必要とする脳転移症例 13) 活動性の重複癌を有する症例 ただし 局所治療により治癒と判断される上皮内がん (Carcinoma in situ) または粘膜内がんに相当する病変は重複癌に含めない 14) 5 年以内の重複癌の既往のある症例 ただし 適切な治療が行われた非黒色腫型皮膚癌あるいは子宮頸癌 甲状腺癌 早期胃癌 早期大腸癌を除く 15) コントロール困難な糖尿病を有する症例 16) 臨床上問題となる心疾患またはその既往歴のある症例 17) 臨床上問題となる精神疾患等を有する症例 18) 妊娠中 授乳中または妊娠の可能性がある女性 または避妊する意志の無い症例 19) その他 担当医師などが本試験を安全に実施するのに不適当と判断した症例 1-6. シェーマ IIIB/IV 期進行 再発非小細胞肺癌先行化学療法 3 レジメン以内 (2nd / 3rd / 4th-line) EGFR 遺伝子変異解析による陽性症例 (mutant) インフォームド コンセント 登録 Erlotinib erlotinib は 1 日 1 回 50mg/ 日を連日経口投与する 2

7 1-7. プロトコール治療 : 投与量治療開始時は erlotinib 50mg/day(25mg 錠 X 2) を連日経口投与する その後 有害事象の出現にあたっては減量基準に則って減量する 投与量の変更について腫瘍縮小効果により 投与量を増量する 治療開始 4 週後の評価により SD の場合 :50mg/day 150mg/day に増量し継続 PD の場合 :50mg/day 原則治療中止 ただし 患者の希望により 150mg/day に増量した上で継続してもよい 1-8. 目標症例数 45 例 目標症例の設定根拠 (SWOG Two Stage Design) EGFR 遺伝子変異陽性症例に対する erlotinib の奏効率は SLCG(TargeT) の prospective Study で 70.6% であり また参考として IPASS での gefitinib の奏効率が 71.2% であった Southwest Oncology Group(SWOG) の Two Stage Design に従い 症例集積期間 1.5 年 観察期間 1.5 年 EGFR 遺伝子変異陽性症例に対する閾値奏効率を 50% 期待奏効率を 70% α=0.05 β=0.20 と仮定すると必要症例数 40 例であり また 10% の不適格を考慮し 45 例を登録することとした また 20 例が登録された時点で中間解析を行い 奏効例 (CR+PR) が 10 例以上であれば試験を継続することとした また 40 例が登録された時点で 26 例以上の奏効例 (CR+PR) が認められた場合 本試験の有効性が証明されたものとする 1-9. 研究期間 6. 年 :2010 年 1 月 ~2015 年 12 月 登録期間 (4.5 年 ):2010 年 1 月より 2014 年 6 月 追跡期間 (1.5 年 ):2014 年 7 月より 2015 年 12 月 3

8 2. 背景 非小細胞肺癌に対してプラチナ製剤を含む化学療法は Best Supportive Care(BSC) との比較において生存期間の延長をもたらすことが 複数のメタアナリシスにより示されている 1) 2) これらのことより 進行非小細胞肺癌に対する標準的な初回治療はプラチナ製剤を含む化学療法と考えられる 1990 年代に登場したイリノテカン, パクリタキセル, ドセタキセル, ゲムシタビン, ビノレルビンなどの第三世代抗癌剤は 非小細胞肺癌に対し単剤で 20~30% の奏効率を示す 3) これら第三世代抗癌剤とプラチナ製剤との併用については ECOG1594, イタリアの研究グループが実施しており その結果 安全性のプロファイルはそれぞれの薬剤の特徴が認められたものの 奏効率, 生存期間については同等であった 4) 5) また日本において 第三世代抗癌剤の Platinum Doublet である CPT-11/CDDP(IP), Pac/CBDCA(TC),Gem/CDDP(GP),VNR/CDDP(VP) を比較する第 Ⅲ 相試験 (FACS:Four Arm Cooperative Study) が実施され 奏効率および生存期間中央値 (MST) は IP が 31%,13.9 ヶ月 TC が 32.4%,12.3 ヶ月 GP が 30.1%,14.0 ヶ月,VP が 33.1%,11.4 ヶ月であり TC,GP,VP の IP に対する非劣性は証明されなかった 6) 以上のことより 非小細胞肺癌の初回治療における化学療法の有用性はプラトーに達したと考えられている また, これらの症例は完治することはなく 初回化学療法後ほとんどの場合数ヶ月で再発するため より有効な二次治療が必要であり現在その確立が課題となっており 標準的な初回化学療法が無効になった非小細胞肺癌に対する二次治療についての成績がいくつか報告されている このような中 Docetaxel は プラチナ製剤既治療非小細胞肺癌を対象に BSC(TAX317) もしくは ifosfamide,vinorelbine(tax320) の無作為化比較試験において 生存期間を有意に延長することが確認され 7)8) 毒性プロファイルおよび QOL の観点からも ifosfamide,vinorelbine に比べて優れていたことから 8) docetaxel 単剤が再発 進行非小細胞肺癌の有効な二次治療の薬剤の一つとして位置づけられた また pemetrexed について 再発 進行非小細胞肺癌に対する二次治療として docetaxel との第 Ⅲ 相試験が実施され 全生存期間 (MST)[pemetrexed 8.3 ヶ月 vs docetaxel 7.9 ヶ月 ], 無増悪生存期間 (PFS)[ 両群 2.9 ヶ月 ] における有意差は認められなかったが 副作用は pemetrexed が有意に軽微であったことから docetaxel と同様 既治療非小細胞肺癌の二次治療薬として位置づけられた 9) Docetaxel の非小細胞肺癌の 2nd-line Chemotherapy での臨床試験 Study 症例数 治療法 RR DCR PFS MST 1 年生存 TAX317 7 ) 55 Doc 7.1% 49.8% 10.6w 7.5m 37% 100 BSC 0% 0% 6.7w 4.6m 12% TAX320 8 ) 120 Doc 6.7% 42.7% 8.5w 5.7m 32% 118 IFM/VNR 0.8% 31.8% 7.9w 5.6m 19% Doc vs PEM 9 ) 288 Doc 8.8% 56.2% 2.9m 7.9m 29.7% 283 PEM 9.1% 54.9% 2.9m 8.3m 29.7% 一方 2000 年初頭 従来の抗悪性腫瘍剤と全く違ったメカニズムを有する分子標的治療薬の研究が積極的に進められ 非小細胞肺癌 (NSCLC) での上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤 (EGFR-TKI) に高い注目が集った EGFR-TKIは 上皮増殖因子受容体 (EGFR) とリガンドとの結合による二量体形成後に起きるチロシンキナーゼ (TK) 活性ならびにリン酸化を特異的に阻害する薬剤であり 現在日本ではerlotinibとgefitinibが承認されている EGFR-TKIは 当初 進行非小細胞肺癌に対する初回化学療法での標準的治療法 [paclitaxel /CBDCA (TC), gemcitabine/cddp (GP)] との併用による上乗せ効果を検討するための第 Ⅲ 相試験が実施された Gefitinib については TC + gefitinib 500mg vs TC + gefitinib 250mg vs TC+placeboを比較する INTACT-1 10) ならびにGP + gefitinib 500mg vs GP + gefitinib 250mg vs GP+placeboを比較する INTACT-2 11) が エルロチニブについては TC + erlotinib vs TC + placeboを比較するtribute 12) およびGP + erlotinib vs GP + placeboを比較するtalent 13) が実施されたが これら全ての試験において初回化学療法でのEGFR-TKI(gefitinib, erlotinib) の上乗せ効果は認められなかった 4

9 進行非小細胞肺癌に対する標準療法と EGFR-TKI 併用についての第 Ⅲ 相試験成績 Study 治療法 n RR TTP MST 1yr INTACT-1 10) TC+G 500mg % 5.5m 9.9m 43% TC+G 250mg % 5.8m 9.9m 41% TC+Placebo % 6.0m 10.9m 44% INTACT-2 11) GP+G 500mg % 4.6m 8.8m 37% GP+G 250mg % 5.3m 9.8m 41% GP+Placebo % 5.0m 9.9m 42% TRIBUTE 12) TC+Erlotinib % 5.1m 10.6m 45.9% TC+Placebo % 4.9m 10.5m 43.8% TALENT 13) GP+Erlotinib % 23.7w 43w 41% GP+Plecebo % 24.5w 44.1w 42% TC:Paclitaxel + Carboplatin GP:Gemcitabine + Cisplatin その後 化学療法既治療の再発 進行非小細胞肺癌を対象に EGFR-TKI(gefirinib, erlotinib) の有効性と安全性についての検討が行われた BSC(Best Supportive Care) との比較について gefitinib は再発 進行非小細胞肺癌を対象とした第 Ⅲ 相試験 (ISEL) において 生存期間中央値 (MST) は Gefitinib 群 5.7 ヶ月,BSC 群 5.1 ヶ月であり primary endpoint の生存期間での優越性は証明されなかった しかし サブグループ解析において 非喫煙者およびアジア人に対して生存期間を有意に延長することが確認された 14) 一方 erlotinib は 標準的化学療法が無効の二次 / 三次治療の再発 進行非小細胞肺癌を対象に placebo と比較する第 Ⅲ 相試験 (BR.21) において 生存期間中央値 (MST) は erlotinib 群が 6.67 ヶ月で placebo 群の 4.70 ヶ月 (HR=0.70, P<0.0001) に比べ有意に延長することが確認されるとともに サブグループ解析により 患者背景 ( 性別, 組織型, 喫煙歴, 人種差 ) に因らず 全ての症例に対して有用であることが確認された 15) また QOL の評価として 肺癌関連症状 ( 咳, 呼吸困難, 疼痛 ) の悪化までの期間を有意に延長することが認められた 16) さらに 既治療非小細胞肺癌を対象とした gefitinib と docetaxel との比較 ( 第 Ⅲ 相試験 ) として 日本で実施された V15-32 および欧米とアジアの 24 ヵ国で行われた INTEREST の結果が報告されている V15-32 では 奏効率が gefitinib 群 22.5%,docetaxel 群 12.8% で gefitinib 群が有意に優れていたが (p=0.009), 無増悪生存期間 (PFS) は両群とも 2.0 ヶ月であった また MST はそれぞれ 14.0 ヶ月, 11.5 ヶ月 [HR=1.12 (95%CI 0.89~1.40)] であり gefitinib の docetaxel に対する非劣性は証明されなかった 17) しかし INTEREST では 奏効率が gefitinib 群 9.1%,docetaxel 群 7.6%(p=0.33) 無増悪生存期間 (PFS) が gefitinib 群 2.2 ヶ月,docetaxel 群 2.7 ヶ月 (p=0.47) であり 両群間に有意差は認めなかったが 主要評価項目である生存期間については HR 1.020(95%CI 0.905~1.150) で 設定上限の を超えていないことから gefitinib の docetaxel に対する非劣性が証明された 18) ゲフィチニブ, エルロチニブの再発 進行非小細胞肺癌に対する臨床試験 Study 治療法 症例数 RR DCR PFS MST 1yr ISEL 14 ) gefitinib % 40% 3.0m 5.6m 27% placebo 563 1% 32% 2.6m 5.1m 21% BR.21 15) erlotinib % 44% 2.2m 6.67m 31.2% placebo 243 <1% 27.5% 1.8m 4.70m 21.5% V ) gefitinib % 34% 2.0m 11.5m 48% docetaxel % 33.2% 2.0m 14.0m 54% INTEREST 18 ) gefitinib % - 2.2m 7.6m 32% docetaxel % - 2.7m 8.0m 34% IDEAL-1(Jap) 19) gefitinib m - Japan PII 20) erlotinib % 49.0% 10.7w 13.8m - 5

10 さらに EGFR-TKI の感受性に関与する分子は TK ドメインコードするエクソンの遺伝子変異であり Exon 19 欠失変異と Exon 21 コドン 858 ロイシン アルギニン変異 (L858R) が 8 割以上占めていることが知られている 特に 2004 年に publish された 2 つの研究報告 21) 22) は EGFR-TKI(erlotinib,gefitinib) の研究において画期的な発見であり EGFR 遺伝子の変異が EGFR-TKI の効果を予測できることが示された 特に 2006 年以降 gefitinib および erlotinib の EGFR status を踏まえた prospective な臨床研究が世界的に数多く実施され 腫瘍組織中の EGFR 遺伝子変異 (exon 19,exon 21 領域 ) が陽性の非小細胞肺癌に対して 高い抗腫瘍効果を示すことが明らかにされている 23)~27) このような中 gefitinib については 日本において実施された EGFR 遺伝子変異陽性症例を対象とした 7 つの第 Ⅱ 相試験結果を統合解析した i-camp が報告され 遺伝子変異陽性例 148 例において 奏効率 76.4%, 無増悪生存期間 (PFS) 9.7 ヶ月,MST 24.3 ヶ月で極めて良好な結果であった 28) また 日本を含むアジア地域において 腺癌, 非喫煙者の進行非小細胞肺癌に対する一次治療での gefitinib と Paclitaxel+CBDCA(TC) 療法を比較する第 Ⅲ 相試験 (IPASS) が実施された その結果 Primary endpint の無増悪生存期間 (PFS) について gefitinib の非劣性が証明された [gefitinib 5.7 ヶ月, TC 5.8 ヶ月 HR=0.741 (P<0.0001)] さらに EGFR status についてのサブクループ解析において 無増悪生存期間 (PFS) は EGFR 遺伝子変異陽性症例が gefitinb 群 9.5 ヶ月,TC 群 6.3 ヶ月 (HR=0.48, P<0.0001), 陰性症例が gefitinb 群 1.5 ヶ月,TC 群 6.6 ヶ月 (HR=2.85, P<0.0001) で また 奏効率は EGFR 遺伝子変異陽性症例が gefitinb 71.2%,TC 47.3%( P<0.0001), 陰性症例が gefitinb 群 1.1%,TC 群 23.5% (P<0.0013) であった 29) 30) IPASSの臨床成績症例数 RR PFS Overall gefitinib % 5.7 HR=0.741 TC % P< P< EGFR mutant gefitinib % 9.5 HR=0.48 TC % P< P< EGFR wild type gefitinib % 1.5 HR=2.85 TC % P< P< TC:Paclitaxel + Carboplatin 小林らは 日本においてEGFR 遺伝子変異陽性の進行非小細胞肺癌を対象に一次治療としての gefitinib vs TC 療法の第 Ⅲ 相試験 (NEJ002) を実施し 奏効率はgefitinib 群 74.5%,TC 群 29.0% (P<0.001) であり primary endpointの無増悪生存期間 (PFS) は gefitinib 群 317 日,TC 群 166 日 (HR=0.357, P<0.001) で gefitinibが有意に優っていた 31) また erlotinibについてもegfr statusを踏まえた臨床成績が報告されている Shepherdらは BR.21でのbiomarkerについてのレトロスペクティブ解析において EGFR 遺伝子変異陽性症例に対して 奏効率 26.7% MST 10.9ヶ月と報告している 32) さらに Bartomeu Massutí らは スペインにおいて EGFR 遺伝子 (Exon 19 & 21) 変異陽性の非小細胞肺癌に対する erlotinib のプロスペクティブな Phase II Study を実施し 奏効率 70.6% 病勢コン 33) トロール率 90.1% (24CR+115PR+38SD/217 例 ), 無増悪生存期間 (PFS) 14 ヶ月,MST 27ヶ月と報告しており erlotinib は EGFR 遺伝子変異陽性症例に対して高い有効性を示した さらに Myung-Ju Ahn らは 韓国において EGFR 遺伝子変異陽性での奏効率 58.3%, 病勢コントロール率 75.0%, 腫瘍増殖までの期間 (TTP) 8.6 ヶ月,MST 未到達 34) であり エルロチニブは EGFR 遺伝子変異陽性症例に対して高い有効性が期待できることを報告している 一方 EGFR 遺伝子変異陰性症例に対する EGFR-TKI の有用性について prospective な検討がほとんど行われていない状況にある しかしながら erlotinib は BR.21 のサブグループ解析より 有意差は認めなかったものの EGFR 遺伝子変異陰性症例においても生存期間 [erlotinib 7.9 ヶ月, placebo 3.3 ヶ月 (HR=0.74 P=0.0924)] を延長することが報告されている 35) さらに 維持療法の検討であるが 未治療進行非小細胞肺癌に対する標準的治療法 (platinum doublet)4 サイクル施行後の SD 以上の症例を対象に erlotinib と placebo を比較する第 Ⅲ 相試験 (SATURN) が実施され 全体の無増悪生存期間 (PFS) erlotinib 12.3 週 vs placebo 11.1 週 6 29) 30)

11 HR=0.71, p< を有意に延長するとともに EGFR 遺伝子変異陽性症例 HR=0.10(p<0.0001) だけでなく EGFR 遺伝子変異陰性症例 HR0.78(p=0.0185) でも有用であった 36) このことから erlotinib は EGFR 遺伝子変異の有無に関係なく無増悪生存期間 (PFS) を有意に延長することが確認された 以上のことから erlotinib は類薬の gefitinib と異なり EGFR 遺伝子変異陽性症例だけでなく 陰性症例に対しても有用性を示すことが確認された Erlotinib の臨床成績 [EGFR Status 含む ] 症例数 RR DCR PFS MST BR.21 EGFR Status 35) EGFR(+) % m (Chang-Qi Zhu) EGFR(-) % m SLCG[TargeT] 33) EGFR(+) % 90.1% 14m 27m (Bartomeu Massutí) 韓国 biomarker 34) EGFR(+) 24 58,3% 75.0% 8.6m N.R. (Myung-Ju Ahn) EGFR(-) % 51.5% 2.5m 10.8m また erlotinib と gefitinib はともに EGFR-TKI であるが 臨床において両薬剤間の投与量の違いが指摘されており 特に Phase I study における最大耐用量 (MTD) と推奨投与量 (RD) さらに AUC を踏まえた考え方について議論されている Gefitinib の場合 Phase I study における最大耐用量 (MTD) は 700mg/day であり 37) Phase II Study では 250mg/day 500mg/day の 2 用量での試験が行われた その結果 奏効率および生存期間について両群間に差はなかったものの Grade3 以上の副作用が 500mg/day で高かったため 推奨投与量 (RD) は MTD の 1/3 の用量である 250mg/day に設定された 19) 一方 erlotinib は Phase I Study において 150mg/day でも投与量規制毒性 (DLT) が認められず その結果 海外承認用量の 150mg/day を推奨投与量としている 38) さらに AUC について gefitinib の MTD である 700mg/day では 2,146ng/mL で 37) erlotinib の MTD である 150mg/day の 2,120ng/mL と同等であり 38) gefitinib の承認用量の 250mg/day は事実上低い状況にある このことは 臨床において gefitinb が有効性を示す population( 特に EGFR 遺伝子変異陽性症例 ) において erlotinib は承認用量より低い用量での治療が可能と考えられる erlotinib,gefitinib の投与量別薬物体内動態の推移 Erlotinib 38) (150mg/day) Gefitinib 37) (225mg/day) Gefitinib 37) (525mg/day) Gefitinib 37) (700mg/day) Cmax (ng/ml) 2, ,146 AUC 0-24 (ng hour/ml) 38,420 5,041 14,727 36,077 また Lynch TJ らは in vitro の試験において EGFR 遺伝子変異の有無と EGFR-TKI の腫瘍縮小効果について 薬物濃度 (IC50) による反応性に違いがあることを報告しており EGFR の TK 活性を完全に阻害する薬物濃度は EGFR 遺伝子変異陽性細胞が 0.2μM,EGFR 遺伝子変異陰性細胞では 2.0μM であることを報告している 21) 39) これに対してエルロチニブは 基礎的に EGFR 遺伝子変異の有無に関係なく IC50 以上の濃度を満たしており 特に感受性の高い EGFR 遺伝子変異陽性に対して低用量でも十分な腫瘍増殖抑制が可能であり 臨床において投与量の減量においても十分な効果が期待できることが示唆される また 有害事象の点から erlotinib の皮膚障害, 下痢等は Dose depending なものであることから 投与量を減量することにより有害事象の軽減が期待される さらに 薬剤費について 承認用量の erlotinib 150mg/day,gefitinib 250mg/day では erlotinib が gefitinib より高額となるが erlotinib 100mg/day では gefitinib とほぼ同等であり 費用の負担を軽減することも可能である 7

12 erlotinib erlotinib と gefitinib の薬価 * について gefitinib タルセバ錠 25mg 1,923.3 円イレッサ 250mg 6,560.5 円 タルセバ錠 100mg 7,070.5 円 タルセバ錠 150mg 10,347 円 * 平成 20 年 4 月薬価収載分 このような中 low dose erlotinib 療法は 有効性が期待でき 低用量による副作用低減が可能で さらにコスト軽減を含め臨床上のメリットは大きいと考える 以上のことから EGFR 遺伝子変異陽性で先行化学療法無効の再発 進行非小細胞肺癌に対する low dose erlotinib 療法の有効性と安全性について検討するための第 Ⅱ 相試験を実施することとした 8

13 3. 目的 EGFR 遺伝子変異陽性 (mutant) で化学療法既治療の再発 進行非小細胞肺癌に対する erlotinib Low dose 療法の有効性と安全性について検討を行う 評価項目は以下のとおりとする Primary endpoint : 奏効率 (Response Rate) Secondary endpoints : 病勢コントロール率 (DCR),SD 例の増量後の奏効率, 安全性, 無増悪生存期間 (PFS), 全生存期間 (OS) 4. 試験の種類 5. 対象 中央登録方式による多施設共同第 Ⅱ 相試験 ( 有効性を踏まえた低用量評価試験 ) EGFR 遺伝子変異陽性 (mutant) で先行化学療法後に再発または先行化学療法治療中に増悪 (PD) あるいは治療中止となった再発 進行非小細胞肺癌 5-1. 適格基準 1) 組織診あるいは細胞診にて非小細胞肺癌であると診断された症例 2) 根治照射 / 根治手術の対象外となる臨床病期 IIIB 期 IV 期の症例 または術後再発例 3) 化学療法治療歴が3レジメン以内の前治療が行われている症例 ( 手術療法および放射線療法の治療歴は問わない また 術後補助化学療法終了後 1 年以上経過している場合は1レジメンとはしない また抗癌剤の胸腔内投与は1レジメンとみなさない ) 4) EGFR 遺伝子変異陽性 (mutant)[exon 18, Exon 19, Exon 21] の症例 5) EGFR-TKI 未使用の症例 6) 経口剤による治療が可能な症例 7) Performance Status(ECOG) 0-2の症例 8) RECISTに基づく測定可能病変を有する症例 CTまたはMRIで最長径がスライス幅の2 倍以上かつ10mm 以上の病変を有する症例 ただし 放射線照射後の症例では放射線照射内の病変は測定可能病変とはしない ) 9) 原則として 少なくとも 4 週間入院またそれに準ずる管理のもとで本試験の実施が可能な症例 10) 年齢 20 歳以上の症例 11) 下記の臓器機能を有し 充分な骨髄 腎 肝 心肺機能が保たれている症例 ( 登録日前 2 週間以内の検査結果にて確認 登録日と同一曜日の2 週間前は含まない ) 白血球数 3,000/mm 3 好中球数 1,500/mm 3 血小板数 100,000/mm 3 ヘモグロビン 9.5g/dL AST,ALT 施設正常値上限値の 2.5 倍以下 総ビリルビン 1.5mg/dL 以下 血清クレアチニン 1.5mg/dL 以下 SpO 2 (Room air) 94% 以上 ( または PaO 2 65mmHg 以上 ) 心電図治療を要する異常所見を認めないこと 12) 前治療歴がある場合 前治療から 4 週間以上経過している症例 ( 脳 骨転移への緩和的放射線療法や胸膜癒着術からは いずれもコントロール可能であれば 2 週間の経過で登録可能とする 胸膜癒着術の前治療は 癒着剤使用の有無を問わない ) 13) 本試験内容の説明を受け 本人より文書で同意の得られた症例 9

14 5-2. 除外基準 1) 原発巣に対する放射線照射後で 同部位が唯一の評価可能病変の症例 2) 上大静脈症候群を有する症例 3) 重篤な薬物アレルギーの既往を有する症例 4) 多量の腹水 心嚢水を有する症例 5) 臨床上問題となる感染症を有する症例 6) 下痢 ( 水様便 ) を持続的に認める症例 7) 腸管麻痺 腸閉塞を有する症例 8) CT により明らかな間質性肺炎または肺線維症を有する症例 肺線維症は 広汎な場合 の症例のみ除外 ( 胸膜直下のみの軽度症例は登録可 ) また PSL 5mg 相当を超える全身ステロイド併用症例は除外例とする 9) 臨床的に問題となる眼科疾患を有する症例 [ 例 : 重度の眼乾燥症候群 ( シェーグレン症候群を含む ), 乾性角結膜炎, 角膜炎などの合併 ] 10) 消化管穿孔の合併あるいは登録前 1 年以内に既往を有する症例 11) コントロール不能な消化性潰瘍を有する症例 12) 症状を有するあるいはステロイド投与を必要とする脳転移症例 13) 活動性の重複癌を有する症例 ただし 局所治療により治癒と判断される上皮内がん (Carcinoma in situ) または粘膜内がんに相当する病変は重複癌に含めない 14) 5 年以内の重複癌の既往のある症例 ただし 適切な治療が行われた非黒色腫型皮膚癌あるいは子宮頸癌 甲状腺癌 早期胃癌 早期大腸癌を除く 15) コントロール困難な糖尿病を有する症例 16) 臨床上問題となる心疾患またはその既往歴のある症例 17) 臨床上問題となる精神疾患等を有する症例 18) 妊娠中 授乳中または妊娠の可能性がある女性 または避妊する意志の無い症例 19) その他 担当医師などが本試験を安全に実施するのに不適当と判断した症例 6. 症例の登録方法および経過報告, 症例の追加および試験中止 6-1. 登録方法 (1) 本試験に登録可能と判断される症例がある場合 試験責任医師または試験分担医師は 文書による同意を取得した上で 登録適格性確認書 ( 様式 1-1) に必要事項をすべて記入し 下記のデータセンターに FAX で連絡する 症例登録には 性別 患者識別番号 年齢などを除き 個人情報は記載せずに登録する 患者識別番号は各施設において厳重に管理すること (2) データセンターは 登録適格性確認書 ( 様式 1-1) による選択基準 除外基準などに基づき適格性を確認後 登録可能と判断された場合は 症例登録確認通知書 ( 様式 1-2) を作成し 試験責任医師または試験分担医師に FAX にて登録内容を連絡する (3) 試験責任医師または試験分担医師は 症例登録確認通知書の内容を確認し 1 週間以内に症例への試験薬の投与を開始し 治療前記録用紙 ( 様式 3-1) に必要事項を記入の上 登録後 14 日以内にデータセンターへ返送する (4) 本試験の症例登録後 不適格と判明した場合は試験薬の投与は行わず その時点で当該症例における試験を中止し 治療終了報告用紙 ( 様式 3-5) をデータセンターへ FAX する 10

15 < 症例登録受付業務 > 登録 データセンター : 横浜市立大学附属市民総合医療センター臨床研究推進センター 神奈川県横浜市南区浦舟町 4 丁目 57 番地 FAX: TEL: 担当 : 担当 : 佐藤真帆 ( satomaho@yokohama-cu.ac.jp) 受付時間 ; 月 ~ 金 8:30~17:00 ( 土 日 祝祭日および 12/29~1/4 を除く ) 受付時間以降の FAX については 登録手続きは翌日以降となります 6-2. 経過報告, 症例の追加および試験中止 1) 本試験を中止あるいは終了した場合は 治療記録用紙 ( 様式 3-2, 様式 3-3) 治療終了報告用紙 ( 様式 3-5) を治療終了とした日より 7 日以内にデータセンターへ郵送する 2) 追跡調査用紙 ( 様式 4-1) は追跡依頼から 3 週以内にデータセンターへ郵送する 3) 腫瘍縮小効果報告用紙 ( 様式 3-4) は 最終投与日以降 4 週までを評価し 最終投与日より 6 週以内にデータセンターへ郵送する 7. プロトコール治療 7-1. 試験薬剤いずれも各施設採用の市販品を使用することとする なお 薬剤の取扱いについては添付文書を遵守すること なお 本治療に関わる費用はすべて保険診療で行われる erlotinib( エルロチニブ ) [ 商品名 : タルセバ中外製薬株式会社 ] 1 錠中に erlotinib を 25mg, 100mg, 150mg 含有する (3 製剤 ) 一般名略号商品名剤型 エルロチニブ塩酸塩 TAR タルセバ錠 25mg タルセバ錠 100mg タルセバ錠 150mg 25mg 錠 100mg 錠 150mg 錠 7-2. 投与スケジュール Erlotinib は 1 日 1 回連日経口投与により開始 腫瘍の増悪あるいは耐容不能な副作用が発現するまで継続する 投与スケジュール day erlotinib 投与量治療開始時は erlotinib 50mg/day(25mg 錠 X 2) を連日経口投与する その後 有害事象の出現にあたっては減量基準に則って減量する 投与量の変更について腫瘍縮小効果により 投与量を増量する 治療開始 4 週後の評価により SD の場合 :50mg/day 150mg/day に増量して継続 PD の場合 :50mg/day 原則治療中止 ただし 患者の希望により 150mg/day に増量した上で継続してもよい エルロチニブは高脂肪 高カロリーの食後に本剤を投与した場合 AUC が増加するとの報告がある 食事の影響を避けるため食事の 1 時間前から食後 2 時間までの間の服用は避けること ( タルセバ錠の添付文書参照 ) 11

16 7-3. 目標症例数 45 例 ( 登録期間 4.5 年間 観察期間 1.5 年間 ) 目標症例の設定根拠 (SWOG Two Stage Design) EGFR 遺伝子変異陽性症例に対する erlotinib の奏効率は SLCG(TargeT) の prospective Study で 70.6% であり また参考として IPASS での gefitinib の奏効率が 71.2% であった Southwest Oncology Group(SWOG) の Two Stage Design に従い 症例集積期間 1.5 年 観察期間 1.5 年 EGFR 遺伝子変異陽性症例に対する閾値奏効率を 50% 期待奏効率を 70% α=0.05 β=0.20 と仮定すると必要症例数 40 例であり また 10% の不適格を考慮し 45 例を登録することとした また 20 例が登録された時点で中間解析を行い 奏効例 (CR+PR) が 10 例以上であれば試験を継続することとした また 40 例が登録された時点で 26 例以上の奏効例 (CR+PR) が認められた場合 本試験の有効性が証明されたものとする 7-4. 中間解析と試験の早期中止 1) 中間解析の目的と時期本試験は プライマリーエンドポイントを登録開始からの奏効率とし 20 例目の症例が登録された時点から効果が確認できる時期を予測し中間解析を予定する なお 日本人に対する 2nd/3rd line における erlotinib の安全性は 発売より実施された特定使用成績調査の中間解析 ( 第 3 回 )[ 解析例 :4,662 例 / 登録例 :6,790 例 ] により 特異的な副作用の発現等はみられていないことが確認されている しかしながら 有効性については全症例を対象とした開発時の臨床試験 (JO15656 & JO18396) で確認されているものの EGFR 遺伝子変異陽性症例に対する Low dose erlotinib の有効性, 安全性は未だ明確になっていない状況にある そのため 日本人における EGFR 遺伝子変異陽性症例に対する Low dose erlotinib の有効性, 安全性についてのデータの創出と迅速な情報提供も本試験の重要な目的であると考え 中間報告を行なう 中間段階で 20 例の登録の中で CR または PR が 10 例確認できなかった場合 効果安全性評価委員会において本試験の継続の可否を審議することとする 20 例の適格例が集積された後は 中間解析にて担当医判定で 10 例以上の奏効例 (PR in) が確認されるまで症例集積を一時中断する また中間解析は 効果判定の評価可能例 20 例が登録され 20 例目の登録後評価可能な時期に本試験の継続の可否について検討する 2) 中間解析の方法中間解析は研究事務局で行う 20 例目が登録された時点で 登録センターは研究事務局にその旨を通知し 中間解析を行えるデータが得られる解析時期を予想する 研究事務局は予想した解析時期に適切な中間解析が行えるよう 治療記録 ( 様式 3-1~ 3.3), 腫瘍縮小効果報告用紙 ( 様式 3-4) の督促ならびに治療記録の不明点の問い合わせ等を行う 担当医師は NCI-CTCAE Ver3.0 日本語訳 JCOG/JSCO 版に準じた Grade3/4 の有害事象の発現状況および ) 総合効果 に準じた効果判定を行い 治療記録 ( 様式 3-1~3.3) ならびに腫瘍縮小効果報告用紙 ( 様式 3-4) に記入し研究事務局へ提出する なお 腫瘍縮小効果の判定は 担当医師が行うが 効果判定医師 * による Extra Mural Review にて確定する (* P21, P27 参照 ) また 中間解析以降もデータ集積は継続して行い 必要に応じて成績の up-date を実施し 最終の成績のまとめを試験終了時に行う 12

17 3) 中間解析結果の報告と審査中間解析結果は 中間解析レポートとして研究事務局より効果 安全性評価委員会に提出される 効果 安全性評価委員会は 審査結果に基づいて研究代表者に結果公表の可否を勧告する 7-5. 減量基準試験治療中に以下に該当する副作用が発現した場合には 各薬剤の投与量の変更基準に準じて減量する 減量後さらに該当する副作用が発現した場合 試験責任医師 分担医師の判断により 試験を継続するか中止するかを決定する 副作用の種類 エルロチニブの休薬, 減量基準 - 連続 16 日以上の休薬を要する副作用投与中止 間質性肺障害 ( 肺線維症 肺臓炎 ) 投与中止 休薬, 減量 Grade 1 上記以外の副作用同一用量で投与を継続 Grade 2 上記以外の副作用 Grade 1 以下に回復するまで休薬 休薬後は 同一用量で投与を再開 Grade 3 発疹 ( 忍容不能な Grade 2 の発疹を含む ) 下痢 上記以外の副作用 Grade 4 副作用の種類は問わない投与中止 Grade 2 以下に回復するまで休薬 忍容不能な Grade 2 の場合は Grade 1 に回復するまで休薬休薬後は減量して投与再開 50mg の場合 25mg 150mg の場合 100mg 75mg Grade 1 以下に回復するまで休薬休薬後は減量して投与再開 50mg の場合 25mg 150mg の場合 100mg 75mg Grade 1 以下に回復するまで休薬 Grade 1 以下に回復した後 同一用量で投与を再開ただし 発現した副作用の種類により担当医の判断で減量して投与再開 同一用量で投与を再開した後 再度 Grade 2 以上の副作用が発現した場合は Grade 1 以下に回復するまで休薬 Grade 1 以下に回復した後 減量して投与再開 50mg の場合 25mg 150mg の場合 100mg 75mg 投与量減量は 投与量の変更基準 に準じて行う 50mg/day 投与時は 1 回,150mg/day 投与時は 2 回 エルロチニブ投与量の変更基準 50mg/ 日投与の場合 (1 段階 ) 投与開始時初回減量時投与量 (mg/ 日 ) 投与量 (mg/ 日 )

18 150mg/ 日投与の場合 (2 段階 ) 投与開始時初回減量時投与量 (mg/ 日 ) 投与量 (mg/ 日 ) 2 回目減量時投与量 (mg/ 日 ) 原則として 減量を行った場合 再増量は行わない 重症度の異なる副作用が同時期に発現した場合 休薬減量は重症度の高いものを適用 7-6. 休薬 再開基準以下に示す有害事象が認められた場合は Grade 1( 口内炎と皮膚障害は Grade 2) 以下に回復するまで休薬し Grade 1( 口内炎と皮膚障害は Grade 2) の回復を確認後 投与再開する 休薬期間は最長で連続 15 日間までとする Grade 3 の AST ALT の上昇が認められた場合 Grade 3( 忍容不能な Grade 2) の皮膚毒性が認められた場合 総ビリルビン値が 2.5mg/dL 以上となった場合 Grade 2 以上の血清クレアチニン上昇が認められた場合 Grade 2 以上の下痢が認められた場合 Grade 3 以上の口内炎が認められた場合 Grade 3 の血液毒性が認められた場合 その他の Grade 3 の非血液毒性 ( 悪心 嘔吐 低 Na 血症 体重減少 食欲不振を除く ) その他 担当医師が休薬を必要と判断した場合 肺臓炎 / 肺浸潤が疑われる際には 7-8 2) 対症療法 肺障害対策 に従って適切な処置を行うとともに 原因の究明に努める 治療薬との因果関係が否定的と考えられる場合 内服を再開する 乾性咳嗽 息切れ 発熱 胸部聴診所見 SpO 2 などの内容は治療記録用紙 ( 様式 3-2, 様式 3-3 その他の所見 ) に記載すること 連続 16 日以上の休薬を行っても上記有害事象の改善が見られない場合は 試験中止基準に従い治療を中止する 以上の基準以下の有害事象でも主治医が投与困難と判断した場合は延期してもかまわないが その場合は治療記録用紙 ( 様式 3-2, 様式 3-3) に延期理由を記載する 7-7. 投与継続期間 8-2. 試験中止基準 に抵触しない限り 腫瘍の増悪あるいは耐容不能な副作用が発現するまで継続する 7-8. 併用療法 対症療法 1) 併用禁止薬 ( 療法 ) 試験薬剤投与開始から最終投与 30 日後 ( 原疾患の悪化がない限り ) までは 試験薬剤の評価に影響を及ぼす抗悪性腫瘍薬の投与 BRM 製剤 ホルモン療法 温熱療法または放射線療法などは禁止する 2) 対症療法 対症療法は 以下の条件とする 抗生物質 臨床的に感染症の併発と診断され抗生物質の投与が必要と判断された場合に投与する 14

19 皮膚障害に伴うステロイド 皮膚障害 ( ざ瘡様皮疹, 脂漏性皮膚炎, 乾皮症, そう痒症, 爪囲炎 ) に対して 必要に応じてステロイド, 保湿剤の使用は行ってもよい [P31 付表 : 主な皮膚障害と治療法について を参照 ] Rash Management ( 診断 治療フローチャート ) ステロイド外用剤と主な製品 薬効ステロイド剤 ( 濃度 ) 主な製品 Strongest ( 最強 ) Very strong ( かなり強力 ) Strong ( 強力 ) Medium ( 中等度 ) Weak ( 弱い ) クロペタゾールプロピオン酸エステル (0.05%) 酢酸ジフロラソン (0.05%) 酪酸プロピオンベタメタゾン (0.05%) ジフルプレドナート (0.05%) プロピオン酸デキサメタゾン (0.1%) 吉草酸ジフルコルトロン (0.1%) フルオシノニド (0.05%) 酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン (0.1%) モメタゾンフランカルボン酸エステル (0.1%) 吉草酸ベタメタゾン (0.12%) プロピオン酸ベクロメタゾン (0.025%) 吉草酸酢酸プレドニゾロン (0.3%) フルオシノロンアセトニド (0.025%) プロピオン酸アルクロメタゾン (0.1%) ヒドロコルチゾン酪酸エステル (0.1%) クロベタゾン酪酸エステル (0.05%) プレドニゾロン (0.5%) ヒドロコルチゾン (1%) テルモベートジフラール, ダイアコート アンテベートマイザーメサデルムネリゾナトプシムパンデルフルメタ リンデロン, ベトネベートプロパデルムリドメックスフルコート アルメタロコイドキンダベート プレドニゾロンテラ コートリル 15

20 5-HT 3 受容体拮抗剤などの制吐療法 悪心 嘔吐に対しては 予防的に 5-HT 3 受容体拮抗剤などの制吐剤を使用してもよい 下痢対策 下痢が発現した場合 止痢剤を投与する 下痢が 12 時間以上認められなくなったら止痢剤の投与を中止する 下痢によって脱水 電解質異常をきたした場合は適切な補液を行うとともに 下痢が高度の場合は 絶食,IVH 管理を行う 肺障害対策 体動時の息切れ 発熱 咳などの症状 PaO 2 の低下 胸部 X 線写真上間質性肺炎の所見などにより肺障害が疑われる場合 可能な限り以下の検査を行う 動脈血ガス分析, 拡散能を含む肺機能検査, 胸部 CT,BAL,TBLB, 血液培養, 血清ウイルス抗体価 (Adeno CMV アンチゲナミアアッセイ HSV など ), マイコプラズマ抗体価 P. carinii の検索肺臓炎と判断された場合 直ちに本治療を中止し 副腎皮質ステロイド剤の投与を行う その他 試験責任医師または試験分担医師が治療上必要と判断したもの 費用および補償 本治療により予期せぬ有害事象が発生した場合 金銭的補償は行わないが 保険診療の範囲内で 最善の対症療法を行う 8. 試験終了の定義と中止基準 8-1. 試験終了の定義 症例登録後 プロトコール治療が完了するか 8-2. 試験中止基準 によりプロトコール治療が中止した時点でプロトコール ( 試験 ) 終了とする なお プロトコール治療完了の定義として 治療終了理由が 8-2. の試験中止基準 に抵触するものでない場合とする 8-2. 試験中止基準 本試験中に以下のいずれかの条件に該当する場合は本試験を中止し 必要な検査 観察を行う 1) 登録後に適格症例ではないと判断された場合 2) PD(progressive disease) となった場合 3) 患者が死亡した場合 4) 重篤な有害事象が発現し 治療継続が困難な場合 5) Grade 3 以上の薬剤過敏症が発現した場合 6) Grade 4 の血液毒性を認めた場合 7) 38 ( 腋下温 ) 以上の発熱を伴う Grade 3 以上の好中球減少 (1,000 /mm 3 未満 ) を認めた場合 8) Grade 3 以上の非血液毒性を認めた場合 ただし 悪心, 嘔吐, 口内炎, 皮膚障害, 低 Na 血症, 体重減少, 食欲不振, 肝障害を除く 9) Grade 4 の AST/ALT 上昇 あるいは 7 日以上持続する Grade 3 の AST/ALT 上昇を認めた場合 10) 総ビリルビン値の 3.5mg/dl 以上 あるいは 7 日以上持続する mg/dl 未満の総ビリルビン値の上昇が出現した場合 11) 連続 16 日以上の休薬を行っても投与再開できない場合 12) 肺臓炎 / 肺浸潤が出現し 治療薬との因果関係が疑われる場合 13) 合併症の併発 悪化 または偶発症の発生で治療の継続が困難と判断される場合 14) 患者からの中止の申し出があった場合 15) その他 担当医師が治療の継続を困難と判断した場合 16

21 9. 後治療本試験を終了した症例は 腫瘍の増大または新病変の出現 (RECIST における PD) を認めるまでは肺癌に対する治療は原則として行わない ただし 患者の希望, 利益を優先する場合はこの限りではない PD 例, 再発 再燃例に対する後治療は自由とする 10. 予想される有害事象以下に予想される erlotinib の副作用について示す なお 使用にあたっては最新の添付文書を参照すること 有害事象の評価有害事象の評価は National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Ver 3.0(NCI-CTCAE) [ 日本語訳 JCOG/JSCO 版 ] に準じて行う また 有害事象については 内容,Grade を治療記録用紙 ( 様式 3-2, 様式 3-3) に記載する erlotinib の予想される副作用 ( 添付文書 副作用 の項より抜粋 )( 単剤 ) 重大な副作用 1) 間質性肺疾患 (4.9%) 2) 肝炎 肝不全 ( 頻度不明 *1 ) 3) 重度の下痢 ( 頻度不明 *1 ) 4) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 ), 中毒性表皮壊死症, 多型紅斑 ( 頻度不明 *2 ) 5) 消化管穿孔 ( 頻度不明 *2 ) 6) 角膜穿孔 角膜潰瘍 ( 以上頻度不明 *2 ) その他の副作用 *2 皮膚 *3 眼 20% 以上または *1 頻度不明ざ瘡様皮疹等の発疹 (96.7%) 皮膚乾燥 (65.0%) そう痒症 (61.8%) 爪囲炎等の爪の障害男性型多毛症 光線過敏症 皮膚色素沈着 *1 角膜潰瘍形成 17 10% 以上 20% 未満 結膜炎 角膜炎 脱毛 10% 未満 眼乾燥 角膜びらん 眼瞼炎 睫毛 / 眉毛の異常 肝臓 ALT(GPT) 上昇ビリルビン上昇 AST(GOT) 上昇 LDH 上昇 Al-P 上昇 γ-gtp 上昇 腎臓 尿潜血陽性 尿沈渣異常,BUN 上昇クレアチニン上昇 血液 消化器下痢 (71.5%) 口内炎 (40.7%), 食欲不振 白血球増加, リンパ球減少ヘモグロビン減少好中球増加悪心, 腹痛, 口唇炎 白血球減少, 好中球減少赤血球減少ヘマトクリット減少嘔吐便秘 呼吸器咳嗽鼻出血 呼吸困難 喀血 精神神経系 不眠症 頭痛 味覚異常 その他 疲労,CRP 上昇 体重減少, 電解質異常, 発熱, けん怠感血糖値上昇, 血中アルブミン減少 総蛋白減少, 感染症 *1 海外の臨床試験または自発報告にて報告された副作用については頻度不明とした *2 必要に応じて 皮膚科を受診するよう患者を指導すること *3 眼の異常があらわれた場合には 直ちに眼科的検査を行い 適切な処置を行うこと

22 11. 評価項目とそのスケジュール 治療 追跡期間の定義 1) 各患者の治療期間は 初回投与開始日から抗癌剤最終投与日の 4 週間後まで または 4 週以内の後治療開始日までとする 2) 各患者の追跡期間は最終登録終了後 1.5 年とする 登録前評価項目 (1) 患者背景 以下の特性について病歴などを調査する 1) 患者識別番号 2) 性別 3) 治療開始時年齢 4) 身長 5) 体重 6) 体表面積 7) 診断名 8) EGFR 遺伝子変異 9) 臨床病期 (TNM 分類 ) 10) 組織型 11) PS(ECOG) 12) 病変存在部位 ( 転移巣を含む ) 13) 喫煙歴 14) アレルギーの有無 15) 前治療 ( 時期, 内容, 効果 ) 16) 合併症の有無 17) 現病歴 18) 既往歴 19) 同意取得日 患者イニシャル, 生年月日, カルテ番号等の個人情報については各施設で匿名化する (2) Staging Staging は登録前 4 週間以内に実施する ( 測定可能病変の画像は治療開始前 14 日以内のものが望ましい ) 必要な項目は以下のとおりである 胸部 X 線写真, 胸部 CT, 腹部 CT, 頭部 CT(MRI), 骨シンチおよび FDG-PET は臨床的に適応がある場合のみ行う CT,MRI は造影剤を併用することが望ましい (3) 自他覚症状以下の項目について観察 調査する Performance status(ps), 身長, 体重, 体温, 下記のその他自他覚症状 下痢 眼科疾患, 悪心 嘔吐, 食欲不振, 口内炎, 便秘 肺臓炎, 咳, 呼吸困難, 末梢神経障害, 味覚障害, 発疹, 浮腫, 全身倦怠, 脱毛, 関節痛等 (4) 臨床検査以下の項目について登録前 2 週間以内に検査する 血液学的検査 ( 白血球数, 白血球分画, 好中球数, 血小板数, ヘモグロビン ) 生化学的検査 (TP,Alb,Al-P,LDH,AST,ALT,BUN,Cre,T-Bil,Na,K,Cl,Ca,CRP) 動脈血酸素飽和度 (SpO 2 ),[ 血液ガス (PaO 2 )], 心電図 (5)EGFR 遺伝子変異の測定症例登録の前に EGFR 遺伝子変異について測定を行う 1) 組織検体の採取本試験への登録には 試験治療前に非小細胞肺癌と診断を確定した外科切除組織 生検組織, あるいは胸水の採取が必須となる ( 検体の採取時期は問わない ) 既に組織検体を採取して EGFR 遺伝子変異の解析を行い 陽性であった場合は許容する 2) 組織検体の測定 本試験の Quality を確保するため EGFR 遺伝子変異の測定は可能な限り PNA-LNA PCR clamp 法 ( 三菱化学メディエンス ) により実施する ただし 参加施設が契約しているラボ ( 解析機関 ) が三菱化学メディエンス以外の場合 PCR-Invader 法,Direct sequence 法, Scorpion arms 法 (Roche Diagnosis [ 未承認 ]) になどより実施する 18

23 EGFR 遺伝子変異の測定法を登録適格性確認書 ( 様式 1-1) に記載する * 参考 ( 解析機関 ): 解析機関測定法検体検査日数 三菱化学メディエンス PNA-LNA PCR clamp 法組織, 胸水 7~10 日 ビー エム エル PCR-Invader 法組織, 胸水 7~12 日 エス アール エル Direct sequence 法組織, 胸水 7~12 日 Roche Diagnosis [ 未承認 ] Scorpion arms 法組織, 胸水 7~12 日 プロトコール治療中の評価項目 (1) 画像検査胸部 X 線写真は 1-2 週に 1 回撮影する 胸部 CT および転移部位の画像は 月 1 回撮影する ( ただし 骨シンチ等の核医学検査は症状に変化があり適応と思われる場合に施行してもよい ) 奏効例 (SD を含む ) については 奏効期間 (4 週間 ) 確定のための画像を撮影すること ただし 長期投与症例 (12 週以上 ) では画像検査の頻度を減らしてもよい プロトコール治療終了時には restaging を行う また 増悪例における評価可能病変のみ restaging を行う (2) 自他覚症状以下の項目について 治療中は 1 2 週に 1 回観察 調査する PS 体温 その他自他覚症状は 10. 予想される有害事象 を参照のこと ただし 長期投与症例では観察 調査の頻度を減らしてもよい (3) 臨床検査 1) 以下の項目について 試験開始 4 週目までは 1 週毎に 5 週目以降は 2~4 週毎に検査する ただし 長期投与症例 (12 週以上 ) では臨床検査の頻度を減らしてもよい 血液学的検査 ( 白血球数, 白血球分画, 好中球数, 血小板数, ヘモグロビン ) 生化学的検査 (TP,Alb,Al-P,LDH,AST,ALT,BUN,Cre,T-Bil,Na,K,Cl,Ca,CRP) パルスオキシメーター (SpO 2 ) 2) 以下の項目について必要時検査する 血液ガス (PaO 2 ) KL-6 検尿 CRP 追跡期間中の評価項目 (1) 画像検査胸部 X 線写真は最低月 1 回撮影する 腫瘍縮小効果判定のための胸部 CT および転移部位の画像検査は 試験開始 4 週後,8 週後, 12 週後に実施する 奏効例では 奏効期間 (4 週間以上 ) 確定のための画像を撮影すること 自他覚症状などから再発が疑われた場合は 適宜必要な検査を行う (2) 自他覚症状 臨床検査必要時観察 調査 検査する (3) 追跡調査以下の項目について追跡調査を行う 再発の有無 ( 再発日, その部位 ) 後治療の有無 ( 内容, 治療開始日 ) 死亡日または最終生存確認日 死亡例ではその死因 19

24 11-5. スタディーカレンダー 原則として 治療開始時 4 週間は入院に準じた ( 少なくとも 1~2 回 / 週の外来 ) 治療を行う 各検査 [KL-6, 病巣の計測 (CT, MRI 等 ) 以外 ] は 試験開始 4 週目までは 1 週毎に 5 週目以降は 2~4 週毎に行う 病巣の計測は試験開始 4 週後,8 週後,12 週後に行い 奏効 (PR) 確認後は 4 週毎に行う 有害事象発現時は必要に応じて検査を行い 患者の状態を把握する 眼症状が発見した場合は 必要に応じて眼科での診療 ( 対症療法 ) を行う 臨床 検査 登録前 治療開始 4 週目まで 治療開始 5 週目以降 1 週毎 2~4 週毎 治療中止終了時 追跡期間中 血液学的検査 回復を確認するまで 生化学的検査 回復を確認するまで 尿検査尿蛋白, 尿糖, 尿潜血等 必要時必要時 回復を確認するまで 一般 所見 臨床 所見 ILD 検査 PS 回復を確認するまで 体温 体重 自他覚症状 回復を確認するまで 眼科検査 ( 有症状時 ) ( ) 有症状時有症状時有症状時回復を確認するまで 胸部 X 線 CT 回復を確認するまで SpO 2 必要時 ILD 様症状発現時は KL-6 ( ) 必要時必要時必要時必須 ( 回復するまで ) 感染 CRP 必要時必要時必要時 病巣の 計測 CT または MRI (4 週間毎 ) 腫瘍縮小効果が RECIST の評価 (4 週間毎 ) 持続している期間 腫瘍マーカー (4 週間毎 ) 必要時 CR もしくは PR 確定後 または治療終了時に効果が確定していた場合 その後は少なくとも 2 ヶ月に 1 回観察する 12. 評価基準 奏効率 病勢コントロール率の評価基準奏効率は 全適格例 ( 分母 ) 中 CR + PR 例 ( 分子 ) の割合とする また 病勢コントロール率は全適格例 ( 分母 ) 中 CR + PR + SD 例 ( 分子 ) の割合とする 抗腫瘍効果の評価は Response Evaluation Criteria In Solid Tumors(RECIST) に従って行い 効果に関しては確定 (confirmation) を要する 概略は以下のとおり (1) 測定可能病変の定義以下のいずれかに該当する病変を測定可能病変とする 1 10 mm 以下のスライス厚の CT で最長径 20 mm 以上 2 5 mm 以下のスライス厚のスパイラル CT で最長径 10 mm 以上上記以外のすべての病変を測定不能病変とする ただし 以下の病変は検査法や病変の大きさによらず測定不能病変とする 放射線照射病変, 骨病変, 髄膜病変, 腹水, 胸水, 心嚢水, 癌性リンパ管症, 嚢胞性病変 20

25 (2) 標的病変の定義測定可能病変のうち 最長径の大きい順に 5 つまでを選択して標的病変とする 標的病変として選択されなかった病変は測定可能か否かを問わず すべて非標的病変とする 非標的病変の評価に腫瘍マーカーは用いない (3) 標的病変の抗腫瘍効果の判定基準以下の基準に従って判定する CR(complete response 完全奏効 ) すべての標的病変が消失 PR(partial response 部分奏効 ) 標的病変の最長径の和が 治療開始前の最長径の和と比較して 30% 以上減少 PD(progressive disease 進行 ) 標的病変の最長径の和が それまでに記録された最小の最長径の和と比較して 20% 以上の増加 SD(stable disease 安定 ) PR に該当する腫瘍縮小や PD に該当する腫瘍増大を認めない (4) 非標的病変の抗腫瘍効果の判定基準以下の基準に従って判定する CR(complete response 完全奏効 ) すべての非標的病変が消失 IR/SD(incomplete response/stable disease 不完全奏効 / 安定 ) 1 つ以上の非標的病変が残存 PD(progressive disease 進行 ) 非標的病変が明らかに増悪 (5) 総合効果以下の表に従って判定する 標的病変非標的病変新病変総合効果 CR CR なし CR CR IR/SD なし PR PR PD 以外なし PR SD PD 以外なし SD PD 問わない 問わない PD 問わない PD 問わない PD 問わない 問わない あり PD (6) 確定 (confirmation) 本試験では抗腫瘍効果の確定のために CR と PR で 4 週間 SD で 6 週間の効果の持続を * 必要とする また CR もしくは PR の判定は 委嘱された効果安全性評価委員の効果判定医師による Extra Mural Review にて確認する * 効果判定医師 : 栃木県立がんセンター呼吸器内科森清志国立がんセンター中央病院放射線診断部楠本昌彦 (7) 奏効率の定義全適格例 ( 分母 ) 中 CR + PR 例 ( 分子 ) の割合とする 21

26 12-2. 安全性の評価基準有害事象の評価は Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 3.0 日本語訳 JCOG 版に従って行う 英語のオリジナルは を参照のこと Grade はコース内で認められた最も高い Grade を記載する 登録前より Grade 1 以上の症状を認める場合は より高い Grade に悪化した場合のみその相当する Grade を記載する 全生存期間の評価基準登録日を起算日としてあらゆる原因による死亡日までの期間 生存例では最終生存確認日をもって打ち切りとする 追跡不能例では追跡不能となる以前で生存が確認されていた最終日をもって打ち切りとする 無増悪生存期間 (PFS) の評価基準登録日を起算日とし 増悪と判断された日またはあらゆる原因による死亡日のうち早い方までの期間 増悪 (progression) は画像上の PD 画像診断検査で確認できない原病の増悪 ( 臨床的増悪 ) の両者を含む 増悪と判断されていない生存例では増悪がないことが確認された最終日 ( 最終無増悪生存確認日 ) をもって打ち切りとする 有害事象や患者拒否等の理由による化学療法中止例で 後治療として他の治療が加えられた場合も イベントと打ち切りは同様に扱う すなわち治療中止時点や後治療開始日で打ちきりとしない 増悪の診断が画像診断による場合 画像上の疑い の検査日ではなく 後日 確診 が得られた画像検査の 検査日 をもってイベントとする 画像診断によらず臨床的に増悪と判断した場合は 増悪と判断した日をもってイベントとする 再発の確定診断が生検病理診断による場合 臨床上再発と診断し得た場合は臨床診断日を 臨床上再発と診断し得ず生検病理診断によって再発と診断した場合は生検施行日をもってイベントとする 二次がん ( 異時性重複癌 ) の発生はイベントとも打ち切りともせず 他のイベントが観察されるまで無増悪生存期間とする 施設外校閲 (Extra Murale Review) 本試験における腫瘍縮小効果の判定は 担当医師の判定により実施するが primary endpoint の奏効率を確定するため CR, PR 症例については 効果判定医師による Extra Murale Review にて確定する ただし 施設訪問モニタリングは行わない 13. データ解析 CRF は以下のごとく処理する データ入力 : データセンターは 担当医師から送付された CRF のデータ入力を行う また CRF の記載内容および整合性のチェックを行い 必要な場合には施設に問合せを行う データ解析 : データセンターは 有害事象発現頻度 病勢コントロール率 奏効率の算出 無増悪生存期間 (PFS) 全生存期間 (OS) 等を算出し TORG 事務局に報告する 22

27 14. 研究期間 6. 年 :2010 年 1 月 ~2015 年 12 月 登録期間 (4.5 年 ):2010 年 1 月より 2014 年 6 月 追跡期間 (1.5 年 ):2014 年 7 月より 2015 年 12 月 15. 有害事象の報告 試験分担医師は 本試験治療期間中に生じた重篤な有害事象もしくは予期されない有害事象の報告については 直ちにデータセンターに報告する 重篤な有害事象 もしくは 予期されない有害事象 が生じた場合, 施設研究責任者はデータセンターへ報告する なお 各施設の医療機関の長への報告, 厚生労働省事業 医薬品等安全性情報報告制度 による医療機関から厚生労働省医薬局への自発報告や 薬事法に基づく 企業報告制度 による医療機関から企業への自発報告は それぞれの医療機関の規定に従って 各施設研究責任者の責任において適切に行うこと 報告義務のある有害事象 1) 急送報告義務のある有害事象以下のいずれかに該当する有害事象は急送報告の対象となる 1 プロトコール治療中もしくは最終プロトコール治療日から 30 日以内のすべての死亡 プロトコール治療との因果関係の有無は問わない また, プロトコール治療中止例の場合 後治療が既に開始されていても 最終プロトコール治療日から 30 日以内であれば急送報告の対象となる ( 30 日 とは 最終プロトコール治療日を day 0 とし その翌日から数えて 30 日を指す ) 2 最終プロトコール治療日から 31 日以降で プロトコール治療との因果関係が否定できない死亡 治療関連死の疑いのある死亡が該当 明らかな原病死は該当しない 3 予期されない Grade 4 の非血液毒性 (NCI-CTC における血液 / 骨髄区分以外の有害事象 ) 10. 予想される有害事象 に 重大な副作用 として記載されていないものが該当する 2) 通常報告義務のある有害事象以下のいずれかに該当する有害事象は通常報告の対象となる 1 予期されない Grade 2 Grade 3 の有害事象 10. 予想される有害事象 に記載されていない Grade 2-3 相当の有害事象 2 永続的または顕著な障害再生不良性貧血 骨髄異形成症候群 二次がん等 3 その他重大な医学的事象上記のいずれにも該当しないが 研究代表者 研究グループ内で共有すべきと思われる重要な情報と判断されるもの 施設研究責任者の報告義務と報告手順 1) 急送報告急送報告の対象となる有害事象が発生した場合 担当医師は速やかに施設の長 ( 病院長 ) および施設研究責任者に伝える 施設研究責任者に連絡が取れない場合は施設コーディネーターもしくは担当医師は施設研究責任者の責務を代行しなければならない 1 一次報告 ; 施設研究責任者は有害事象発生を知ってから 72 時間以内に 有害事象急送一次報告書 ( 様式 2-1) に所定事項を記入し データセンターへ FAX 送付と電話連絡を行う 同時に病院長にも報告する 23

28 2 二次報告 ; さらに 施設研究責任者は 有害事象急送二次 三次報告書 ( 様式 2-2) に所定事項を記入し より詳しい情報を記述した症例報告 (A4 自由書式 ) を別紙として作成し 両者を有害事象発生を知ってから 15 日以内にデータセンターへ FAX 送付もしくは郵送する 同時に病院長にも報告する 速やかに情報を伝えることを優先させるため 報告書には未確定で記入できない箇所があっても構わない 3 三次報告 ; 施設研究責任者は 有害事象急送二次 三次報告書 ( 様式 2-2) の未記入部分を全て記入し 有害事象発生を知ってから 15 日以内にデータセンターへ FAX 送付もしくは郵送する 同時に病院長にも報告する 剖検がなされた場合は剖検報告書も添付すること 2) 通常報告施設研究責任者は 有害事象通常報告書 ( 様式 2-3) に所定事項を記入し 有害事象の発生を知ってから 15 日以内にデータセンターへ FAX 送付もしくは郵送する データセンターの責務データセンターは 急送報告, 通常報告を各施設から受けた場合は速やかに研究事務局にその報告を転送する 研究代表者 / 研究事務局の責務 (1) 登録停止と施設への緊急通知必要性の有無の判断施設研究責任者から報告を受けた研究代表者またはその代理は 報告内容の緊急性, 重要性, 影響の程度等を判断し 必要に応じて登録の一時停止 ( データセンターと全参加施設へ連絡 ) や参加施設への周知事項の緊急連絡等の対策を講ずる データセンターや施設への連絡においては 緊急度に応じて電話連絡も可であるが 追って可及的速やかに文書 (FAX 郵送 電子メール ) による連絡も行う (2) プロトコール効果 安全性評価委員会への報告研究代表者からのプロトコール効果安全性評価委員会への報告は 当該有害事象についての情報共有の目的 ( 報告 ) と 有害事象に対する研究代表者の見解や試験の続行 / 中止の判断も含む研究代表者の対応が妥当であるかどうかを第三者であるプロトコール効果安全性評価委員会が評価する目的 ( 審査 ) があるため 有害事象を報告し 研究代表者の見解と対応の妥当性についての審査を依頼するという位置づけである 研究代表者は 施設から急送報告もしくは通常報告された有害事象が 報告義務のある有害事象 に該当すると判断した場合 有害事象の発生を知り得てから 15 日以内にプロトコール効果安全性評価委員宛てに文書 (FAX/ 郵送 / ) で報告し 同時に当該有害事象に対する研究代表者の見解と有害事象に対する対応の妥当性についての審査を依頼する 効果 安全性評価委員会効果 安全性評価委員会は 必要に応じて効果 安全性評価委員会にしたがって審査 検討し 研究代表者に勧告する 24

29 16. 倫理的事項 患者の保護本試験に関する全ての研究者は ヘルシンキ宣言 ならびに厚生労働省の 臨床研究に関する倫理指針 ( 平成 21 年 4 月 1 日施行 ) に従って 本試験を実施する ( 付表 ) 同意の取得 担当医師は 被験者 ( 患者 ) の登録の前に試験審査委員会の承認を得た同意 説明文書を用いて下記 (1) (10) の項目の十分な説明を行う また 被験者に対して質問する機会と試験に参加するか否かを判断するのに十分な時間を与える ( 必要に応じて説明日の翌日以降に同意を得る ) 被験者が本試験の内容を十分理解したことを確認した後 被験者本人の自由意志による試験参加の同意を文書により取得する 担当医師は 記名捺印または署名された同意 説明文書の写しを被験者に速やかに手渡す 同意文書の原本は各医療機関で適切に保存する (1) 本試験が臨床試験であること (2) 病名と病状 (3) 試験の目的 意義 必要性 (4) 試験の方法 治療の内容薬品名 投与法 投与量 治療周期 試験治療全体の期間など (5) 予想される効果および毒性 ( 有害事象 ) (6) 代替治療の有無及びその内容 (7) 利益と不利益試験に参加した場合に享受できると思われる利益と被る可能性のある不利益について (8) 同意拒否と同意撤回試験参加に同意しない場合でも不利益を受けないこと参加後の同意撤回は自由であること (9) プライバシーの保護氏名や個人情報は守秘されること (10) 質問の自由担当医師の連絡先のみでなく 試験の研究責任者 研究代表者 ( もしくは研究事務局 ) の連絡先を文書で知らせ 試験や治療内容について自由に質問できることを説明する プライバシーの保護登録患者の氏名は参加施設から試験事務局へ知らせることはない 登録患者の同定や照合は 登録時に発行される 登録番号 を用いておこなわれ 患者名など第三者が直接患者を識別できる情報が試験事務局のデータベースに登録されることはない 施設 試験事務局間の患者データのやり取りは 紙 電子媒体の如何に関わらず 症例登録を除き 原則として郵送あるいは直接手渡しすることを原則とする プロトコールの遵守本試験に参加する研究者は 患者の安全と人権を損なわない限りにおいて本試験実施計画書を遵守する 25

30 16-5. 施設の機関審査委員会 IRB( 倫理審査委員会 ) の承認 1) 試験参加開始時の承認 本試験への参加に際しては 本試験実施計画書および患者への説明文書が各施設の倫理審査委員会 (IRB) で承認されなければならない 委員会での承認が得られた場合 各施設の施設研究責任者は倫理審査委員会 (IRB) 承認文書を登録センターへ FAX 送付する 倫理審査委員会 (IRB) 承認文書原本は施設が保管し 写しは登録センターを経由して研究事務局が保管する なお 臨床研究の倫理指針 ( 平成 21 年 4 月 1 日施行 ) に則り 各施設において迅速審査の対象となった場合も書類 資料等は通常審査の場合と同様に取り扱うものとする 2) 倫理審査委員会 (IRB) 承認の年次更新 本試験実施計画書および患者への説明文書の各施設倫理審査委員会 (IRB) の審査承認の年次更新の有無は各参加施設の規定に従う プロトコールの修正本試験開始後にプロトコールの重要事項に修正の必要性が生じた場合 本研究事務局は各施設代表者と協議して修正作業を行い NPO 法人胸部腫瘍臨床研究機構 (TORG) 審査委員会の承認 理事会の承認を経て修正プロトコールを再発行する この場合 その間の症例登録は一時中止する そして再度参加施設の IRB に諮り 承認を得た上で本試験を再開する 17. モニタリング モニタリングの方法試験が安全に かつプロトコールに従って実施されているか データが正確に収集されているかを確認する目的でモニタリングが行われる モニタリングは 登録センターに集積される調査票の記入データに基づいて行われる中央モニタリングであり 施設訪問にて原資料との照合を行う施設モニタリングは原則として行わない モニタリングの項目 1 集積達成状況 2 患者適格性 3 プロトコール治療中 / 終了の状況 4 治療前背景因子 5 重篤な有害事象 6 有害反応 / 有害事象 7 プロトコール逸脱 8 全生存期間 9 その他 研究の進捗や安全性に関する問題点 18. 費用と補償 本試験で用いる erlotinib は 既に (2007 年 10 月 ) 厚生労働省より非小細胞肺癌における保険適応を受けており治療にかかる費用は通常の保険診療による負担で行われる 本治療により健康被害が生じた場合においても一般診療として対処し 金銭的な補償は行わない 26

31 19. 研究組織 本試験は NPO 法人胸部腫瘍臨床研究機構 (TORG) が支援して行う 研究成果は共有とし 結果の如何に関わらず公表するものとする 論文作成に関しては 試験終了後協議の結果決定する グループ代表者 :TORG 理事長 ( 横浜市立市民病院院長 ) 渡辺古志郎 研究代表者 研究事務局 : 三井記念病院呼吸器内科國頭英夫 東京都千代田区神田和泉町 1 番地 TEL ( 代表 ) FAX hkkunito@mitsuihosp.or.jp : 三井記念病院呼吸器内科國頭英夫 東京都千代田区神田和泉町 1 番地 TEL ( 代表 ) FAX hkkunito@mitsuihosp.or.jp 効果 安全性評価委員会 ( 敬称略 順不同 ) 委員長 : 千葉大学総合安全衛生管理機構 長尾啓一 委 員 : 栃木県立がんセンター呼吸器内科 森 清志 * 公立豊岡病院呼吸器科 家城隆次 国立がんセンター中央病院放射線診断部 楠本昌彦 * * 効果判定医師 : 奏効例 (SD を含む ) の画像判定を行う ( 中間および最終解析時 ) 症例登録業務 急送報告 / 通常報告送付先登録 データセンター : 横浜市立大学附属市民総合医療センター臨床研究推進センター 神奈川県横浜市南区浦舟町 4 丁目 57 番地 FAX: TEL: 担当 : 佐藤真帆 ( satomaho@yokohama-cu.ac.jp) 受付時間 ; 月 ~ 金 8:30~17:00 ( 土 日 祝祭日および 12/29~1/4 を除く ) 受付時間以降の FAX については 登録手続きは翌日以降となります 研究参加予定施設 施設代表者 連絡先別紙 27

32 20. 参考文献 1) Non-small Cell Lung Cancer Collaborate Group: Chemotherapy in non-small cell lung cancer: A meta-analysis using updated data on indivisual patients from 52 randomized clinical trials. Br Med J 311: , ) Grilli R, Oxman AD, Julian JA: Chemotherapy for advanced non-small-cell-lung cancer: How much benefit is enough? J Clin Oncol 11: , ) Bunn PA Jr., Kelly K: New Chemotherapeutic agents prolong survival and improve quality of life in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 4: ,1998 4) Shiller JH, Harrington D, Belani CP, Langer C, Sandler A, Krook J, et al.: Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 346:92-98,2002 5) Kelly K, Crowley J, Bunn PA,Jr, et al. Randomized phase Ⅲ trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with adovanced non-small-cell lung cancer a southwest Oncology Group trial. J Clin Oncol 19: ,2001 6) Y. Ohe et al Randomized phase III study of cisplatin plus irinotecan versus carboplatin plus paclitaxel, cisplatin plus gemcitabine, and cisplatin plus vinorelbine for advanced non-small-cell lung cancer: Four-Arm Cooperative Study in Japan. Ann Oncol 18: , ) Frances A. Shepherd et al. Prospective trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 18: ,2000 8) Frank VF, Russell D, Ronald NK, et al. Randomized phase Ⅲ trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum containing chemotherapy regimens. J Clin Oncol 18: ,2000 9) Nasser H, Frances AS, Frank VF, et al. Randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 22: , ) Giuseppe Giaccone et al Gefitinib in Combination With Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Non Small-Cell Lung Cancer: A Phase III Trial INTACT 1 J Clin Oncol 22: , ) Roy S. Herbst et al Gefitinib in Combination With Paclitaxel and Carboplatin in Advanced Non Small-Cell Lung Cancer: A Phase III Trial INTACT 2 J Clin Oncol 22: , ) Roy S. Herbst et al TRIBUTE: A Phase III Trial of Erlotinib Hydrochloride (OSI-774) Combined With Carboplatin and Paclitaxel Chemotherapy in Advanced Non Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 23: , ) Ulrich Gatzemeier et al Phase III Study of Erlotinib in Combination With Cisplatin and Gemcitabine in Advanced Non Small-Cell Lung Cancer: The Tarceva Lung Cancer Investigation Trial.(TALENT) J Clin Oncol 25: , ) Thatcher N, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet; 366: ) Frances A. Shepherd et al Erlotinib in Previously Treated Non Small-Cell Lung Cancer NEJM 353(2): , ) Andrea Bezjak et al Symptom Improvement in Lung Cancer Patients Treated With Erlotinib: Quality of Life Analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21 J Clin Oncol 24: , ) Riichiroh Maruyama et al Phase III Study, V-15-32, of Gefitinib Versus Docetaxel in Previously Treated Japanese Patients With Non Small- Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 26: , ) Kim ES, Douillard JY et al Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 22;372(9652): ,

33 19) Fukuoka M, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial). J Clin Oncol 21: ) Tamura T Nishiwaki, Y, Watanabe K, Nakagawa K, Matsui K, Takahashi T, Segawa Y, Ichinose Y, Fukuoka M, Saijo N Evaluation of efficacy and safety of erlotinib as monotherapy for Japanese patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC);integrated analysis of two Japanese phase II studies J Thor Oncol 2 (suppl 4):S742, 2007 [Proc 12th WCLC P3-148] 21) Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350: , ) Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 304: , ) Takano T, et al. Risk factors for interstitial lung disease and predictive factors for tumor response in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with gefitinib. Lung Cancer 45: ) Ando M, et al. Predictive factors for interstitial lung disease, antitumor response, and survival in non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib. J Clin Oncol 24: ) Inoue A, et al. Prospective phase II study of gefitinib for chemotherapy-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer with epidermal growth factor receptor gene mutations.j Clin Oncol; 24: ) Takano T, et al. Epidermal growth factor receptor gene mutations and increased copy numbers predict gefitinib sensitivity in patients with recurrent non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 23: ) Mitsudomi T, et al. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment in patients with non-small-cell lung cancer with postoperative recurrence. J Clin Oncol 23: ) Satoshi Morita et al Combined Survival Analysis of Prospective ClinicalTrials of Gefitinib for Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Mutations. Clin Cancer Res 15:4493, 2009 (i-camp) 29) Tony mok et al Phase III, randomised, open-label, first-line study of gefitinib vs carboplatin / paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer (IPASS) Proc 2008ESMO 30) M. Fukuoka et al Biomarker analyses from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib (G) versus carboplatin/paclitaxel (C/P) in clinically selected patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) in Asia (IPASS). Proc 45th ASCO 2009 (J Clin Oncol 27:15s, 2009 suppl; abstr #8006) 31) K. Kobayashi et al First-line gefitinib versus first-line chemotherapy by carboplatin (CBDCA) plus paclitaxel (TXL) in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) with EGFR mutations: A phase III study (002) by North East Japan Gefitinib Study Group. Proc 45th ASCO 2009 (J Clin Oncol 27:15s, 2009 suppl; abstr #8016) 32) B. Massut et al Multicenter prospective trial of customized erlotinib for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (p) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Final results of the Spanish Lung Cancer Group (SLCG) trial. Proc 45th ASCO 2009 (J Clin Oncol 27:15s, 2009 suppl; abstr #8023) 33) Myung-JA,Byeong-BP,Jin SA,et al. Are There Any Ethnic Differences in Molecular Predictors of Erlotinib Efficacy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer? Clin Cancer Res 14: , ) Chang-Qi Zhu, Frances A. Shepherd et al Role of KRAS and EGFR As Biomarkers of Response to Erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21 J Clin Oncol 26: , ) Chang-Qi Zhu et al Role of KRAS and EGFR As Biomarkers of Response to Erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21 J Clin Oncol 26: ,

34 36) F. Cappuzzo et al SATURN: A double-blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with first-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC. Proc 45th ASCO 2009 (J Clin Oncol 27:15s, 2009 suppl; abstr #8001) 37) Malcolm Ranson et al ZD1839, a Selective Oral Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, Is Well Tolerated and Active in Patients With Solid, Malignant Tumors: Results of a Phase I Trial. J Clin Oncol 20: , ) Manuel Hidalgo et al Phase I and Pharmacologic Study of OSI-774, an Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Malignancies. J Clin Oncol 19: , ) Jose Baselga and Carlos L. Arteaga Critical Update and Emerging Trends in Epidermal Growth Factor Receptor Targeting in Cancer. J Clin Oncol 19: 23: ,

35 付表 : 主な皮膚障害と治療法について 皮膚障害 ( ざ瘡様皮疹, 脂漏性皮膚炎, 乾皮症, そう痒症, 爪囲炎 ) に対して 以下のような治療が行われています 項目 治療 ( 処置 ) 法 ざ瘡様皮疹 副腎皮質ステロイド剤の外用が最も有効 原則 最初に very strong class *1 または strong class *2 のものを使用して早期に症状の緩和を図り 症状軽減ととものランクダウンする 症状が激しい場合 strongest class をはじめから使用することもある 皮疹は4 週間以内に軽快傾向を示すことが多く この時にランクダウンし medium class のものに変更すれば問題なく使用可 軽症の場合 非ステロイド性消炎鎮痛剤の外用でも良いが 接触性皮膚炎 ( かぶれ ) に注意が必要 抗生剤内服 ( ミノサイクリン塩酸塩など ) や抗生剤外用 ( ンシ フロキサシン, テトラサイクリン塩酸塩 ) の使用など 通常のざ瘡様治療も可 ミノサイクリン塩酸塩の抗炎症作用により有効性を示す可能性あり 脂漏性皮膚炎 副腎皮質ステロイド剤の外用が最も有効 はじめに very strong class または strong class のものを使用して早期に症状の緩和を図り 症状が軽減したら medium class に変更 軽症の場合 非ステロイド性消炎鎮痛剤の外用でも良い 有毛部はローション剤が有用 ビタミン剤 ( 内服 ) の併用も効果が期待できる Skin Care として Oily skin( 脂っぽい皮膚 ) の石鹸洗浄の後に外用治療するよう生活指導を行う 乾皮症 保湿剤 ( ヘハ リン類似物質, 尿素配合剤 ) を使用 ( 広範部はローションも可 ) 保湿剤が有効でない場合は副腎皮質ステロイド外用剤を使用 そう痒が強い場合 抗ヒスタミン剤, 抗アレルギー剤を併用 亀裂部はより強力な副腎皮質ステロイド外用剤使用も良い 密封療法 (occlusive dressing technique:odt) としても可そう痒症 抗ヒスタミン剤 ( 外用, 内服 ), 抗アレルギー剤 ( 内服 ), 保湿が中心 そう痒誘因の除去が重要 酒 コーヒー 香辛料の禁止,Skin Care の励行, 入浴, 木綿衣類 ゆったり肌着の着用, 電気毛布の使用禁止, 精神的ストレス除去 掻破による炎症, 湿疹化を防止するためステロイド外用剤を併用 保湿剤の使用は入浴直後が効果的 爪囲炎 可能な限り速やかに皮膚科医に紹介することが望ましい 爪囲炎は強い疼痛により QOL を著しく低下させ日常生活に支障をきたすことが多い 滲出液がみられる場合 洗浄, 消毒, ガーゼ保護を行う 細菌感染を合併した場合 抗生剤 ( ミノサイクリン塩酸塩, セフェム系, ニューキノロン系など ) を短期使用する 腫脹がある場合には吉草酸ベタメゾンを用いるが 肉芽形成がある時はより強力な副腎皮質ステロイド外用剤の使用 また液体窒素による凍結療法を併用することもある 31

36 付表 : ヘルシンキ宣言 ( 日本医師会訳 ) 人間を対象とする医学研究の倫理的原則 1964 年 6 月 フィンランド ヘルシンキの第 18 回 WMA 総会で採択 1975 年 10 月 日本 東京の第 29 回 WMA 総会で修正 1983 年 10 月 イタリア ベニスの第 35 回 WMA 総会で修正 1989 年 9 月 香港の第 41 回 WMA 総会で修正 1996 年 10 月 南アフリカ共和国 サマーセットウエストの第 48 回 WMA 総会で修正 2000 年 10 月 スコットランド エジンバラの第 52 回 WMA 総会で修正 2002 年 10 月 第 53 回 WMA ワシントン総会で修正 ( 第 29 項目明確化のための注釈が追加 ) 2004 年 10 月 第 55 回 WMA 東京総会で修正 ( 第 30 項目明確化のための注釈が追加 ) 2008 年 10 月 第 59 回 WMA ソウル総会で修正 A. 序文 1. 世界医師会 (WMA) は 個人を特定できるヒト由来の試料およびデータの研究を含む 人間を対象とする医学研究の倫理的原則として ヘルシンキ宣言を発展させてきた 本宣言は 総合的に解釈されることを意図したものであり 各項目は他のすべての関連項目を考慮に入れず適応されるべきではない 2. 本宣言は 主として医師に対して表明されたものであるが WMAは人間を対象とする医学研究に関与する医師以外の人々に対しても これらの原則の採用を推奨する 3. 医学研究の対象となる人々を含め 患者の健康を向上させ 守ることは 医師の責務である 医師の知識と良心は この責務達成のために捧げられる 4. WMAジュネーブ宣言は 私の患者の健康を私の第一の関心事とする ことを医師に義務づけ また医の国際倫理綱領は 医師は医療の提供に際して 患者の最善の利益のために行動すべきである と宣言している 5. 医学の進歩は 最終的に人間を対象とする研究を要するものである 医学研究に十分参加できていない人々には 研究参加への適切なアクセスの機会が提供されるべきである 6. 人間を対象とする医学研究においては 個々の研究被験者の福祉が他のすべての利益よりも優先されなければならない 7. 人間を対象とする医学研究の第一の目的は 疾病の原因 発症 および影響を理解し 予防 診断ならびに治療行為 ( 手法 手順 処置 ) を改善することである 現在最善の治療行為であっても 安全性 有効性 効率 利用しやすさ および質に関する研究を通じて 継続的に評価されなければならない 8. 医学の実践および医学研究においては ほとんどの治療行為にリスクと負担が伴う 9. 医学研究は すべての人間に対する尊敬を深め その健康と権利を擁護するための倫理基準に従わなければならない 研究対象の中には 特に脆弱で特別な保護を必要とする集団もある これには 同意の諾否を自ら行うことができない人々や強制や不適切な影響にさらされやすい人々が含まれる 10. 医師は 適用される国際的規範および基準はもとより 人間を対象とする研究に関する自国の倫理 法律および規制上の規範ならびに基準を考慮するべきである いかなる自国あるいは国際的な倫理 法律 または規制上の要請も この宣言が示す研究被験者に対する保護を弱めたり 撤廃するべきではない 32

37 B. すべての医学研究のための諸原則 11. 研究被験者の生命 健康 尊厳 完全無欠性 自己決定権 プライバシーおよび個人情報の秘密を守ることは 医学研究に参加する医師の責務である 12. 人間を対象とする医学研究は 科学的文献の十分な知識 関連性のある他の情報源および十分な実験 ならびに適切な場合には動物実験に基づき 一般的に受け入れられた科学的原則に従わなければならない 研究に使用される動物の福祉は尊重されなければならない 13. 環境に悪影響を及ぼすおそれのある医学研究を実施する際には 適切な注意が必要である 14. 人間を対象とする各研究の計画と作業内容は 研究計画書の中に明示されていなければならない 研究計画書は 関連する倫理的配慮に関する言明を含み また本宣言の原則にどのように対応しているかを示すべきである 計画書は 資金提供 スポンサー 研究組織との関わり その他起こり得る利益相反 被験者に対する報奨ならびに研究に参加した結果として損害を受けた被験者の治療および / または補償の条項に関する情報を含むべきである この計画書には その研究の中で有益であると同定された治療行為に対する研究被験者の研究後のアクセス または他の適切な治療あるいは利益に対するアクセスに関する取り決めが記載されるべきである 15. 研究計画書は 検討 意見 指導および承認を得るため 研究開始前に研究倫理委員会に提出されなければならない この委員会は 研究者 スポンサーおよびその他のあらゆる不適切な影響から独立したものでなければならない 当該委員会は 適用される国際的規範および基準はもとより 研究が実施される国々の法律と規制を考慮しなければならないが それらによってこの宣言が示す研究被験者に対する保護を弱めたり 撤廃することは許されない この委員会は 進行中の研究を監視する権利を有するべきである 研究者は委員会に対して 監視情報 とくに重篤な有害事象に関する情報を提供しなければならない 委員会の審議と承認を得ずに計画書を変更することはできない 16. 人間を対象とする医学研究を行うのは 適正な科学的訓練と資格を有する個人でなければならない 患者あるいは健康なボランティアに関する研究は 能力があり適切な資格を有する医師もしくは他の医療専門職による監督を要する 被験者の保護責任は常に医師あるいは他の医療専門職にあり 被験者が同意を与えた場合でも 決してその被験者にはない 17. 不利な立場または脆弱な人々あるいは地域社会を対象とする医学研究は 研究がその集団または地域の健康上の必要性と優先事項に応えるものであり かつその集団または地域が研究結果から利益を得る可能性がある場合に限り正当化される 18. 人間を対象とするすべての医学研究では 研究に関わる個人と地域に対する予想しうるリスクと負担を 彼らおよびその調査条件によって影響を受ける他の人々または地域に対する予見可能な利益と比較する慎重な評価が 事前に行われなければならない 19. すべての臨床試験は 最初の被験者を募集する前に 一般的にアクセス可能なデータベースに登録されなければならない 20. 医師は 内在するリスクが十分に評価され かつそのリスクを適切に管理できることを確信できない限り 人間を対象とする研究に関与することはできない 医師は潜在的な利益よりもリスクが高いと判断される場合 または有効かつ利益のある結果の決定的証拠が得られた場合は 直ちに研究を中止しなければならない 21. 人間を対象とする医学研究は その目的の重要性が研究に内在する被験者のリスクと負担に勝る場合にのみ行うことができる 33