新技術説明会　様式例

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ひでよりことじ
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1 元素を変えて活路を拓く天然物の元素置換による創薬リード迅速合成大学院工学研究院応用化学部門教授大栗博毅

2 天然物創薬の成功例 : 母骨格への窒素導入大正アボットクラリスロマイシン天然物エリスロマイシン A ファイザージスロマック N Me Me N 半合成メチル化 Me N 半合成骨格改変窒素導入 Me N 14 員環母骨格マクロライド系抗生物質 15 員環母骨格酸に安定バクテリアのタンパク質半減期の大幅な延長経口投与可能合成を阻害薬物相互作用抑制 2

3 天然物 : アルテミシニン半合成 (2 工程 ) アルテミシニンアルテスネート ( 第一選択薬 ) 漢方薬青蒿素の有効成分マラリア治療の第一選択薬 ( 半合成薬アルテスネート ) Dr. Youyou Tu ( 屠呦呦 ) 2015 年ノーベル生理学医学賞がんや他の感染症への応用が活発化 3

4 obe prize.org/ obe _prizes/medici e/ aureates/2015/ 4

5 天然物 : アルテミシニン半合成 (2 工程 ) アルテミシニンアルテスネート ( 第一選択薬 ) 問題点課題供給法 ( 化学合成困難ヨモギ科植物から抽出に依存近年では遺伝子改変酵母による培養生産 ) 構造多様化が困難 ( 従来はラクトン部の改変に限定 ) 水溶性低い ( 半合成薬アルテスネートは水溶性を改善 ) 5

6 本技術 : 元素置換して三次元構造を精密摸倣する分子設計アルテミシニン 6 アザーアルテミシニン X-ray 窒素置換基は擬エクアトリアル配向 6

7 本技術 :6 アザーアルテミシニンの設計と迅速合成 6 アザーアルテミシニン群アルテミシニン水溶性指標 1 迅速合成 2 骨格の改変 3 置換基の多様化 4 母骨格の水溶性改善 7

8 従来技術 : アルテミシニンの化学合成 ( 全合成 ) 多段階合成高価な原料構造多様化への 1) Avery, M. A.; Chong, W. K. M.; Jennings-White, C. J. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, ) Zhu, C.; Cook, S. P. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 展開は限定的 8

9 従来技術 : 遺伝子改変酵母による人工的生合成半合成 Paddon, C. J.; Keasling, J. D.; Newman, J. D. et al. Nature 2013, 496, 528. 遺伝子改変酵母による人工的生合成プロセス半合成 Sanofi: US $ / kg 4 工程アセチル CoA ファルネシル二リン酸アルテミシニック酸 25 g / / LL アルテミシニン ClogP: 2.52 本技術 : モジュラー式触媒的不斉合成半合成 2 工程 de novo 化学合成水溶性の指標 6 アザーアルテミシニン群アルテスネート ClogP: 工程の半合成が必要 9

10 本技術 : モジュラー式触媒的不斉合成プロセスの概略触媒的不斉三成分連結反応立体選択的環化反応 i) 脱保護 ii) 酸化 iii) 環化僅か三工程! 構築ブロックをモジュラー式に集積化できる 6 アザーアルテミシニン群 10

11 工程 1: 触媒的不斉三成分連結反応 92% yield 93% ee Cu(I)-PINAP: E. M. Carreira, et. al. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43,

12 工程 2: ジアステレオ選択的ピペリジン環構築 1N Cl 連続する立体化学を direct installations of consecutive 同時に制御する stereocenters 環化反応を実現 Urabe,.; Suzuki, K.; Sato, F. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119,

13 工程 3: トリオキサン骨格のワンポット構築僅か三工程! 1) Avery, M. A.; Cho g, W. K. M.; Je i gs-white, C. J. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 974.

14 In Vitro 抗マラリア活性評価北里大学 ( 岩月正人准教授石山亜紀博士穗苅玲博士大村智教授ら ) との共同研究 artemisinin artesunate BK-8 (chira ) BK-9 (chira ) C ogp 抗マラリア活性 IC 50 (P. falciparum K1) 21 nm 6.8 nm 30 nm 87 nm 細胞毒性 (MRC-5) Selectivity Index (MRC-5 / KI) 158,100 M 24,180 M 36,930 M 16,190 M 7,528 3,556 1,231 1,861

15 Rodent malaria (P. berghei) In Vivo 抗マラリア治療効果 Inhibition drug drug drug drug intraperitoneal administration (15 mg/kg) x 4 24 h 24 h 24 h 24 h アルテミシニンより優れた活性 Control: without drug BK8 T21 BK9 第一選択薬と同等の治療効果 15

16 即効性が高く副作用の少ない抗マラリア治療効果 Rodent malaria (P. berghei) Control (without drug) Rodent malaria (P. berghei) intraperitoneal administration (15 mg/kg) x 4 24 h 24 h 24 h 24 h Rapid onset of therapeutic effects 6 アザーアルテミシニン 16

17 従来技術 : 構造を簡略化した過酸化物群アルテミシニン Me Me Me Me N 6 アザーアルテミシニン群 Me N Me N Me IC nm (K1 strai ) IC nm (K1 strai ) IC nm (K1 strai ) 1) Ve erstrom, J. L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2011, 108, ) Neill, P. M. et al. Med. Chem. Commun. 2011, 2, ) Wataya, Y. & Kim,.-S. et al. Parasitol. Int. 2011, 60, 270.

18 6 アザーアルテミシニンの設計と触媒的不斉合成 92%, 93%ee 第一選択薬アルテスネートと同等の抗マラリア治療効果 Just 3 steps! 18

19 新技術の特徴従来技術との比較元素置換 ( 窒素導入 ) により母骨格の改変を実現従来法は多段階合成が必要であった本技術により単純な構築ブロックから僅か三工程で触媒的不斉合成を実現既往の研究ではラクトン部の構造改変に限定されていた本技術により骨格の三方位へ置換基を自在に導入可能 19

20 アルテミシニン類の推定作用機構 1) P. M. Neill, G.. Posner, J. Med. Chem. 2004, 47, ) U. Eckstein-Ludwig et al., Nature 2003, 424, 957.

21 実用化に向けた課題合成法を更に洗練させより簡便低コストでの合成プロセスに改良するガンや他の感染症について系統的に活性評価する有望な治療効果を発現する系について構造の最適化を進める水溶性の向上や半減期の延長が可能な誘導体をモジュラー式合成法を駆使して創出し実用化する 21

22 企業のへの期待ハイスループット活性評価系技術を持つ企業との共同研究を希望細胞生物組織等の表現型変化を指標とするハイコンテンツスクリーニング技術を持つ企業との共同研究を希望ガン幹細胞血管新生阻害フェロトーシス ( 鉄が関与する細胞死 ) 関連の評価系を持つ企業との共同研究を希望 22

23 本技術に関する知的財産権発明の名称 : 抗マラリア活性を有するアザアルテミシニン誘導体及びその製造方法特許番号 : 特許第号出願人 : 国立大学法人東京農工大学学校法人北里研究所発明者 : 大栗博毅比留間貴久大村智乙黒一彦岩月正人 23

24 お問い合わせ先東京農工大学先端産学連携研究推進センター TEL FAX e-mail

24 24 お問い合わせ先東京農工大学先端産学連携研究推進センター TEL FAX

表1.eps

表1.eps Vol.1 C ontents 1 2 cell-free EMBO J Proc. Natl. Acad. Sci. USA NatureEMBO J 3 RNA NatureEMBO J Nature EMBO J 4 5 HCV HCV HCV HCV RNA HCV in situ 6 7 8 Nat Struct Mol Biol J Biol Chem Nat Commun J Virol

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