潜在性甲状腺機能低下症 スクリーニングとマネージメント

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1 潜在性甲状腺機能異常症 スクリーニングとマネージメント第 84 回神戸甲状腺同好会 H17, 9 大阪福祉事業財団すみれ病院 院長浜田昇

2 はじめに 潜在性甲状腺機能異常症という言葉がどうして出てきたかは TSH 測定法の進歩と関係がある 1970 年代に TSH の測定 ( 基準値 <5μU/ml) が始まり 1980 年代に sensitive immunometric TSH assay( 基準値 μu/ml) が導入された その結果 健康と思われる人の多くで 血中の甲状腺ホルモン濃度は正常であるにもかかわらず TSH 高値の人 低値の人が見つかるようになり その対応が問題になってきた

3 例えば このような症例 59 歳女性 スクリーニングで TSH 7μU/ml の上昇が見つかった 症状は 10 年来ある軽い倦怠感とやせるのが難しい 以外ない 小さくて硬く 表面が不正な甲状腺腫がある コレステロール 230mg/dl 甲状腺ホルモンによる治療を始めるべきか?

4 このような症例が問題になり 非常に多くの論文が発表された 1970 年以降に発表された論文数 (Medline) 潜在性甲状腺機能低下症 1106 編 潜在性甲状腺機能亢進症 608 編 しかし 一般の臨床家に示す指針として 以下のことが明らかでない 放置するとどうなるのか? 治療をすることのリスクとベネフィットは? 甲状腺機能異常症のスクリーニングは必要か? そこで米国ではこれまでのエビデンスをまとめる作業が始まった ( 日本はまだ委員会が発足したところ )

5 本日の内容 第一部エビデンス レポート 潜在性甲状腺機能異常症についてのエビデンスを徹底的に調べてみるとどこまでのことが言えるのか第二部スクリーニング これまでのエビデンスから必要と考えるか? 必要ではないか? 第三部マネージメント 実地医家はどのように対応すれば良いか

6 第一部エビデンス レポート 2002 年 米国の内分泌系の 3 学会のメンバーが中心になって Evidence Report: Subclinical Thyroid Disease. がまとめられ 2004 年 Evidence Report に基づく指針が出された Evidence report(84 ページにわたるもの ) を中心に これまでのエビデンスからどこまで言えるかをまとめる

7 The Endocrine Society; Evidence Report: Subclinical Thyroid Disease Sponsor 米国内分泌学会 米国甲状腺学会 米国臨床内分泌学会 Member 甲状腺の専門家 8 名 循環器 疫学 生物統計学 EBM 保健 一般内科学 臨床栄養学の専門家 5 名 Data Sources 1995 から 2002 年の間に発表された潜在性甲状腺疾患に関するすべての文献を調べた (1995 年以前のもの専門家によって選ばれた ) Method 心筋梗塞のリスクになるかなど 各項目について米国予防専門委員会に承認された基準に基いてエビデンスの強さを決定した

8 Evidence Report: Subclinical Thyroid Disease エビデンスの強さ Good 代表的な集団を対象にし よく計画され 実行された研究で 一貫した結果が得られている Fair 医療効果を評価するに十分なエビデンスはある しかし 研究の対象 対象とした人数 結果の一貫性などからみてエビデンスの強さが限定されている Insufficient 研究数が少ない 研究デザインに欠陥がある エビンデンスと結論にギャップがある などがあり医療効果を評価するには不十分

9 潜在性甲状腺機能低下症 各項目について TSH の高さに分けてエビデンス強さを決めている 顕性機能低下症への伸展 Adverse Cardiac end point T&LDL chol 高値 心機能異常 全身症状 神経精神症状 関連性の強さ 血清 TSH(μU/ml) 治療による効果 > >10

10 潜在性甲状腺機能亢進症についても同様に TSH の低さで分けてエビデンスの強さを決定している 顕性機能亢進症への伸展 Adverse Cardiac end point 心房細動心機能異常全身症状 神経精神症状骨量減少骨折 関連性の強さ 血清 TSH(μU/ml) 治療による効果 < <0.1

11 潜在性甲状腺機能異常症 これまでのエビデンスからどこまで言えるか 定義 頻度 症状 脂質代謝 心機能 心血管イベント 骨代謝 妊娠 この順序で話をします

12 定義

13 定義 顕性甲状腺機能異常潜在性甲状腺機能異常症 血中 TSH 異常 異常 血中甲状腺ホルモン異常基準値内 症状 所見のあるなしは 定義に入れない あくまで生化学的な定義である 除外項目がある ( 甲状腺は正常であるがこのような検査値を呈する状態がある )

14 頻度

15 頻度に影響を与える因子 性 年齢 ヨード摂取量 抗甲状腺抗体の陽性率 TSH 値に影響を与える疾患の有無 対象とした集団 ( 地域住民 入院患者 老人ホームの入所者など ) 人種 特に重要なのは TSHの正常範囲の決め方 頻度が異なる さらに正常域には矛盾がある

16 正常域の矛盾と Euthyroid outliner 正常値とは 多数の健常人によって示される値の範囲 で 異常を有する人を識別する尺度実際には 健常人の測定値の 95% 信頼域 正常域の矛盾 健常人を明確に定義できない 集団と個人の正常値は一致しない 健常人の 5% は異常値をとる (Euthyroid outliner) 健常人群は疾患群と重なる

17 健常者と機能低下症患者の TSH 値の重なり TSH 2μU/ml 以上の人は顕性機能低下に進むリスクが高い

18 潜在性甲状腺機能低下症 の頻度

19 住民検診における甲状腺機能低下症の頻度性別 年齢の関係 Wickham survey 1977 対象 2779 人 顕性機能低下症も含まれている Tunbridge WMG, Clinical Endocrinol 7:481, 1977

20 潜在性甲状腺機能低下症の頻度 高齢者

21 潜在性甲状腺機能低下症の頻度に関する論文

22 潜在性甲状腺機能低下症 頻度 潜在性甲状腺機能低下症の頻度は 全体で 1.2 から 9.0% である ( 幅が広い 条件で異なる ) 女性は どの研究においても男性よりも頻度が高い ( 女性 ; % 男性 ; %) 高齢になるほど頻度が高くなる ( 女性 % 男性 %) 頻度は 人種によって異なる ( 白人 4.8% 黒人 1.6%) 甲状腺ホルモンを服用中の患者における潜在性甲状腺機能低下症の頻度は約 20% である

23 潜在性から顕性甲状腺機能低下症への進展 20 年間の経過観察 ランダムに選ばれた 2779 名の英国人を対象に 20 年間経過観察された (912 名の女性が経過観察された ) Whickham survey 顕性機能低下症へ進むリスク %/ 年オッヅ比 20 年後に機能低下症になったもの % TSH のみ上昇 (3-20) 33.0 抗甲状腺抗体陽性のみ TSH 上昇 + 抗体陽性 (5-15) (22-65) 55.0

24 潜在性甲状腺機能低下症 影響 治療の効果 関連性の強さ 治療による効果 血清 TSH(μU/ml) > >10 顕性機能低下症への伸展 Cardiac end point Good Good?? T&LDL chol 心機能全身症状神経精神症状

25 潜在性甲状腺機能低下症 影響 治療の効果 関連性の強さ 治療による効果 顕性機能低下症への伸展 血清 TSH(μU/ml) > >10 Good Good?? どのような症例が将来顕性の機能低下症に陥るか J CEM 2004 機能低下症状のあるひと FT4 値が低い人 甲状腺腫のあるひと TPOAb 陽性の人 TSH 値の高い人 Cox regression analysis でも有意に出たのは TSH だけ 縦軸は潜在性の割合 月

26 潜在性甲状腺機能亢進症の頻度に関する報告

27 潜在性甲状腺機能亢進症の頻度 潜在性甲状腺機能低下症に比較すると頻度は低い ( %) TSH が 0.1μU/ml 以下のものに限定すれば 頻度は 0.7% である 高齢者に多く 女性に多い 甲状腺ホルモンの投与を受けている人では 14-21% で潜在性甲状腺機能亢進症になっている

28 顕性甲状腺機能亢進症への進展 潜在性甲状腺機能亢進症の予後を観察している研究は少ない 多くの症例で TSH は正常に戻る 機能低下症が顕性になっていくほど 顕性になる頻度は高くない TSH が μU/ml の人では顕性に進む率は低いが 0.1μU/ml 以下のひとでは 年に 1-2% ( Parle et al. 1991) 6.6%( Pirich et al. 2000) の割合で顕性に進む TSH 低値で甲状腺腫の大きいものが ヨードを過剰に摂取すれば顕性甲状腺機能亢進症に進むリスクが高い

29 潜在性甲状腺機能亢進症による影響治療した場合の効果 関連性の強さ 治療による効果 顕性機能亢進症への伸展 Cardiac end point af と関連なし 血清 TSH(μU/ml) < <0.1 不十分 Good なしなし 心房細動 心機能異常 全身症状 神経精神症状 骨量減少 骨折

30 症状

31 大規模研究での症状の発現率 Colorado statewide health fair の参加者 25,862 人 Cross-sectional study, Arch Intern Med 2000 甲状腺機能低下症のすべての症状のうち何 % 持っているか 12.1% 13.7% 16.6%

32 持っている症状の数別に見た 正常者 潜在性機能低下症 顕性機能低下症の分布 ( コロラド研究 ) 3 つ以上もっている人の中には潜在性機能低下症患者が多い

33 症状 Cross sectional study 潜在性甲状腺機能低下症で少し症状が多いが 個々の症状でみると潜在性甲状腺機能低下症に感度の高いものはない ただ潜在性甲状腺機能低下症患者はもっている症状の数が多い (25862 人の Cross sectional study コロラド研究 ) しかし この研究は population base になっていない そして未治療の潜在性甲状腺機能低下症と顕性甲状腺機能低下症の治療中のものを区別できていない 他の Cross sectional study ではこの結果を confirm できていない

34 治療による症状の変化 5 つの placebo-controlled blinded studies がある 2 つ (Cooper, Meier) は 有意に治療によって改善している TSH の平均値は 11μU/ml を越えている TSH10 以上のもののうち 4 人に一人は効果あり TSH5-10 μu/ml のものは治療効果なし この研究は 機能低下を改善させるというよりも L-T4 そのものの効果も考慮しなければいけない

35 潜在性甲状腺機能低下症 影響 治療した場合の効果 関連性の強さ 治療による効果 血清 TSH(μU/ml) > >10 顕性機能低下症への伸展 Cardiac end point T&LDL chol 心機能 全身症状なし不十分不十分不十分 神経精神症状なし不十分不十分不十分

36 潜在性甲状腺機能亢進症による影響治療した場合の効果 関連性の強さ 治療による効果 顕性機能亢進症への伸展 血清 TSH(μU/ml) < <0.1 Cardiac end point af と関連なし 心房細動 心機能異常 全身症状 神経精神症状 骨量減少 不十分不十分なし不十分 骨折

37 脂質代謝

38 大規模研究におけるコレステロール値 Colorado statewide health fair の参加者 人 Cross-sectional study, Arch Intern Med 2000

39 血清脂質値に関する 14 論文のまとめ

40 潜在性甲状腺機能低下症 TC, HDL, LDL, TG まとめ 12 の matched case control study 2 つの cross sectional studies がある ほとんどの研究では T-chol と TG の軽度の上昇を見ている しかし有意差が見られたのは 14 論文のうち 総コレステロールの上昇は 3 論文 (21%) LDL の上昇は 5 論文 (35%) HDL の低下は 3 論文 (21%) TG の上昇は 1 論文 (7%) 有意差があるものは少ないが? 治療で改善するか?

41 TC, HDL, LDL, TG 治療による変化を見た論文 RCT が 7 編 Uncontrolled Clinical Trial が 15 編

42 T4 治療で改善するか? RCT の結果

43 T4 治療で改善するか? TSH で階層化した結果

44 潜在性甲状腺機能低下症 TC, HDL, LDL, TG T4 治療で改善するか? TC, LDL の改善が見られるのは TSH が 10 以上の高値の症例である 治療期間との関係では 2 ヶ月で効果は見られるが その後 6 ヶ月まで見てもそれほどの変化はない HDL は低下する傾向にある それにより TC/HDL は上昇する TC/HDL は虚血性心疾患の強力な予測指標であることが分かっているので L-T4 で治療をすることが虚血性心疾患の頻度を下げることにつながるのかは疑問である

45 潜在性甲状腺機能低下症 影響 治療した場合の効果 関連性の強さ 治療による効果 顕性機能低下症への伸展 Cardiac end point T&LDL chol 上昇 心機能 血清 TSH(μU/ml) > >10 不十分 Fair 不十分不十分? 全身症状 神経精神症状

46 心機能 心血管イベント 潜在性甲状腺機能低下症

47 潜在性甲状腺機能低下症 心機能 ごく軽度の心筋収縮力の低下が報告されている しかし 対象の選び方 研究のデザインなどから十分明らかとは言えない 心血管イベント 虚血性心疾患を起こした患者における潜在性甲状腺機能低下症の頻度は高いという報告はある 潜在性甲状腺機能低下症と心筋梗塞の有病率の関係は?Cross sectional study 潜在性甲状腺機能低下症を経過観察すると CVA, CHD の頻度は高くなるのか?Cohort study( 少ない )

48 心筋梗塞の発症率 Cross sectional study ロッテルダム研究 Hak AE, Ann Intern Med 2000 方法 オランダのロッテルダムで 閉経を過ぎた女性を対象に調べた population based cross sectional study 対象 ランダムに選ばれた 1149 人 平均年齢 69.5 ± 7.5 歳 10.8% に潜在性甲状腺機能低下症が認められた

49 動脈硬化症 オッズ比 心筋梗塞 年齢を調整して検討した結果 大動脈の動脈硬化 心筋梗塞の発生率が潜在性甲状腺機能低下症では有意に高かった BMI, HDL-chol, 血圧 喫煙で調整しても結果は同じであった 高齢の女性では 潜在性甲状腺機能低下症は動脈硬化のリスクファクターである ロッテルダム研究 Hak AE, Ann Intern Med 2000

50 潜在性甲状腺機能低下症では狭心症 心筋梗塞 心血管死が増加するのか? Cross sectional epidemiologic study( ロッテルダム研究 ) では 糖尿病 高コレステロール血症 喫煙などと同様 動脈硬化や心筋梗塞のリスクファクターであるとしている しかし 同研究における経過観察のデータでは このことを確認できていない (4.6 年の経過観察で相対危険率 2.5; CI, ) さらに 10 年間のコホート研究でもそのような結果は出ていない ( Parle JV Lancet 2001 後に示す ) RCT はなく 多くの小さな介入研究では 心機能の改善は報告されているが 臨床的な意義は分からない

51 潜在性甲状腺機能低下症 影響 治療した場合の効果 関連性の強さ 治療による効果 顕性機能低下症への伸展 Adverse Cardiac end point T&LDL chol 血清 TSH(μU/ml) > >10 不十分 不十分 エビデン スなし エビデンスなし 心機能不十分不十分不十分不十分 全身症状 神経精神症状

52 潜在性甲状腺機能低下症と虚血性心疾患発症率 生存率に関する論文 ( 日本から ) Imaizumi M. JCEM 2004 対象長崎の原爆生存者で 年の甲状腺疾患の調 査に参加した2856 人 ( 平均年齢 58.5 歳 ) 潜在性甲状腺機能低下症 257 名 (TSH>5.0μU/ml, FT4; 基準値内 ) コントロール (TSH μU/ml) 2293 名 甲状腺に関する治療の既往のあるものは除外した方法 虚血性心疾患が多いか? Cross sectional analysis 10 年後の生存率はどうか? 経過観察研究

53 潜在性甲状腺機能低下症における 虚血性心疾患 脳血管疾患のオッズ比 Cross sectional analysis 年齢 血圧 BMI, コレステロール 喫煙 赤沈値 糖尿病の有無と関係なく 男性では 虚血性心疾患の発症率が高い

54 Kaplan-Meier survival curves 10 年間の生存率の経過観察 男性 女性 男性では 生存率は潜在性甲状腺機能低下症で有意に低い 心血管死だけを取り上げると有意ではなかった

55 心機能 心血管イベント 潜在性甲状腺機能亢進症

56 潜在性甲状腺機能亢進症 心機能 心拍数増加 左室肥大 心収縮力増加する結果 delayed relaxation という拡張期機能異常 心房性不整脈の増加 とくに心房細動のリスクが高くなる ( 心室性不整脈は増加しない ) 心血管イベント 心血管死が増加する ( 報告は一つ )

57 潜在性甲状腺機能亢進症における 心房細動の頻度 Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation Auer J. Am Heart J 2001 対象 1986 年から 1995 年の間に受診した TSH 低値症例 1338 名 (consecutive) TSH 低値の原因 ; 85% は機能性腺腫 15% バセドウ病 対照は 1989 年から 1994 年に受診した 45 歳以上の甲状腺機能正常例 22,300 名 方法 FT4 が基準値内のものと高値のものに分けて 心房細動の頻度を調べた

58 潜在性甲状腺機能亢進症における心房細動の頻度 Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation Auer J. Am Heart J 2001 結論 TSH 低値は 心房細動のリスクを 5 倍あげる TSH 低値で FT4 正常の群と FT4 高値の群の間に差はなかった

59 潜在性甲状腺機能亢進症と心房細動 (AF) TSH 値が 0.1μU/ml 以下の場合は 心房細動のリスクが上がる (2.8 倍 3 倍 5 倍という報告 ; 年齢をマッチさせた研究においても ) 顕性の甲状腺機能亢進症と潜在性の甲状腺機能亢進症の間に AF のリスクに有意差がなかったという報告があるが エビデンスは不十分である 潜在性甲状腺機能亢進症と AF の間には明らかな関係があるが 塞栓症のリスクについてはまだ分かっていない さらに抗甲状腺薬治療が潜在性甲状腺機能亢進症における AF を予防できるかについても研究がない

60 潜在性甲状腺機能亢進症では 心血管死が増えるか? Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from serum thyrotropin results: a 10-year cohort study Parle JV Lancet 2001 目的 潜在性甲状腺機能亢進症と死亡率の関係を 10 年間の経過観察で明らかにする ( コホート研究 ) 対象 UK の一つの Primary care practice に登録されている 60 歳以上の 1191 人 ATD T4 投与を受けているものは除いた方法 全例で TSH 値を測定し その後 10 年間経過観察した ( 途中で機能が変化してそれが死亡率に影響を与えるのでは?)

61 潜在性甲状腺機能亢進症では心血管死が増えるか? Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from serum thyrotropin results: a 10-year cohort study Parle JV Lancet 2001 結果 -1 TSH 低値例は 71 例 (6%) 一例は 顕性機能亢進症であった ATD 治療を開始した 心房細動は 1 例のみ 経過観察中 3 例が顕性機能亢進になったが これらの例は死亡していない TSH 高値例は 94 例 (8%) 18 例は 顕性機能低下症であり T4 投与を開始した 経過観察中に 30 例が顕性機能低下症になり T4 投与が開始された

62 60 歳以上の人では TSH 低値であれば 死亡率は高くなるとくに 心血管死の率が高い 結果 -2 一回の TSH 測定値とその後 10 年間の死亡率の関係 Parle JV Lancet 2001 全死亡 心血管死

63 潜在性甲状腺機能亢進症による影響治療した場合の効果 顕性機能亢進症への伸展 Adverse Cardiac end point af と関連なし 関連性の強さ治療による効果血清 TSH(μU/ml) < <0.1 Fair Fair なしなし? 心房細動 不十分 Good なし なし? 心機能異常 不十分 Fair 不十分 不十分 全身症状 神経精神症状 骨量減少 骨折

64 骨代謝

65 潜在性甲状腺機能亢進症と骨代謝 甲状腺機能亢進症は骨代謝を亢進することはよく知られている 潜在性甲状腺機能亢進症ではどうか? 抑制療法中 補充療法中 閉経前 閉経後 に分けて検討されている メタアナリシス 2 論文 経過観察研究 3 論文 横断分析 7 論文が報告されているが RCTはない

66 骨量減少 骨量増加 このライン変化なし そうごう総合結果 Effects on Bone Mass of Long Term Treatment with Thyroid Hormones: A Meta-Analysis Uzzan B. et al. JCEM 1996 甲状腺ホルモンによる抑制療法を受けている閉経後婦人の腰椎の骨塩量を見た 20 論文 (controlled cross sectional analysis) のメタアナリシス 結果を一定の数値 : effect size に表現している ( 横軸 )

67 甲状腺ホルモンによる補充療法 抑制 療法が骨量 骨代謝に与える影響 補充療法 抑制療法 閉経前 骨量減少としている論文もあるが コントロールが十分でない 減少の程度も軽度 NS longitudinal studyで減少したという報告はあるが 二つのメタアナリシスでは 骨量減少は否定的 NS 閉経後 骨代謝マーカーの上昇を引きおこす NS 骨量の減少は明らか

68 潜在性甲状腺機能亢進症による影響治療した場合の効果 関連性の強さ 治療による効果 血清 TSH(μU/ml) < <0.1 顕性機能亢進症への伸展 Adverse Cardiac end point af と関連なし 心房細動 心機能異常 全身症状 神経精神症状 骨量減少なし Fair* なし Fair 骨折なし不十分なしなし * とくに 閉経後 あるいは顕性甲状腺機能亢進症の既往のある婦人

69 妊娠

70 潜在性甲状腺機能低下症が 生殖機能と児の認知能に与える影響 顕性甲状腺機能低下症では 児の知的障害 子癇前症 早産 胎盤早期剥離 低体重児 胎児死亡のリスクが高くなることが知られている 潜在性甲状腺機能低下症ではどうか? 潜在性甲状腺機能低下症と妊娠に関して 7 つの報告がある 妊娠中の潜在性甲状腺機能低下症と子の認知能との関係を調べたコホート研究が 4 つ そのほか 不妊症患者 (409 人 ) では潜在性甲状腺機能低下症の頻度が高い (11.5%) という研究がある (Lavalle et al. 1999).

71 潜在性甲状腺機能低下症と妊娠結果に関する論文

72 Relation of severity of maternal hypothyroidism to cognitive development of offspring Klein R.Z. J Med Screen 2001 目的母親の甲状腺機能低下は児の IQ と関係があるか 方法 8 歳時の IQ を妊娠 17 週時の TSH 値により以下の 3 群にわけて比較した ( 基準値は満期産 母親 25,277 人から計算 ) Group 1; TSH < 98 percentile Group 2; TSH Group 3; TSH percentile percentile (5-9μU/ml) コントロールの母親は 年齢 教育レベル 子供の性 採血日 妊娠週数をマッチさせている

73 妊娠 12 週の母親の TSH 値と 8 歳時の IQ との関係 TSH percentile 症例数 IQ 平均 (SD) コントロールの平均から 1SD 低い者の % < (13) (5-9 uu/ml) (15) (14) * 50 * * 顕性は有意であるが 潜在性は有意ではない Klein R.Z. J Med Screen 2001

74 妊娠 12 週の母親の TSH 値と 8 歳時の IQ との相関 3.1μU/ml

75 潜在性甲状腺機能低下症と妊娠 まとめ 潜在性甲状腺機能低下症では胎児の神経精神的障害が生じる可能性がある 児には影響はなかったという報告も (Redetti et al.) あるが 認知能よりも精神運動機能 聴覚を調べているということと 観察期間も短く 症例数も少ない 潜在性甲状腺機能低下症では, 早産 胎盤早期剥離のリスクが高い (Casey BM, Am College of Obst & Gyne, 2005)

76 これまでのエビデンスから どこまで言えるか

77 潜在性甲状腺機能低下症 影響 治療した場合の効果関連性の強さ治療による効果 血清 TSH(μU/ml) > >10 顕性機能低下症への伸展 Good Good Adverse Cardiac 不十分 不十分 エビデン エビデン end point スなし スなし T&LDL chol 不十分 Fair 不十分 不十分 心機能 不十分 不十分 不十分 不十分 全身症状 なし 不十分 不十分 不十分 神経精神症状 なし 不十分 不十分 不十分 胎児への影響 Fair Fair 不明 不明

78 潜在性甲状腺機能亢進症による影響治療した場合の効果 関連性の強さ 治療による効果 血清 TSH(μU/ml) < <0.1 顕性機能亢進症への伸展 Adverse Cardiac end point 不十分 Good なしなし Fair Fair なしなし 心房細動 不十分 Good なし なし 心機能異常 不十分 Fair 不十分 不十分 全身症状 神経 不十分 不十分 なし 不十分 精神症状 骨量減少 なし Fair なし Fair 骨折 なし 不十分 なし なし

79 第二部スクリーニング スクリーニングすべきかどうか? 各学会の意見は?

80 スクリーニングをすべきかどうか スクリーニングが正当化されるかどうかは 潜在性甲状腺機能異常症の頻度が高いことと それを発見し治療することの健康に与えるリスクとベネフィットによって決定される The rationale for population screening hinges on the high prevalence of subclinical thyroid dysfunction in the adult population, and on the potential health benefits and risks of detecting and treating these disease.

81 スクリーニングに関しての委員会の意見 1. 無症状の人すべてにスクリーニングすることは反対 その理由は 無症状の人をスクリーニングで発見し その状態を治療した場合 スクリーニングを受けずに 症状があって始めて見つかる人と比較して measurable and important health outcomes において改善されるというエビデンスがない しかし 積極的に症例を見つけることが大事である ( 症状 所見 などを参考に ) 2. 妊婦 妊娠を計画している女性全員にスクリーニングすることには賛成しない 賛成 反対の双方のエビデンスが不十分 甲状腺疾患の既往歴 家族歴 症状 所見 甲状腺腫 自己免疫疾患 1 型糖尿病を持つものには行う

82 臨床甲状腺家の反論 Gharib H. et al. Subclinical Thyroid Dysfunction A Joint Statement on Management from the American Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid Association, and The Endocrine Society, JCEM 2005 委員会スポンサーである 3 つの学会のメンバーの意見 1.routine screening for subclinical thyroid disease in the general population( 全員にスクリーニングすべきである ) 2. routine screening for subclinical thyroid disease in women who are pregnant or planning pregnancy( 妊婦 妊娠を計画している人はすべてスクリーニングすべきである ) 3. routine treatment of patients with subclinical hypothyroidism with serum TSH levels of mu/liter.( 軽度であっても潜在性甲状腺機能低下症は治療すべきである )

83 臨床甲状腺家の反論 ルーチンスクリーニングを行うべきである 委員会は aggressive case finding をするという考えでは一致しており practicing clinician に勧告している したがって 臨床家がスクリーニングをしようとする気持ちをそぐようなことをしてはいけない 甲状腺機能低下症は連続的なものである 重症例は粘液水腫になるが 潜在性甲状腺機能低下症はそれと連続したものであり 何らかの悪影響があるはずである したがって 明らかなエビデンスがない条件では 早期に発見して 早期に治療をすべきであるという考え

84 委員会 (Surks) の反論 ルーチンスクリーニングに対して TSH の上昇が見つかるのは 60 歳以上のものに多く そのほとんどが ごく軽度の TSH の上昇である そのような人は 他にも投薬を受けていることが多く 臨床甲状腺家が言うように スクリーニングして見つかったごく経度の潜在性甲状腺機能低下症を治療することになれば すでに飲んでいる薬剤に加えて甲状腺ホルモンが投与されることになる Polypharmacy ( 過剰投与 多剤投与 薬物乱用 ) は, 薬を間違われたり 過剰に投与されたりすることにつながる

85 委員会 (Surks) の反論 ルーチントリートメントに対して 甲状腺ホルモン補充療法を受けている患者の 20% が潜在性機能亢進症になっている Gharib らは 教育すればそのことは問題にならないので そのことを理由に治療を反対することにはならない としているが 一般の医師が T3 摂取率をいつまでも使用していたり それを間違って理解していることがあるように教育はそれほど簡単ではない 効果が明らかではないのに 20% ものひとが潜在性甲状腺機能亢進症になるのはいけない

86 臨床甲状腺家の反論 妊婦 妊娠を計画している女性は 全員スクリーングすべきである 潜在性甲状腺機能低下症は胎児や妊娠の経過に悪影響がある (fair なエビデンス ) としている 妊娠可能年齢の女性においても潜在性甲状腺機能低下症の頻度は高い ( 約 5%) そのような場合 胎児の survival や optimal brain development を危険にさらす したがって 妊娠がわかったらすぐに TSH の測定を行うべきである

87 委員会 (Surks) の反論 妊婦スクリーニングに対して 妊娠中は 甲状腺機能が正常であっても TSH, FT4, FT3 は正常範囲を外れることが多い

88 健常妊婦の血清 FT4 値 横線は非妊婦の正常範囲

89 健常妊婦の血清 TSH 値 横線は非妊婦の正常範囲

90 委員会 (Surks) の反論 妊婦スクリーニングに対して 妊娠中は 甲状腺機能が正常であっても TSH, FT4, FT3 は正常範囲を外れることが多い 内分泌が専門でない医師によってスクリーニングされた場合 このことが大きな問題になる 基準値から外れた値が出ると 内分泌の専門医でない医師は 異常値ととらえることが多い その結果 不必要な紹介が増えるし 患者にも心配を与えてしまう 米国内分泌学会も米国甲状腺学会も 妊娠 妊娠を希望している女性すべてにスクリーニングを行うことは支持していない

91 Editorial: Subclinical Thyroid Dysfunction Can there be a consensus about the consensus? Mathew D Ringel, JCEM 2005 委員会 (Society Sponsored Panel) と臨床甲状腺家 (3 学会のメンバー ) の考え方には異なるところがある 果たしてコンセンサスが得られるのか? コンセンサスの定義 1a. Harmony( 調和 ), cooperation ( 協調 ) 1b. Group solidarity( 連帯責任 ) in sentiment and belief 2a. General agreement, unanimity( 合意 ), accord 2b. Collective( 全体の ) opinion. The judgment arrived at by most of those concerned From Webster s Third New International Dictionary, Unabridged, 2002

92 ポイント 1; 構成しているメンバーの違い 委員会の構成メンバーの特徴と考え方 甲状腺の専門家ではない人が多く含まれている したがってこの問題に対して過去のポジションによるバイアスはかかっていない 無症状の患者をスクリーニングすることが正当化されるかどうかを specifically に聞かれている 甲状腺機能異常をもつほとんどの患者は 甲状腺の専門家ではない医師に診療を受けるということを前提としている 臨床甲状腺家 これまで甲状腺の患者を診てきている先生方の集まり

93 ポイント 2; エビンデンスの捉え方の違い 委員会の考え方がおかしい ( 臨床甲状腺家の意見 ) a lack of evidence for benefit rather than evidence for a lack of benefit. This is not a new argument against evidence-based medicine. 治療のベネフィットを示す明らかなエビデンスはないかも分からないが それは治療のベネフィットがないというエビデンスを示しているわけではない臨床甲状腺家として 以下のように考えたい there is fair evidence to favor therapy for patients with subclinical hypothyroidism and poor evidence of risk of therapy 治療することによって改善される Fair なエビデンスはある 治療することのリスクは Poor である

94 意見が合わないのは コンセンサスの定義 2b に関係している 定義 2b. Collective( 全体の ) opinion. The judgment arrived at by most of those concerned 委員会はいろんな分野の人が集まっている したがって委員会の意見は amalgamation( 意見の融合 ) である スポンサー ( 臨床甲状腺家 ) のほうは 実際に患者を診ている甲状腺の専門家の集まりである したがって anathema ( 呪い ) である

95 Conclusion; This dilemma is a clarion for further clinical research that fulfills the epidemiologists high standards: prospective long-term randomized studies aimed at evaluating the efficacy of treatment of subclinical thyroid dysfunction. Until this occurs, we will continue to vigorously debate this issue.

96 スクリーニングに対する各学会の意見 方針をだしている学会 米国甲状腺学会米国臨床内分泌学会米国病理学会米国家庭医学会米国産婦人科学会内科学会予防医学協会 Royal College of Physician スクリーニングの方法 35 才以上の男女 5 年ごと 高齢者 特に女性 何らかの訴えがあって受診した 50 才以上の女性 高齢の入院患者全員 少なくとも 5 年毎 60 才以上の患者 自己免疫疾患をもっている 甲状腺疾患の家族歴があるひと スクリーニングは 19 才から始める 甲状腺疾患を疑うような incidental finding をもっている 50 才以上の女性 方針を出すに必要なエビデンスがない 健康成人までスクリーニングするのは不当である

97 スクリーニングが 必要とされているもの 35 歳以上の女性 5 年に一度 65 歳以上の男性 妊婦 ( ただし十分な知識のある医師によって ) さらに 妊娠希望の女性 自己免疫疾患をもつもの 甲状腺疾患の家族歴があるもの

98 第三部マネージメント 実地医家はどのように対応すればいいか エビデンス レポートをうけてだされた Subclinical Thyroid Disease Clinical Applications Col NF, Surks MI, Daniels GH. JAMA 291:239, 2004 を中心に潜在性甲状腺機能低下症潜在性甲状腺機能亢進症にわけて マネージメントのフローを説明する

99 潜在性甲状腺機能低下症

100 潜在性甲状腺機能低下症 血清 TSH >4.5mlu/L スクリーニングで TSH 上昇が発見されたとき本当に甲状腺の異常か? 甲状腺以外の原因で TSH が上昇しているのではないか? 原因は? 治療が必要な状態はないか? などを同時に考えて 診断 治療を進めるが ステップバイステップ方式で考えると TSH が著しく高値であれば すぐに FT4 を測定し 治療を開始する そうでない場合は

101 潜在性甲状腺機能低下症 血清 TSH >4.5mlu/L 2-12 週後に TSH 再検する FT4 も同時に測定 TSH が著しく高値であれば すぐに FT4 を測定し 治療を開始する

102 潜在性甲状腺機能低下症 No 血清 TSH >4.5mlu/L 2-12 週後に TSH 再検する FT4 も同時に測定 血清 TSH 基準値内 (0.45~4.5mlu/L)? Yes TSH が著しく高値であれば すぐに FT4 を測定し 治療 6-12 ヵ月後毎に経過観察 数年間 血清 TSH 4.5~10mlu/L 血清 TSH >10mlu/L

103 潜在性甲状腺機能低下症 No 血清 TSH >4.5mlu/L 2-12 週後に TSH 再検する FT4 も同時に測定 血清 TSH 基準値内 (0.45~4.5mlu/L)? Yes 6-12 ヵ月後毎に経過観察 数年間 血清 TSH 4.5~10mlu/L 血清 TSH >10mlu/L Yes FT4 低値 (0.8ng/dl)? No Yes FT4 低値 (<0.8ng/dl)? No L-T4 で治療 L-T4 で治療 FT4 低値であれば 原因を調べて治療する

104 潜在性甲状腺機能低下症 No 血清 TSH >4.5mlu/L 2-12 週後に TSH 再検する FT4 も同時に測定 血清 TSH 基準値内 (0.45~4.5mlu/L)? Yes 6-12 ヵ月後毎に経過観察 数年間 血清 TSH 4.5~10mlu/L 血清 TSH >10mlu/L Yes FT4 低値 (0.8ng/dl)? No Yes FT4 低値 (<0.8ng/dl)? No L-T4 で治療 L-T4 で治療 FT4 が正常範囲のとき潜在性甲状腺機能低下症ということになる 本当に潜在性甲状腺機能低下症か? 潜在性甲状腺機能低下症の原因は?

105 本当に 潜在性甲状腺機能低下症か? 以下の TSH 値上昇とは区別する NTI からの回復期の一時的な TSH の上昇 薬剤性 ( メトクロプラミド ドンペリドン服用中 ) プリンペラン ナウゼリン 破壊性甲状腺炎からの回復期 TSH 測定に関する干渉物質の存在 (HAMA など ) 中枢性甲状腺機能低下症 (FT4 は通常低値 ) リコンビナントヒューマン TSH の注射をうけているもの TSH 産生腫瘍 甲状腺ホルモン不応症 うつ状態

106 潜在性甲状腺機能低下症の 原因は? 橋本病 バセドウ病治療後 ( アイソトープ治療, 手術治療 抗甲状腺薬治療 ) 甲状腺機能低下症にたいする不十分な補充療法 ヨード過剰 ( 海藻類摂取過剰 ヨードを含む薬剤 造影剤 ) 炭酸リチウム治療 頚部外照射後 原因不明?

107 潜在性甲状腺機能低下症 No 血清 TSH >4.5mlu/L 2-12 週後に TSH 再検する FT4 も同時に測定 血清 TSH 基準値内 (0.45~4.5mlu/L)? Yes 6-12 ヵ月後毎に経過観察 数年間 血清 TSH 4.5~10mlu/L 血清 TSH >10mlu/L Yes FT4 低値 (0.8ng/dl)? No Yes FT4 低値 (<0.8ng/dl)? No L-T4 で治療 L-T4 で治療 潜在性甲状腺機能低下症であることが明らかになったヨード過剰の場合は ヨード制限 この条件で 治療が必要なものは?

108 潜在性甲状腺機能低下症 No 血清 TSH >4.5mlu/L 2-12 週後に TSH 再検する FT4 も同時に測定 血清 TSH 基準値内 (0.45~4.5mlu/L)? Yes 6-12 ヵ月後毎に経過観察 数年間 血清 TSH 4.5~10mlu/L 血清 TSH >10mlu/L Yes FT4 低値 (0.8ng/dl)? No Yes FT4 低値 (<0.8ng/dl)? No L-T4 で治療 Yes 妊娠あるいは妊娠を検討 No L-T4 で治療 Yes 妊娠あるいは妊娠を検討 No どのようなときに治療するのか? 他の臨床所見を参考に治療を考える 治療する?

109 TSH10μU/ml 以下であるが治療を試みても良いと考えられているもの 甲状腺機能低下症と一致する症状のあるもの に加えて 排卵異常を伴う不妊患者 高コレステロール血症 甲状腺腫が大きいもの 抗甲状腺抗体が陽性例

110 潜在性甲状腺機能低下症 No 血清 TSH >4.5mlu/L 2-12 週後に TSH 再検する FT4 も同時に測定 血清 TSH 基準値内 (0.45~4.5mlu/L)? Yes 6-12 ヵ月後毎に経過観察 数年間 血清 TSH 4.5~10mlu/L 血清 TSH >10mlu/L Yes FT4 低値 (0.8ng/dl)? No Yes FT4 低値 (<0.8ng/dl)? No L-T4 で治療 Yes 妊娠あるいは妊娠を検討 No L-T4 で治療 Yes 妊娠あるいは妊娠を検討 No 定期的に観察しながら L-T4 治療を考慮 Yes 甲状腺機能低下症に一致する症状 所見 いつまで治療を続けるのか? No 6-12 ヶ月毎に血清 TSH を測定 他の臨床所見を参考に治療を考える

111 TSH4.5-10μU/ml で治療を始めたとき いつまで治療を続けるのか? 数ヶ月間治療する 治療を継続するかどうかは 症状が明らかに改善したときである 症状の改善が軽度の場合 薬を続けるかどうかは 不便さ 費用 治療することによるリスクとのバランスである 気をつけないといけないのは 治療を継続することにベネフィットがあるというエビデンスがないので 薬の治療効果なのか プラセボ効果なのかを見分ける必要がある

112 潜在性甲状腺機能亢進症

113 潜在性甲状腺機能亢進症 血清 TSH <0.45mlu/L スクリーニングで TSH 低値が発見されたとき本当に甲状腺の異常によるものか? 原因は? 治療が必要な状態か? を同時に考えて 診断 治療を進めるが 最初にチェックするポイントは?

114 潜在性甲状腺機能亢進症 Yes 血清 TSH <0.45mlu/L 心疾患の症状 所見 ( うっ血性心不全 心房細動 不整脈 No

115 潜在性甲状腺機能亢進症 Yes 血清 TSH <0.45mlu/L 心疾患の症状 所見 ( うっ血性心不全 心房細動 不整脈 No 2 週間以内に TSH 再検する FT4 T3(FT3) も同時に 3-12 週間以内に TSH 再検する FT4 T3(FT3) も同時に

116 潜在性甲状腺機能亢進症 Yes 血清 TSH <0.45mlu/L 心疾患の症状 所見 ( うっ血性心不全 心房細動 不整脈 No 2 週間以内に TSH 再検する FT4 T3(FT3) も同時に 治療する Yes FT4 あるいは T3 高値 3-12 週間以内に TSH 再検する FT4 T3(FT3) も同時に No

117 潜在性甲状腺機能亢進症 Yes 血清 TSH <0.45mlu/L 心疾患の症状 所見 ( うっ血性心不全 心房細動 不整脈 No 2 週間以内に TSH 再検する FT4 T3(FT3) も同時に 3-12 週間以内に TSH 再検する FT4 T3(FT3) も同時に Yes FT4 あるいは T3 高値 No 治療する No 血清 TSH 基準値内 (0.45~4.5mlu/L)? Yes 12 ヶ月毎 症状発現時に TSH を測定する

118 潜在性甲状腺機能亢進症 Yes 血清 TSH <0.45mlu/L 心疾患の症状 所見 ( うっ血性心不全 心房細動 不整脈 No 2 週間以内に TSH 再検する FT4 T3(FT3) も同時に 治療する Yes FT4 あるいは T3 高値 No 3-12 週間以内に TSH 再検する FT4 T3(FT3) も同時に No 血清 TSH 基準値内 (0.45~4.5mlu/L)? Yes 12 ヶ月毎 症状発現時に TSH を測定する 血清 TSH <0.1 mlu/l 血清 TSH 0.1~0.45 mlu/l 甲状腺ホルモン基準値内 TSH 低値で潜在性甲状腺機能亢進症ということになるが 本当に潜在性甲状腺機能低下症?

119 本当に 潜在性甲状腺機能亢進症? 他の原因による TSH 低値ではないかを考える Nonthyroidal Illness; NTI 妊娠中 中枢性甲状腺機能低下症 グルココルチコイド ドパミン ドブタミン服用中

120 潜在性甲状腺機能亢進症 Yes 血清 TSH <0.45mlu/L 心疾患の症状 所見 ( うっ血性心不全 心房細動 不整脈 No 2 週間以内に TSH 再検する FT4 T3(FT3) も同時に 治療する Yes FT4 あるいは T3 高値 No 3-12 週間以内に TSH 再検する FT4 T3(FT3) も同時に No 血清 TSH 基準値内 (0.45~4.5mlu/L)? Yes 12 ヶ月毎 症状発現時に TSH を測定する 血清 TSH <0.1 mlu/l 血清 TSH 0.1~0.45 mlu/l 潜在性甲状腺機能亢進症である 原因は? 一過性のものではないか?

121 潜在性甲状腺機能亢進症の原因? 外因性甲状腺ホルモン補充療法中 ( 投与過剰 ) 甲状腺ホルモン抑制療法中内因性機能性結節性甲状腺腫プランマー病腺腫様甲状腺腫バセドウ病アイソトープ治療後手術治療後ユーサイロイドグレーブス病

122 一過性の TSH 低値をおこすもの 破壊性甲状腺中毒症 ( 無痛性甲状腺炎 亜急性甲状腺炎 ) 甲状腺中毒症治療中 治療後の下垂体 TSH 産生細胞の回復の遅れ

123 潜在性甲状腺機能亢進症 Yes 血清 TSH <0.45mlu/L 心疾患の症状 所見 ( うっ血性心不全 心房細動 不整脈 No 2 週間以内に TSH 再検する FT4 T3(FT3) も同時に 治療する Yes FT4 あるいは T3 高値 No 3-12 週間以内に TSH 再検する FT4 T3(FT3) も同時に No 血清 TSH 基準値内 (0.45~4.5mlu/L)? Yes 12 ヶ月毎 症状発現時に TSH を測定する 血清 TSH <0.1 mlu/l 血清 TSH 0.1~0.45 mlu/l?

124 潜在性甲状腺機能亢進症 Yes 血清 TSH <0.45mlu/L 心疾患の症状 所見 ( うっ血性心不全 心房細動 不整脈 No 2 週間以内に TSH 再検する FT4 T3(FT3) も同時に 治療する Yes FT4 あるいは T3 高値 No 3-12 週間以内に TSH 再検する FT4 T3(FT3) も同時に No 血清 TSH 基準値内 (0.45~4.5mlu/L)? Yes 12 ヶ月毎 症状発現時に TSH を測定する 血清 TSH <0.1 mlu/l 血清 TSH 0.1~0.45 mlu/l 原因を調べる ( 放射性ヨード摂取率 シンチグラム ) 経過観察治療は任意 No バセドウ病あるいは AFTN Yes? 経過観察治療は任意 No 心疾患 骨粗鬆症 60 歳以上 女性ホルモン欠乏 Yes 治療を考える

125 潜在性甲状腺機能亢進症 Yes 血清 TSH <0.45mlu/L 心疾患の症状 所見 ( うっ血性心不全 心房細動 不整脈 No 2 週間以内に TSH 再検する FT4 T3(FT3) も同時に 治療する Yes FT4 あるいは T3 高値 No 3-12 週間以内に TSH 再検する FT4 T3(FT3) も同時に No 血清 TSH 基準値内 (0.45~4.5mlu/L)? Yes 12 ヶ月毎 症状発現時に TSH を測定する 血清 TSH <0.1 mlu/l 血清 TSH 0.1~0.45 mlu/l 原因を調べる ( 放射性ヨード摂取率 シンチグラム ) 3-12 ヵ月後 症状発現時に経過観察 No 心疾患 骨粗鬆症機能亢進症の症状 Yes 経過観察治療は任意 No バセドウ病あるいは AFTN Yes 原因を調べる 経過観察治療は任意 No 心疾患 骨粗鬆症 60 歳以上 女性ホルモン欠乏 Yes 治療を考える 治療を考える

126 ご清聴有難うございました This dilemma is a clarion for further clinical research that fulfills the epidemiologists high standards: prospective long-term randomized studies aimed at evaluating the efficacy of treatment of subclinical thyroid dysfunction. Until this occurs, we will continue to vigorously debate this issue. Matthew D. Ringel and Ernest L. Mazzaferri JCEM 2005

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