2017/6/9 第 27 回がん臨床研究フォーラム 大阪国際がんセンター 呼吸器内科西野和美
2017/6/9 第 27 回がん臨床研究フォーラム CO I 開示 大阪国際がんセンター西野和美 講演料 中外製薬ベーリンガーインゲルハイムアストラゼネカイーライリリー
肺癌薬物治療の変遷 Target Therapy Immunotherapy 1 次治療 ゲフィチニブ (EGFR-TKI) ペムブロリズマブ (PD-1 阻害剤 ) アファチニブ (EGFR-TKI) 2014 2016 プラチナ製剤併用療法 化学療法 2000 2002 2004 ペメドレキセド 2010 2013 エルロチニブ (EGFR-TKI) オシメルチニブ (EGFR-TKI) 2016 2015 PD-1 阻害剤ニボルマブペムブロリズマブ 1995 ドセタキセル 2 次治療
既治療の Unselected 非小細胞肺癌に対し Gefitinib 承認 2002 年 7 月 : 日本 2003 年 5 月 : 米国 November 2002
EGFR 遺伝子変異の発見 2004 年 Science 2004 Jun 4;304(5676):1497-500 Kobayashi, Y. Mitsudomi, T. Cancer Sci 2016
肺腺癌における Driver Oncogene の割合 日本 中国 韓国 欧米 Kohno T. et al. Transl Lung Cancer Res. 2015
Kris,M.G. et sl. JAMA May 21, 2014 Volume 311, Number 19 Driver がん遺伝子のある患者さんに適切な分子標的治療薬を投与することで長期生存が得られる 3.49 年 2.08 年 2.38 年
日本人の肺癌の治療成績は年々よくなっている (%) ( 月 ) EGFRmt Target Therapy 海外 1985-1995 2000-2002 2007-2008 2006-2009 2010 2009-2011 Juian S. Oncologist 2000, Ohe Y. Ann Oncol 2007, Niho S. Lung Cancer 2012, Maemondo M. N Engl J Med 2010 Inoue A. Ann Oncol 2013, Goto K. Lung Cancer 2013, Yamamoto N. Int J Clin Oncol 2016, Kato T. Cancer Sci 2016
Scientific Advances in Lung Cancer 2015 Tsao AA et al. J Thorac Onco 2016
2016 年版 IV 期非小細胞肺癌の 1 次治療
IV 期 EGFR 遺伝子変異陽性肺癌の 1 次治療 グレード A グレード B グレード A Activating mutation グレード B グレード A グレード B グレード C1 Uncommon mutation
EGFR 遺伝子変異陽性の EGFR-TKI 耐性機序 Yu HA et al. Clin Cancer Res 2013
AURA3 試験 :EGFR-TKI の PD 後の EGFR T790M 変異陽性 NSCLC 患者に対するオシメルチニブ ( タグリッソ ) vs Platinum/Pemetrexed の国際共同第 III 相試験 対象患者 (n=419) 局所進行または転移性 NSCLC 1 次治療の EGFR-TKIにより病勢進行 EGFR T790M 変異陽性を中央検査により確認 1 WHO PS 0~1 オシメルチニブ群 (n=279) オシメルチニブ 80mg 1 日 1 回投与 無作為化 2:1 プラチナ + ペメトレキセド群 (n=140) ペメトレキセド 500mg/m 2 day1 + カルボプラチン AUC5 day1 またはシスプラチン 75mg/m 2 day1 3 週ごと 1 サイクル (6 サイクルまで 2 ) PD 後 オシメルチニブ投与へのクロスオーバーを可能とした 評価項目 主要評価項目 主治医判定による無増悪生存期間 (PFS) 副次評価項目 奏効率 奏効期間 病勢コントロール率 全生存期間(OS) 標的病変サイズのベースラインからの最良変化率 患者報告アウトカム(PRO) 安全性など Mok, TS., et al.: N. Engl. J. Med. 2016
AURA3 試験 :EGFR-TKI の PD 後の EGFR T790M 変異陽性 NSCLC 患者に対するオシメルチニブ ( タグリッソ ) vs Platinum/Pemetrexed の第 3 相試験 オシメルチニブ Objective response rate 71% (95% CI; 65-76) Osimertinib Platinum/Pem 4.4 10.1 Mok T.S. N Engl J Med 2016
T790M 陽性 NSCLC のオシメルチニブ耐性メカニズムの 1 つが C797S 変異である Third generation EGFR-TKI Thress, K. S. Nat Med 2015 Wang S. et al J Hematol Oncol. 2016
EGFR response and resistance pathways. Hatim Husain et al. Mol Cancer Ther 2017;16:265-272 2017 by American Association for Cancer Research
Overcoming EGFR T790M and C797S resistance with mutantselective allosteric inhibitors Jia Y. et al. Nature 2016
EML4-ALK 融合遺伝子 Soda M et al Nature 2007 Aug 2;448(7153):561-6
J-ALEX 試験 phaseiii Hida, T. et al. Lancet 2017
ALK 肺癌診療ガイドラインに大きな変化が 2015 年
ALK 陽性肺癌の ALK-TKI の耐性機序 V1180L L1198F cmet ampli P-gp mediated drug Export (Crizotinib & Ceritinib) Katayama R. et al Clin Cancer Res; 21(10) May 15, 2015 より改変
Evolutionary Trajectory of an Adenocarcinoma Swanton C. et al. N Engl J Med 2016
T cell targets for immunoregulatory antibody therapy Mellman, I. et al. Nature 2011
Priming phase (lymph node) Effector phase (peripheral tissue) Dendritic cell T cell T-cell migration T cell Cancer cell MHC TCR TCR MHC Dendritic cell B7 CD28 CTLA-4 T cell T cell PD-1 PD-L1 Cancer cell Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.
CheckMate 017/057 (Nivolumab 2 nd line) Borghaei H, et al. NEJM 2015;. Brahmer J, et al. 2015. Borghaei H, et al. ESMO2016 CheckMate017(Sq) CheckMate057(Non-Sq) プラチナ併用化学療法後 PS 0-1 R Nivolumab 3mg/kg q2w Docetaxel 75mg/m 2 q3w
Herbst, R. S. et al. Lancet 2016 PFS KEYNOTE- 010 (Pembrolizumab 2 nd line) All patients (PD-L1 TPS 1%) PFS PD-L1 TPS 50% OS OS
KEYNOTE- 024 (Pembrolizumab 1 st line) PIII m PFS(mo) Pembro 10.3 Chemo 6.0 Reck, M. et al N Engl J Med 2016
PD-L1 50% の初回治療は組織型を問わずペムブロリズマブ単独 2016 年版
Melero, I. et al. Nat Rev Cancer 2015
KEYNOTE- 021 (Pembrolizumab+Chemo 1 st line) PII Langer C.J. et al. Lancet Oncol 2016
Nivolumab Plus Ipilimumab in First-line NSCLC:<br />Efficacy Across All Tumor PD-L1 Expression Levels Presented By Matthew Hellmann at 2016 ASCO Annual Meeting
Lung Cancer in the Era of Precision Medicine Politi, K. et al. Clin Cancer Res 2015
がんゲノム医療推進コンソーシアム懇談会 ( 厚生労働省 )
Non-synonymous burden が多いほうが抗 PD1 抗体の効果が高い Neoantigen burden が多いほうが抗 PD1 抗体の効果が高い DBC: durable clinical benefit, NDB: no durable benefit Rizvi, N. A. et al. Science 2015
The Cancer Immunogram Blank, C. U. et al. Science 2016
再生検EGFR 遺伝子変異陽性肺癌患者の治療ストラテジー ゲフィチニブエルロチニブアファチニブ PD T790M 陽性 T790M 陰性 オシメルチニブ 化学療法 リキッドバイオプシー Cell free DNA Oxnard G.R. Clin Cancer Res. 2014
リキッドバイオプシー : 血中循環腫瘍 DNA (Circulating tumor DNA : ctdna or Cell free DNA : cfdna) 正常組織 がん組織 Crowley, E. et al Nat Rev Clin Oncol 2013
250 治療開始後の EGFR ctdna の最大値 ( 治療開始前値との比較 ) 200 ctdna (%) 150 100 治療開始前の値 50 0 Period 1 Period 2 Period 3 治療開始後 2-4 日後 治療開始後 8 日頃 治療開始後 14 日頃 Imamura F, et al. Oncotarget 2016
Temporal change of ctdna Ad, T2aN3M0, recurrence after CRT(CR) Tissue EGFR: Ex19del 1 st G. EGFR-TKI (PR) Radiologic PD Month Imamura F, et al. Lung Cancer 2016
EGFR 変異肺癌の EGFR-TKI 耐性時の heterogeneity SCLC Adenoca. Sample Diaphragm Lung Liver Histology Adeno ca SCLC SCLC Primary EGFR mt L858R L858R L858R Secondary EGFR mt T790M WT WT PIK3CA status WT E545K E545K TP53 status WT/ 154-163 -/ 154-163 -/ 154-163 Niederst, M. J. et al. Nat Commun 2015
Jamal-Hanjani, M. N Engl J Med 2017
CNG; Copy number gains Blakely C.M. et al. ASCO 2017
Liquid Biopsy の臨床応用 スクリーニング 予後予測 治療中の効果のモニタリング Therapeutic Target Oncogene (EGFRmt, ALK, ROS1 etc.) の診断 治療後の follow up Target therapy 時の耐性メカニズムの解析 (EGFR-T790M, ALK ) Crowley, E. et al Nat Rev Clin Oncol 2013