日本標準商品分類番号 873969 薬価基準収載 リナグリプチン製剤 処方箋医薬品 ( 注意 - 医師等の処方箋により使用すること ) 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) ( 1 ) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 ( 2 ) 糖尿病性ケトアシドーシス 糖尿病性昏睡又は前昏睡 1 型糖尿病の患者 [ 輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤を投与すべきでない ] ( 3 ) 重症感染症 手術前後 重篤な外傷のある患者 [ インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない ] 総合製品情報概要

2 3 Drug Information 4 4 4 5 5 5 6 6 6 7 8 9 9 9 9 9 10 10 36 38 45 45 52 52 53 57 57 57 58 60 61 1

開発の経緯 2

トラゼンタの特性 1 5mg1 1 12 HbA1c 2 11 23 2 2 HbA1c 16 22 24 31 3 2 40 41 44 4 1 1 1 35 5 国内で実施された臨床試験では 例中 例 ( ) に臨床検査値の異常を含む副作用が認められています 主な副作用は低血糖症 例 ( ) 便秘 例 ( ) 鼓腸 例 ( ) 腹部膨満 例 ( ) 等でした ( 新効能 効果申請時 ) 重大な副作用として 低血糖症 ( ) 腸閉塞 ( 頻度不明 ) 肝機能障害 ( 頻度不明 ) が発現することがあります ( 頁 ) 3

禁忌を含む使用上の注意 の改訂に十分ご留意ください 禁忌 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) ( ) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 ( ) 糖尿病性ケトアシドーシス 糖尿病性昏睡又は前昏睡 型糖尿病の患者 [ 輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤を投与すべきでない ] ( ) 重症感染症 手術前後 重篤な外傷のある患者 [ インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない ] 組成 性状 5mg 4

有効成分に関する理化学的知見 効能 効果 用法 用量 5

使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 2. 重要な基本的注意 6

3. 相互作用 **2015 年 9 月改訂 ( 第 8 版 ) *2015 年 1 月改訂 7

4. 副作用 (1) 重大な副作用 1 ) 低血糖症 ( 2. 1 % ) : 2 ) 腸閉塞 ( 頻度不明 ) : 3 ) 肝機能障害 ( 頻度不明 ): (2) その他の副作用 0.3% 8

5. 高齢者への投与 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 7. 小児等への投与 8. 過量投与 9. 適用上の注意 **2015 年 9 月改訂 ( 第 8 版 ) *2015 年 1 月改訂 9

1. 有効性に関する臨床成績 1 2) (1) 国内第 Ⅲ 相試験単独投与試験成績 禁忌を含む使用上の注意 等につきましては ~ 頁をご参照ください 試験デザイン プラセボ群 (n=80) 観察期 (4 週間 ) ウォッシュアウト導入期プラセボ 二重盲検治療期 継続治療期 前期 (12 週間 ) 後期 (14 週間 ) (26 週間 ) トラゼンタ 5mg トラゼンタ 10mg トラゼンタ 5mg 群 (n=159) プラセボ トラゼンタ 5mg トラゼンタ 10mg 群 (n=160) ボグリボース群 (n=162) プラセボ プラセボ トラゼンタ 10mg ボグリボース 0.6mg(0.2mg 3 回 ) トラゼンタ 5mg トラゼンタ 10mg HbA1c の検討プラセボ対照 HbA1c の検討ボグリボース対照 長期安全性の検討 トラゼンタ 10mg 群は国内承認外用量のため 臨床成績から削除した 1) 林直之ほか : 社内資料 ( 承認時評価資料 ) 検証試験 2)Kawamori R. et al.: Diabetes Obes Metab. 1012; 14(4): 348-57. ( 本研究はベーリンガーインゲルハイム社 イーライリリー社の支援で行われました ) 10

1 HbA1c 12 HbA1c の推移 HbA1c の調整平均変化量 HbA1c (%) 8.6 8.4 8.2 8.0 7.8 7.6 トラゼンタ 5mg 群 (n=159) プラセボ群 (n=80) HbA1c の調整平均変化量 ( プラセボとの差 ) (%) 0-0.2-0.4-0.6-0.8 トラゼンタ 5mg 群 (n=159) -1.0-0.9 *** 7.4 7.2 0 4 8 12 治療期間 ( 週 ) 平均値 ( 標準誤差 ) ベースライン平均値 : トラゼンタ 5mg 群 8.1% プラセボ群 8.0% HbA1c :NGSP トラゼンタ 10mg 群は国内承認外用量のため 臨床成績から削除した 調整平均変化量 ***:p<0.0001(vs プラセボ ANCOVA) 国内で承認された用法 用量通常 成人にはリナグリプチンとして を 日 回経口投与する 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること )( 一部抜粋 ) ( ) 次に掲げる患者又は状態 [ 低血糖を起こすおそれがある ] ) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全 ) 栄養不良状態 飢餓状態 不規則な食事摂取 食事摂取量の不足又は衰弱状態 ) 激しい筋肉運動 ) 過度のアルコール摂取者 重要な基本的注意 ( 一部抜粋 ) ( ) 低血糖症状を起こすことがあるので 高所作業 自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること 重大な副作用 ( 一部抜粋 ) ) 低血糖症 ( ): 本剤の投与により低血糖症があらわれることがある なお 他の 阻害剤で スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症があらわれ 意識消失を来たす例も報告されている 低血糖症状が認められた場合には 糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと [ 慎重投与 重要な基本的注意 相互作用 及び 臨床成績 の項参照 ] 11

2 12 空腹時血糖値の調整平均変化量 (mg/dl) 10 プラセボ群トラゼンタ 5mg 群 7.4 空5 腹ベースライン時161.7mg/dL 163.3mg/dL 平均値プラセボとの差血糖0 値の調-5 整平均-10 )(ベースラインとの差変化量-15-12.3-20 (n=80) (n=159) -19.7 *** トラゼンタ 10mg 群は国内承認外用量のため 臨床成績から削除した 調整平均変化量 *** : p<0.0001(vs プラセボ ANCOVA) 12

3 HbA1c 26 HbA1c の変化量 (%) 0.2 ボグリボース群 トラゼンタ 5mg 群 HbA1c の変化量 ( ベースラインとの差 ) 0.1 0-0.1-0.2 8.0% -0.1 ベースライン 8.1% 平均値 ボグリボースとの差 -0.3-0.3 ** -0.4 (n=162) -0.4 (n=159) HbA1c:NGSP トラゼンタ 10mg 群は国内承認外用量のため 臨床成績から削除した 調整平均変化量 ** : p=0.0003(vs ボグリボース ANCOVA) 1 52 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること )( 一部抜粋 ) ( ) 次に掲げる患者又は状態 [ 低血糖を起こすおそれがある ] ) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全 ) 栄養不良状態 飢餓状態 不規則な食事摂取 食事摂取量の不足又は衰弱状態 ) 激しい筋肉運動 ) 過度のアルコール摂取者 重要な基本的注意 ( 一部抜粋 ) ( ) 本剤投与中は 血糖を定期的に検査するとともに 経過を十分に観察し 常に投与継続の必要性について注意を払うこと 本剤を ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合 より適切と考えられる治療への変更を考慮すること ( ) 投与の継続中に 投与の必要がなくなる場合があり また 患者の不養生 感染症の合併等により効果がなくなったり 不十分となる場合があるので 食事摂取量 血糖値 感染症の有無等に留意の上 常に投与継続の可否 薬剤の選択等に注意すること ( ) 低血糖症状を起こすことがあるので 高所作業 自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること 重大な副作用 ( 一部抜粋 ) ) 低血糖症 ( ): 本剤の投与により低血糖症があらわれることがある なお 他の 阻害剤で スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症があらわれ 意識消失を来たす例も報告されている 低血糖症状が認められた場合には 糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと [ 慎重投与 重要な基本的注意 相互作用 及び 臨床成績 の項参照 ] 13

3) (2 ) 国内第 Ⅲ 相臨床試験 経口血糖降下薬との併用投与試験成績 試験デザイン 単独投与期間 観察期間 導入期 52 週間オープンラベル治療期間観察期間フォローアップ ビグアナイド薬 (n=82) 10 週間 プラセボ 2 週間 トラゼンタ 5mg 1 週間 ビグアナイド薬 + トラゼンタ群 割り付け 速効型インスリン分泌促進薬 (n=66) 10 週間 プラセボ 2 週間 割り付け トラゼンタ 5mg 1 週間 速効型インスリン分泌促進薬 + トラゼンタ群 チアゾリジン薬 (n=74) 18 週間 プラセボ 2 週間 割り付け トラゼンタ 5mg 1 週間 チアゾリジン薬 + トラゼンタ群 スルホニル尿素薬 (n=206) 10 週間 プラセボ 2 週間 トラゼンタ 5mg(n=143) メトホルミン 500~2,250mg(n=63) 1 週間 スルホニル尿素薬 + トラゼンタ群 スルホニル尿素薬 + メトホルミン群 無作為化 α- グルコシダーゼ阻害薬 (n=146) 10 週間 プラセボ 2 週間 トラゼンタ 5mg(n=85) メトホルミン 500~2,250mg(n=61) 1 週間 α- グルコシダーゼ阻害薬 + トラゼンタ群 α- グルコシダーゼ阻害薬 + メトホルミン群 無作為化 組入れ 長期安全性の検討 14

3) 村井雅子ほか : 社内資料 ( 承認時評価資料 ) 国内併用療法長期投与試験 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること )( 一部抜粋 ) ( ) スルホニルウレア剤又はインスリン製剤を投与中の患者 [ 併用により低血糖のリスクが増加するおそれがある ( 重要な基本的注意 相互作用 及び 重大な副作用 の項参照 )] ( ) 次に掲げる患者又は状態 [ 低血糖を起こすおそれがある ] ) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全 ) 栄養不良状態 飢餓状態 不規則な食事摂取 食事摂取量の不足又は衰弱状態 ) 激しい筋肉運動 ) 過度のアルコール摂取者 重要な基本的注意 ( 一部抜粋 ) ( ) 本剤の使用にあたっては 患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること 特に スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合 低血糖のリスクが増加するおそれがある スルホニルウレア剤又はインスリン製剤による低血糖のリスクを軽減するため これらの薬剤と併用する場合にはスルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること [ 慎重投与 相互作用 及び 重大な副作用 の項参照 ] ( ) 本剤投与中は 血糖を定期的に検査するとともに 経過を十分に観察し 常に投与継続の必要性について注意を払うこと 本剤を ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合 より適切と考えられる治療への変更を考慮すること ( ) 投与の継続中に 投与の必要がなくなる場合があり また 患者の不養生 感染症の合併等により効果がなくなったり 不十分となる場合があるので 食事摂取量 血糖値 感染症の有無等に留意の上 常に投与継続の可否 薬剤の選択等に注意すること ( ) 低血糖症状を起こすことがあるので 高所作業 自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること 併用注意 ( 併用に注意すること ) 糖尿病用薬 : スルホニルアミド系薬剤 スルホニルウレア剤 ビグアナイド系薬剤 インスリン製剤 チアゾリジン系薬剤 グルコシダーゼ阻害剤 速効型インスリン分泌促進薬 受容体作動薬 阻害剤等 血糖降下作用を増強する薬剤 : サリチル酸剤 モノアミン酸化酵素阻害剤 リトナビル等 血糖降下作用を減弱する薬剤 : アドレナリン 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン リファンピシン等 重大な副作用 ( 一部抜粋 ) ) 低血糖症 ( ): 本剤の投与により低血糖症があらわれることがある なお 他の 阻害剤で スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症があらわれ 意識消失を来たす例も報告されている 低血糖症状が認められた場合には 糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと [ 慎重投与 重要な基本的注意 相互作用 及び 臨床成績 の項参照 ] 15

1 HbA1c 52 HbA1c の平均変化量 HbA1c の平均変化量 ( ベースラインとの差 ) (%) 0-0.2-0.4-0.6-0.8 ビグアナイド薬 + トラゼンタ群 (n=82) 8.0% -0.9 速効型インスリン分泌促進薬 + トラゼンタ群 (n=63) -0.7 チアゾリジン薬 + トラゼンタ群 (n=73) -0.8 スルホニル尿素薬 + トラゼンタ群 (n=140) 7.9% 7.9% 8.1% 7.9% -0.7 α-グルコシダーゼ阻害薬 +トラゼンタ群 (n=85) ベースライン平均値 -0.9-1.0 (95%CI) (-1.02, -0.74) (-0.89, -0.57) (-0.90, -0.67) (-0.82, -0.59) (-1.04, -0.78) 平均変化量 HbA1c:NGSP 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること )( 一部抜粋 ) ( ) スルホニルウレア剤又はインスリン製剤を投与中の患者 [ 併用により低血糖のリスクが増加するおそれがある ( 重要な基本的注意 相互作用 及び 重大な副作用 の項参照 )] ( ) 次に掲げる患者又は状態 [ 低血糖を起こすおそれがある ] ) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全 ) 栄養不良状態 飢餓状態 不規則な食事摂取 食事摂取量の不足又は衰弱状態 ) 激しい筋肉運動 ) 過度のアルコール摂取者 重要な基本的注意 ( 一部抜粋 ) ( ) 本剤の使用にあたっては 患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること 特に スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合 低血糖のリスクが増加するおそれがある スルホニルウレア剤又はインスリン製剤による低血糖のリスクを軽減するため これらの薬剤と併用する場合にはスルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること [ 慎重投与 相互作用 及び 重大な副作用 の項参照 ] ( ) 本剤投与中は 血糖を定期的に検査するとともに 経過を十分に観察し 常に投与継続の必要性について注意を払うこと 本剤を ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合 より適切と考えられる治療への変更を考慮すること ( ) 投与の継続中に 投与の必要がなくなる場合があり また 患者の不養生 感染症の合併等により効果がなくなったり 不十分となる場合があるので 食事摂取量 血糖値 感染症の有無等に留意の上 常に投与継続の可否 薬剤の選択等に注意すること ( ) 低血糖症状を起こすことがあるので 高所作業 自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること 併用注意 ( 併用に注意すること ) 糖尿病用薬 : スルホニルアミド系薬剤 スルホニルウレア剤 ビグアナイド系薬剤 インスリン製剤 チアゾリジン系薬剤 グルコシダーゼ阻害剤 速効型インスリン分泌促進薬 受容体作動薬 阻害剤等 血糖降下作用を増強する薬剤 : サリチル酸剤 モノアミン酸化酵素阻害剤 リトナビル等 血糖降下作用を減弱する薬剤 : アドレナリン 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン リファンピシン等 重大な副作用 ( 一部抜粋 ) ) 低血糖症 ( ): 本剤の投与により低血糖症があらわれることがある なお 他の 阻害剤で スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症があらわれ 意識消失を来たす例も報告されている 低血糖症状が認められた場合には 糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと [ 慎重投与 重要な基本的注意 相互作用 及び 臨床成績 の項参照 ] 16

2 HbA1c 52 HbA1cの推移 (%) 8.5 HbA1c 調整平均値 8.0 7.5 7.0 6.5 0 ベースライン平均値ベースライン平均値 HbA1c:NGSP ビグアナイド薬 + トラゼンタ群 (n=82) 12 24 36 48 52 治療期間 ( 週 ) 速効型インスリン分泌促進薬 + トラゼンタ群 (n=63) 調整平均値 ( 標準誤差 ) チアゾリジン薬 + トラゼンタ群 (n=73) 8.0% 7.9% 7.9% スルホニル尿素薬 +トラゼンタ群 (n=140) α-グルコシダーゼ阻害薬 +トラゼンタ群 (n=85) 8.1% 7.9% 17

3 HbA1c : HbA1c 52 HbA1c の平均変化量 ベースライン HbA1c8.0% 未満 ベースライン HbA1c8.0% 以上 ( 症例数 ) ベースライン平均値 (%) (%) 0 HbA1c の平均変化量 ( ベースラインとの差 ) -0.5-1.0 ビグアナイド薬 + トラゼンタ群 (47) 7.46 (35) 8.68 速効型インスリン分泌促進薬 + トラゼンタ群 (38) 7.36 (25) 8.78 チアゾリジン薬 + トラゼンタ群 (51) 7.43 (22) 8.85 スルホニル尿素薬 + トラゼンタ群 (66) 7.50 (74) 8.68 α- グルコシダーゼ阻害薬 + トラゼンタ群 (54) 7.39 (31) 8.71-0.71-1.11-0.49-1.10-0.67-1.05-0.58-0.81-0.76-1.18-1.5 (95%CI) (-0.83,-0.58)(-1.38,-0.83)(-0.66,-0.32)(-1.37,-0.82)(-0.77,-0.58)(-1.35,-0.74)(-0.71,-0.45)(-1.00,-0.63)(-0.87,-0.64)(-1.47,-0.90) HbA1c:NGSP 平均変化量 ( 標準誤差 ) 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること )( 一部抜粋 ) ( ) スルホニルウレア剤又はインスリン製剤を投与中の患者 [ 併用により低血糖のリスクが増加するおそれがある ( 重要な基本的注意 相互作用 及び 重大な副作用 の項参照 )] ( ) 次に掲げる患者又は状態 [ 低血糖を起こすおそれがある ] ) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全 ) 栄養不良状態 飢餓状態 不規則な食事摂取 食事摂取量の不足又は衰弱状態 ) 激しい筋肉運動 ) 過度のアルコール摂取者 重要な基本的注意 ( 一部抜粋 ) ( ) 本剤の使用にあたっては 患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること 特に スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合 低血糖のリスクが増加するおそれがある スルホニルウレア剤又はインスリン製剤による低血糖のリスクを軽減するため これらの薬剤と併用する場合にはスルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること [ 慎重投与 相互作用 及び 重大な副作用 の項参照 ] ( ) 本剤投与中は 血糖を定期的に検査するとともに 経過を十分に観察し 常に投与継続の必要性について注意を払うこと 本剤を ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合 より適切と考えられる治療への変更を考慮すること ( ) 投与の継続中に 投与の必要がなくなる場合があり また 患者の不養生 感染症の合併等により効果がなくなったり 不十分となる場合があるので 食事摂取量 血糖値 感染症の有無等に留意の上 常に投与継続の可否 薬剤の選択等に注意すること ( ) 低血糖症状を起こすことがあるので 高所作業 自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること 併用注意 ( 併用に注意すること ) 糖尿病用薬 : スルホニルアミド系薬剤 スルホニルウレア剤 ビグアナイド系薬剤 インスリン製剤 チアゾリジン系薬剤 グルコシダーゼ阻害剤 速効型インスリン分泌促進薬 受容体作動薬 阻害剤等 血糖降下作用を増強する薬剤 : サリチル酸剤 モノアミン酸化酵素阻害剤 リトナビル等 血糖降下作用を減弱する薬剤 : アドレナリン 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン リファンピシン等 重大な副作用 ( 一部抜粋 ) ) 低血糖症 ( ): 本剤の投与により低血糖症があらわれることがある なお 他の 阻害剤で スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症があらわれ 意識消失を来たす例も報告されている 低血糖症状が認められた場合には 糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと [ 慎重投与 重要な基本的注意 相互作用 及び 臨床成績 の項参照 ] 18

4 HbA1c7.0% 52 HbA1c7.0% 未満に達した患者の割合 ( ベースライン HbA1c 7.0%) (%) 100 80 HbA1c7.0% 未満達成率 60 40 45.6 40.7 55.6 29.4 61.7 20 0 HbA1c:NGSP ビグアナイド薬 + トラゼンタ群 (n=79) 速効型インスリン分泌促進薬 + トラゼンタ群 (n=59) チアゾリジン薬 + トラゼンタ群 (n=72) スルホニル尿素薬 + トラゼンタ群 (n=136) α- グルコシダーゼ阻害薬 + トラゼンタ群 (n=81) 19

5 HbA1c 0.5%52 ベースラインから HbA1c が 0.5% 以上低下した患者の割合 (%) 100 HbA1c0.5% 以上低下達成率 80 60 40 20 76.8 68.3 75.3 57.9 82.4 0 ビグアナイド薬 + トラゼンタ群 (n=82) 速効型インスリン分泌促進薬 + トラゼンタ群 (n=63) チアゾリジン薬 + トラゼンタ群 (n=73) スルホニル尿素薬 + トラゼンタ群 (n=140) α- グルコシダーゼ阻害薬 + トラゼンタ群 (n=85) HbA1c:NGSP 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること )( 一部抜粋 ) ( ) スルホニルウレア剤又はインスリン製剤を投与中の患者 [ 併用により低血糖のリスクが増加するおそれがある ( 重要な基本的注意 相互作用 及び 重大な副作用 の項参照 )] ( ) 次に掲げる患者又は状態 [ 低血糖を起こすおそれがある ] ) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全 ) 栄養不良状態 飢餓状態 不規則な食事摂取 食事摂取量の不足又は衰弱状態 ) 激しい筋肉運動 ) 過度のアルコール摂取者 重要な基本的注意 ( 一部抜粋 ) ( ) 本剤の使用にあたっては 患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること 特に スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合 低血糖のリスクが増加するおそれがある スルホニルウレア剤又はインスリン製剤による低血糖のリスクを軽減するため これらの薬剤と併用する場合にはスルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること [ 慎重投与 相互作用 及び 重大な副作用 の項参照 ] ( ) 本剤投与中は 血糖を定期的に検査するとともに 経過を十分に観察し 常に投与継続の必要性について注意を払うこと 本剤を ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合 より適切と考えられる治療への変更を考慮すること ( ) 投与の継続中に 投与の必要がなくなる場合があり また 患者の不養生 感染症の合併等により効果がなくなったり 不十分となる場合があるので 食事摂取量 血糖値 感染症の有無等に留意の上 常に投与継続の可否 薬剤の選択等に注意すること ( ) 低血糖症状を起こすことがあるので 高所作業 自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること 併用注意 ( 併用に注意すること ) 糖尿病用薬 : スルホニルアミド系薬剤 スルホニルウレア剤 ビグアナイド系薬剤 インスリン製剤 チアゾリジン系薬剤 グルコシダーゼ阻害剤 速効型インスリン分泌促進薬 受容体作動薬 阻害剤等 血糖降下作用を増強する薬剤 : サリチル酸剤 モノアミン酸化酵素阻害剤 リトナビル等 血糖降下作用を減弱する薬剤 : アドレナリン 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン リファンピシン等 重大な副作用 ( 一部抜粋 ) ) 低血糖症 ( ): 本剤の投与により低血糖症があらわれることがある なお 他の 阻害剤で スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症があらわれ 意識消失を来たす例も報告されている 低血糖症状が認められた場合には 糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと [ 慎重投与 重要な基本的注意 相互作用 及び 臨床成績 の項参照 ] 20

空腹時血糖値の平均変化量空腹時血糖値の平均変化量(ベースラインとの差)6 52 (mg/dl) 0-5 -10 ビグアナイド薬 + トラゼンタ群 (n=82) -12.6 速効型インスリン分泌促進薬 + トラゼンタ群 (n=63) -9.1 チアゾリジン薬 + トラゼンタ群 (n=73) 147.0mg/dL 150.6mg/dL 143.9mg/dL 153.5mg/dL 140.3mg/dL -9.8 スルホニル尿素薬 + トラゼンタ群 (n=140) -6.7 α-グルコシダーゼ阻害薬 + トラゼンタ群 (n=85) ベースライン平均値 -6.0-15 (95%CI) (-17.4, -7.8) (-15.2, -3.0) (-15.2, -4.3) (-11.2, -2.3) (-11.0, -1.0) 平均変化量 21

空腹時血糖値の調整平均0 7 52 空腹時血糖値の推移 (mg/dl) 160 150 140 値130 調整平均値 ( 標準誤差 ) 120 12 24 36 52 治療期間 ( 週 ) ベースライン平均値 ビグアナイド薬 + トラゼンタ群 (n=82) 速効型インスリン分泌促進薬 + トラゼンタ群 (n=63) チアゾリジン薬 + トラゼンタ群 (n=73) 147.0mg/dL 150.6mg/dL 143.9mg/dL ベースライン平均値 スルホニル尿素薬 + トラゼンタ群 (n=140) 153.5mg/dL α-グルコシダーゼ阻害薬 + トラゼンタ群 (n=85) 140.3mg/dL 1 52 22

(3 ) 海外臨床試験 1 24 4 食後 2 時間血糖値の調整平均変化量 (mg/dl) 40 食後血糖値の調整平均-60 (ベースラインとの差20 0-20 25.2 243.0mg/dL 257.4mg/dL ベースライン平均値 プラセボ群 トラゼンタ 5mg 群 プラセボとの差 変-40 )化-34.2 量(n=24) (n=67) -57.6 *** 調整平均変化量 ( 標準誤差 ) *** :p<0.0001(vsプラセボ ANCOVA) 4)Del Prato S. et al.: Diabetes Obes Metab. 2011; 13(3): 258-67. ( 本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援で行われました ) 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること )( 一部抜粋 ) ( ) スルホニルウレア剤又はインスリン製剤を投与中の患者 [ 併用により低血糖のリスクが増加するおそれがある ( 重要な基本的注意 相互作用 及び 重大な副作用 の項参照 )] ( ) 次に掲げる患者又は状態 [ 低血糖を起こすおそれがある ] ) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全 ) 栄養不良状態 飢餓状態 不規則な食事摂取 食事摂取量の不足又は衰弱状態 ) 激しい筋肉運動 ) 過度のアルコール摂取者 重要な基本的注意 ( 一部抜粋 ) ( ) 本剤の使用にあたっては 患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること 特に スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合 低血糖のリスクが増加するおそれがある スルホニルウレア剤又はインスリン製剤による低血糖のリスクを軽減するため これらの薬剤と併用する場合にはスルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること [ 慎重投与 相互作用 及び 重大な副作用 の項参照 ] ( ) 本剤投与中は 血糖を定期的に検査するとともに 経過を十分に観察し 常に投与継続の必要性について注意を払うこと 本剤を ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合 より適切と考えられる治療への変更を考慮すること ( ) 投与の継続中に 投与の必要がなくなる場合があり また 患者の不養生 感染症の合併等により効果がなくなったり 不十分となる場合があるので 食事摂取量 血糖値 感染症の有無等に留意の上 常に投与継続の可否 薬剤の選択等に注意すること ( ) 低血糖症状を起こすことがあるので 高所作業 自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること 併用注意 ( 併用に注意すること ) 糖尿病用薬 : スルホニルアミド系薬剤 スルホニルウレア剤 ビグアナイド系薬剤 インスリン製剤 チアゾリジン系薬剤 グルコシダーゼ阻害剤 速効型インスリン分泌促進薬 受容体作動薬 阻害剤等 血糖降下作用を増強する薬剤 : サリチル酸剤 モノアミン酸化酵素阻害剤 リトナビル等 血糖降下作用を減弱する薬剤 : アドレナリン 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン リファンピシン等 重大な副作用 ( 一部抜粋 ) ) 低血糖症 ( ): 本剤の投与により低血糖症があらわれることがある なお 他の 阻害剤で スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症があらわれ 意識消失を来たす例も報告されている 低血糖症状が認められた場合には 糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと [ 慎重投与 重要な基本的注意 相互作用 及び 臨床成績 の項参照 ] 23

2 HbA1c 102 5 5)Gomis R. et al.: Int J Clin Pract. 2012; 66(8): 731-40. ( 本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援で行われました ) 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること )( 一部抜粋 ) ( ) スルホニルウレア剤又はインスリン製剤を投与中の患者 [ 併用により低血糖のリスクが増加するおそれがある ( 重要な基本的注意 相互作用 及び 重大な副作用 の項参照 )] ( ) 次に掲げる患者又は状態 [ 低血糖を起こすおそれがある ] ) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全 ) 栄養不良状態 飢餓状態 不規則な食事摂取 食事摂取量の不足又は衰弱状態 ) 激しい筋肉運動 ) 過度のアルコール摂取者 重要な基本的注意 ( 一部抜粋 ) ( ) 本剤の使用にあたっては 患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること 特に スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合 低血糖のリスクが増加するおそれがある スルホニルウレア剤又はインスリン製剤による低血糖のリスクを軽減するため これらの薬剤と併用する場合にはスルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること [ 慎重投与 相互作用 及び 重大な副作用 の項参照 ] ( ) 本剤投与中は 血糖を定期的に検査するとともに 経過を十分に観察し 常に投与継続の必要性について注意を払うこと 本剤を ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合 より適切と考えられる治療への変更を考慮すること ( ) 投与の継続中に 投与の必要がなくなる場合があり また 患者の不養生 感染症の合併等により効果がなくなったり 不十分となる場合があるので 食事摂取量 血糖値 感染症の有無等に留意の上 常に投与継続の可否 薬剤の選択等に注意すること ( ) 低血糖症状を起こすことがあるので 高所作業 自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること 併用注意 ( 併用に注意すること ) 糖尿病用薬 : スルホニルアミド系薬剤 スルホニルウレア剤 ビグアナイド系薬剤 インスリン製剤 チアゾリジン系薬剤 グルコシダーゼ阻害剤 速効型インスリン分泌促進薬 受容体作動薬 阻害剤等 血糖降下作用を増強する薬剤 : サリチル酸剤 モノアミン酸化酵素阻害剤 リトナビル等 血糖降下作用を減弱する薬剤 : アドレナリン 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン リファンピシン等 重大な副作用 ( 一部抜粋 ) ) 低血糖症 ( ): 本剤の投与により低血糖症があらわれることがある なお 他の 阻害剤で スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症があらわれ 意識消失を来たす例も報告されている 低血糖症状が認められた場合には 糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと [ 慎重投与 重要な基本的注意 相互作用 及び 臨床成績 の項参照 ] 24

HbA1c の推移 : 副次評価項目 (%) トラゼンタ単独投与 0.2 HbA1c の平均変化量 ( ベースラインとの差 ) HbA1c の平均変化量 ( ベースラインとの差 ) 0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.0 0 6 12 18 24 30 42 54 66 78 90 102 0 6 12 18 24 30 42 54 66 78 90 102 ( 症例数 )(296)(284)(278)(275)(266)(234) (214) (191) (186) (172) (159) (154) ( 症例数 )(457)(443)(425)(419)(424)(380) (359) (330) (298) (276) (252) (244) (%) 0.2 0-0.2-0.4-0.6-0.8 HbA1c:NGSP 治療期間 ( 週 ) トラゼンタ + メトホルミン + スルホニル尿素薬併用投与 0.2 0-0.2-0.4-0.6-0.8 HbA1c の平均変化量 ( ベースラインとの差 )(%) 治療期間 ( 週 ) -1.0-1.8 0 6 12 18 24 30 42 54 66 78 90 102 0 6 12 18 24 30 42 54 66 78 90 102 ( 症例数 )(544)(537)(533)(527)(520)(494) (474) (455) (380) (347) (334) (311) ( 症例数 )(234)(226)(227)(219)(217)(202) (193) (175) (167) (157) (153) (144) 治療期間 ( 週 ) 0.2 0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6 HbA1c の平均変化量 ( ベースラインとの差 )(%) トラゼンタ + メトホルミン併用投与 トラゼンタ + ピオグリタゾン併用投与 治療期間 ( 週 ) 平均変化量 ( 標準誤差 ) 25

3 24 6 HbA1c HbA1cの推移 (%) 9.0 8.5 HbA1c 8.0 トラゼンタ 5mg+ ピオグリタゾン群 (n=252) プラセボ + ピオグリタゾン群 (n=128) HbA1c の調整平均変化量 HbA1c の調整平均変化量 ( プラセボとの差 ) (%) 0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0 トラゼンタ 5mg+ ピオグリタゾン群 (n=252) -0.5 *** 7.5 7.0 0 6 12 18 24 治療期間 ( 週 ) 平均値 ( 標準誤差 ) ベースライン平均値 : トラゼンタ 5mg+ ピオグリタゾン群 8.6% プラセボ + ピオグリタゾン群 8.6% HbA1c : NGSP 調整平均変化量 *** :p<0.0001(vs プラセボ ANCOVA) 6)Gomis R. et al.: Diabetes Obes Metab. 2011; 13(7): 653-61. ( 本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援で行われました ) 26

空腹時血糖値の調整平均変化量 プラセボ + ピオグリタゾン群 トラゼンタ 5mg+ ピオグリタゾン群 均)変化量ベースライン (mg/dl) 187.2mg/dL 189.0mg/dL 平均値 0-10 -20-18.0-30 空腹時血糖値の調整平-40 (ベースラインとの差(n=122) 調整平均変化量 *** : p<0.0001(vs プラセボ ANCOVA) -32.4 (n=243) プラセボとの差 -14.4 *** 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること )( 一部抜粋 ) ( ) 次に掲げる患者又は状態 [ 低血糖を起こすおそれがある ] ) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全 ) 栄養不良状態 飢餓状態 不規則な食事摂取 食事摂取量の不足又は衰弱状態 ) 激しい筋肉運動 ) 過度のアルコール摂取者 重要な基本的注意 ( 一部抜粋 ) ( ) 本剤投与中は 血糖を定期的に検査するとともに 経過を十分に観察し 常に投与継続の必要性について注意を払うこと 本剤を ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合 より適切と考えられる治療への変更を考慮すること ( ) 投与の継続中に 投与の必要がなくなる場合があり また 患者の不養生 感染症の合併等により効果がなくなったり 不十分となる場合があるので 食事摂取量 血糖値 感染症の有無等に留意の上 常に投与継続の可否 薬剤の選択等に注意すること ( ) 低血糖症状を起こすことがあるので 高所作業 自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること 併用注意 ( 併用に注意すること ) 糖尿病用薬 : スルホニルアミド系薬剤 スルホニルウレア剤 ビグアナイド系薬剤 インスリン製剤 チアゾリジン系薬剤 グルコシダーゼ阻害剤 速効型インスリン分泌促進薬 受容体作動薬 阻害剤等 血糖降下作用を増強する薬剤 : サリチル酸剤 モノアミン酸化酵素阻害剤 リトナビル等 血糖降下作用を減弱する薬剤 : アドレナリン 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン リファンピシン等 重大な副作用 ( 一部抜粋 ) ) 低血糖症 ( ): 本剤の投与により低血糖症があらわれることがある なお 他の 阻害剤で スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症があらわれ 意識消失を来たす例も報告されている 低血糖症状が認められた場合には 糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと [ 慎重投与 重要な基本的注意 相互作用 及び 臨床成績 の項参照 ] 27

4 24 7 HbA1c HbA1c の推移 HbA1c (%) 8.5 8.0 7.5 トラゼンタ 5mg+ メトホルミン群 (n=513) プラセボ + メトホルミン群 (n=175) 0 6 12 18 24 治療期間 ( 週 ) HbA1c の調整平均変化量 HbA1c の調整平均変化量 ( プラセボとの差 ) (%) 0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0 トラゼンタ 5mg+ メトホルミン群 (n=513) -0.6 *** 平均値 ( 標準誤差 ) ベースライン平均値 : トラゼンタ 5mg+ メトホルミン群 8.1% プラセボ + メトホルミン群 8.0% HbA1c : NGSP 調整平均変化量 *** :p<0.0001(vs プラセボ ANCOVA) 7)Taskinen MR. et al.: Diabetes Obes Metab. 2011; 13(1): 65-74. ( 本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援で行われました ) 28

(ベースラインとの差 (mg/dl) プラセボ + メトホルミン群 トラゼンタ 5mg+ メトホルミン群 20 空腹時血糖値の調整平均変化量空10.8 腹10 時血糖値の163.8mg/dL 調0 整平均)変化量-10 169.2mg/dL -10.8 ベースライン平均値 プラセボとの差 -20 (n=159) 調整平均変化量 *** : p<0.0001(vs プラセボ ANCOVA) (n=495) -21.6 *** 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること )( 一部抜粋 ) ( ) 次に掲げる患者又は状態 [ 低血糖を起こすおそれがある ] ) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全 ) 栄養不良状態 飢餓状態 不規則な食事摂取 食事摂取量の不足又は衰弱状態 ) 激しい筋肉運動 ) 過度のアルコール摂取者 重要な基本的注意 ( 一部抜粋 ) ( ) 本剤投与中は 血糖を定期的に検査するとともに 経過を十分に観察し 常に投与継続の必要性について注意を払うこと 本剤を ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合 より適切と考えられる治療への変更を考慮すること ( ) 投与の継続中に 投与の必要がなくなる場合があり また 患者の不養生 感染症の合併等により効果がなくなったり 不十分となる場合があるので 食事摂取量 血糖値 感染症の有無等に留意の上 常に投与継続の可否 薬剤の選択等に注意すること ( ) 低血糖症状を起こすことがあるので 高所作業 自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること 併用注意 ( 併用に注意すること ) 糖尿病用薬 : スルホニルアミド系薬剤 スルホニルウレア剤 ビグアナイド系薬剤 インスリン製剤 チアゾリジン系薬剤 グルコシダーゼ阻害剤 速効型インスリン分泌促進薬 受容体作動薬 阻害剤等 血糖降下作用を増強する薬剤 : サリチル酸剤 モノアミン酸化酵素阻害剤 リトナビル等 血糖降下作用を減弱する薬剤 : アドレナリン 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン リファンピシン等 重大な副作用 ( 一部抜粋 ) ) 低血糖症 ( ): 本剤の投与により低血糖症があらわれることがある なお 他の 阻害剤で スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症があらわれ 意識消失を来たす例も報告されている 低血糖症状が認められた場合には 糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと [ 慎重投与 重要な基本的注意 相互作用 及び 臨床成績 の項参照 ] 29

5 24 8 HbA1c HbA1c の推移 HbA1c (%) 8.5 8.0 7.5 7.0 トラゼンタ 5mg+ メトホルミン + スルホニル尿素薬群 (n=778) プラセボ + メトホルミン + スルホニル尿素薬群 (n=262) 0 6 12 18 24 治療期間 ( 週 ) 平均値 ( 標準誤差 ) ベースライン平均値 : トラゼンタ 5mg+メトホルミン +スルホニル尿素薬群 8.2% プラセボ +メトホルミン +スルホニル尿素薬群 8.1% HbA1c : NGSP HbA1c の調整平均変化量 HbA1c の調整平均変化量 ( プラセボとの差 ) トラゼンタ 5mg+ メトホルミン + スルホニル尿素薬群 (n=778) (%) 0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-0.6 *** 調整平均変化量 *** :p<0.0001(vs プラセボ ANCOVA) 8)Owens DR. et al.: Diabet Med. 2011; 28(11): 1352-61. ( 本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援で行われました ) 30

(ベースラインとの差 (mg/dl) プラセボ + メトホルミン + スルホニル尿素薬群 トラゼンタ 5mg+ メトホルミン + スルホニル尿素薬群 空腹時血糖値の調整平均変化量空10 7.2 5 腹時血162.0mg/dL 糖値0 の調整平均-5 )変化量158.4mg/dL -5.4 ベースライン平均値 プラセボとの差 -10-15 (n=248) 調整平均変化量 *** : p<0.0001(vs プラセボ ANCOVA) (n=739) -12.6 *** 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること )( 一部抜粋 ) ( ) スルホニルウレア剤又はインスリン製剤を投与中の患者 [ 併用により低血糖のリスクが増加するおそれがある ( 重要な基本的注意 相互作用 及び 重大な副作用 の項参照 )] ( ) 次に掲げる患者又は状態 [ 低血糖を起こすおそれがある ] ) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全 ) 栄養不良状態 飢餓状態 不規則な食事摂取 食事摂取量の不足又は衰弱状態 ) 激しい筋肉運動 ) 過度のアルコール摂取者 重要な基本的注意 ( 一部抜粋 ) ( ) 本剤の使用にあたっては 患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること 特に スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合 低血糖のリスクが増加するおそれがある スルホニルウレア剤又はインスリン製剤による低血糖のリスクを軽減するため これらの薬剤と併用する場合にはスルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること [ 慎重投与 相互作用 及び 重大な副作用 の項参照 ] ( ) 本剤投与中は 血糖を定期的に検査するとともに 経過を十分に観察し 常に投与継続の必要性について注意を払うこと 本剤を ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合 より適切と考えられる治療への変更を考慮すること ( ) 投与の継続中に 投与の必要がなくなる場合があり また 患者の不養生 感染症の合併等により効果がなくなったり 不十分となる場合があるので 食事摂取量 血糖値 感染症の有無等に留意の上 常に投与継続の可否 薬剤の選択等に注意すること ( ) 低血糖症状を起こすことがあるので 高所作業 自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること 併用注意 ( 併用に注意すること ) 糖尿病用薬 : スルホニルアミド系薬剤 スルホニルウレア剤 ビグアナイド系薬剤 インスリン製剤 チアゾリジン系薬剤 グルコシダーゼ阻害剤 速効型インスリン分泌促進薬 受容体作動薬 阻害剤等 血糖降下作用を増強する薬剤 : サリチル酸剤 モノアミン酸化酵素阻害剤 リトナビル等 血糖降下作用を減弱する薬剤 : アドレナリン 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン リファンピシン等 重大な副作用 ( 一部抜粋 ) ) 低血糖症 ( ): 本剤の投与により低血糖症があらわれることがある なお 他の 阻害剤で スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症があらわれ 意識消失を来たす例も報告されている 低血糖症状が認められた場合には 糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと [ 慎重投与 重要な基本的注意 相互作用 及び 臨床成績 の項参照 ] 31

参考情報 52 1 体重変化量の推移 (kg) ベースラインからの変化2 1 0-1 量3 トラゼンタ 5mg 群 -2-3 0 4 12 18 26 28 40 52 治療期間 ( 週 ) ( 症例数 )(159) (157) (155) (156) (147) (150) (136) (133) ベースライン平均値 : 64.6kg トラゼンタ 10mg 群は国内承認外用量のため 臨床成績から削除した 平均値 ( 標準偏差 ) 国内で承認された用法 用量通常 成人にはリナグリプチンとして を 日 回経口投与する 重要な基本的注意 ( 一部抜粋 ) ( ) 本剤投与中は 血糖を定期的に検査するとともに 経過を十分に観察し 常に投与継続の必要性について注意を払うこと 本剤を ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合 より適切と考えられる治療への変更を考慮すること ( ) 投与の継続中に 投与の必要がなくなる場合があり また 患者の不養生 感染症の合併等により効果がなくなったり 不十分となる場合があるので 食事摂取量 血糖値 感染症の有無等に留意の上 常に投与継続の可否 薬剤の選択等に注意すること 32

33

(ベースラインとの差)(ベースラインとの差)調整平均変化量調整平均変化量(ベースラインとの差)調整平均変化量調整平均変化量/ インスリン比の差)プロインスリン (4) 臨床薬理試験 124 4 ベースラインからの調整平均変化量 HOMA-IR( インスリン抵抗性 ): [( mu/l) (mmol/l)] HOMA-β( インスリン分泌 ): [( mu/l)/(mmol/l)] 0.5 0-0.5-1 -1.5 ベースライン平均値 5.6 7.1 N.S. プラセボとの差 25 20 15 10 5 0-5 -10-15 -20 ベースライン平均値 62.3 66.9 * プラセボとの差 0.1 0.05 0-0.05-0.1-0.15 (ベースラインとDisposition index[1/((mmol/l) (mmol/l))] ベースライン平均値 0.18 0.20 プラセボとの差 * 4 3 2 1 0-1 -2 ベースライン平均値 12.1 12.8 ** プラセボとの差 プラセボ リナグリプチン 5mg 調整平均変化量 ( 標準誤差 ) *:p<0.05 ** :p<0.001(vsプラセボ ANCOVA) Del Prato S. et al.: Diabetes Obes Metab. 2011; 13(3): 258-67. より作図 重要な基本的注意 ( 一部抜粋 ) ( ) 本剤投与中は 血糖を定期的に検査するとともに 経過を十分に観察し 常に投与継続の必要性について注意を払うこと 本剤を ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合 より適切と考えられる治療への変更を考慮すること ( ) 投与の継続中に 投与の必要がなくなる場合があり また 患者の不養生 感染症の合併等により効果がなくなったり 不十分となる場合があるので 食事摂取量 血糖値 感染症の有無等に留意の上 常に投与継続の可否 薬剤の選択等に注意すること 34

2 DPP 4 9 リナグリプチン反復投与時の DPP ー 4 阻害率の推移 (%) 100 12 日目 80 DPP-4 阻害率 60 40 20 0 0 4 8 12 16 20 24 投与後時間 ( 時間 ) リナグリプチン 1 2.5 10mg 群は国内承認外用量のため 臨床成績から削除した Heise T. et al.: Diabetes Obes Metab. 2009; 11(8): 786-94. より改変 国内で承認された用法 用量通常 成人にはリナグリプチンとして を 日 回経口投与する 35

2. 安全性 1) 低血糖症 (2.1%) : 2 ) 腸閉塞 ( 頻度不明 ) : 3 ) 肝機能障害 ( 頻度不明 ): **2015 年 9 月改訂 ( 第 8 版 ) *2015 年 1 月改訂 36

N % 倦 N % 新効能 効果申請時 37

薬物動態 (1) 血漿中濃度 1 10 11 血漿中リナグリプチン濃48 120 144 168 192 空腹時単回経口投与時の平均血漿中濃度推移 (nm) 度15 0 4 8 12 16 20 24 72 96 10 5 0 投与後時間 ( 時間 ) mean+sd リナグリプチン 5mg(n=6) リナグリプチン 2.5mg(n=6) リナグリプチン 1mg(n=6) Sarashina A. et al.: Clin Ther. 2010; 32(6): 1188-204. より改変 ( 本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援で行われました ) 10 11 1mg n=6 2.5mg n=6 5mg n=6 AUC0 tz nm h Cmax nm tmax a h t1/2 h Sarashina A. et al.: Clin Ther. 2010; 32(6): 1188-204. より改変 ( 本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援で行われました ) 海野由里子ほか : Pharma Medica 2013; 31(1): 150-2. より改変 ( 本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援で行われました ) 国内で承認された用法 用量通常 成人にはリナグリプチンとして を 日 回経口投与する 38

漿中リナグリプチン濃度2 10 11 空腹時反復経口投与時の平均血漿中濃度推移血(nM) 20 投与 1 日目 投与 2~11 日目 投与 12 日目 15 10 5 0 0 4 8 12 16 20 24 48 96 144 192 240 264 268 272 276 280 284 288 投与後時間 ( 時間 ) mean±sd リナグリプチン 5mg(n=6) Sarashina A. et al.: Clin Ther. 2010; 32(6): 1188-204. より改変 ( 本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援で行われました ) 12 10 11 2.5 mg n=6 5 mg n=6 AUC0-tz nm h AUCτ,ss nm h Cmax,ss nm tmax,ss h t1/2 h t1/2 h Sarashina A. et al.: Clin Ther. 2010; 32(6): 1188-204. より改変 ( 本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援で行われました ) 海野由里子ほか : Pharma Medica 2013; 31(1): 150-2. より改変 ( 本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援で行われました ) 国内で承認された用法 用量通常 成人にはリナグリプチンとして を 日 回経口投与する 39

(2) 食事の影響 ( 外国人データ ) 12 ) AUC0 72h nm h Cmax nm tmax a h n=31 n=32 Graefe-Mody U. et al.: Clin Ther. 2011; 33(8): 1096-103. ( 本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援で行われました ) (3) 重症度の異なる腎機能障害患者における血漿中濃度推移 ( 外国人データ ) 13) n=6 n=6 n=6 n=6 n=6 AUC0 24h nm h Cmax nm fe0 24h % CLR,0 24h ml/min Graefe-Mody U. et al.: Diabetes Obes Metab. 2011; 13(10): 939-46. ( 本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援で行われました ) 40

2 n=11 n=10 AUCτ,ss nm h Cmax,ss nm Graefe-Mody U. et al.: Diabetes Obes Metab. 2011; 13(10): 939-46. (4) 肝機能障害患者における血漿中濃度推移 ( 外国人データ ) 14) 重大な副作用 ( 一部抜粋 ) ) 肝機能障害 ( 頻度不明 ): ( ) ( ) の上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 41

1) (5 ) 高齢者 (6 ) 分布 ( in vitro) 15 ) (7 ) 代謝 1 in vitro 16 18 2 19 国内で承認された用法 用量通常 成人にはリナグリプチンとして を 日 回経口投与する 高齢者への投与高齢者への使用経験が少ないため 副作用発現に留意し 経過を十分観察しながら慎重に投与すること 42

3 20 Blech S. et al.: Drug Metab Dispos. 2010; 38(4): 667-78. より改変 43

(8 ) 排泄 1 10 2 19 20 リナグリプチン経口投与後の尿中及び糞中排泄率 ( 外国人データ ) ナグリプチンの排泄率14C - リ(%) 100 80 60 40 20 尿中 糞中 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 投与後時間 ( 時間 ) Hüttner S. ほか : 社内資料 ( 承認時評価資料 ) 健康成人を対象とした 14 C 標識体単回投与試験 Blech S. et al.: Drug Metab Dispos. 2010; 38(4): 667-78. 3 in vitro 21 国内で承認された用法 用量通常 成人にはリナグリプチンとして を 日 回経口投与する 44

1. 薬効薬理 9 22 ~ 24) (1) 作用機序 トラゼンタの作用機序 9 23 24) 食物摂取 胃 DPP-4 不活性型 GLP-1 血糖依存性のインスリン分泌食後のグルカゴン分泌抑制 小腸 活性型 GLP-1 膵臓 α 細胞 β 細胞 大腸 トラゼンタ DPP-4 活性型 GLP-1 胃排出の遅延食物摂取の抑制 Heise T. et al.: Diabetes Obes Metab. 2009; 11(8): 786-94. Holst JJ. et al.: Mol Cell Endocrinol. 2009; 297(1-2): 127-36. Baggio LL., Drucker DJ.:Gastroenterology. 2007; 132(6): 2131-57. 45

(2) 薬効を裏付ける試験成績 1 DPP 4 DPP 4 in vitro 25 DPP 4 in vitro IC50 Tadayyon M. ほか : 社内資料 ( 承認時評価資料 ) 非臨床薬効薬理試験 DPP 4 in vitro 26 DPP 4 in vitro IC50 DPP 4 DPP 4 DPP 8 DPP 9 Thomas L. et al.: J Pharmacol Exp Ther. 2008; 325(1): 175-82. 46

血漿中グルコース濃0 2 Zucker Fatty fa/fa in vivo 25 Zucker Fatty(fa/fa) ラットにおけるリナグリプチン投与の作用 (mm) 15 14 13 12 11 10 9 度8 7 6 5 4 投与後時間 ( 分 ) mean±se 30 60 90 120 150 180 リナグリプチン 3mg/kg リナグリプチン 1mg/kg 溶媒 (n=6~7)( リナグリプチン 3mg/kg 投与群の投与前値に欠測値あり ) (in vivo, Zucker Fatty(fa/fa)db/db ラット : 耐糖能異常モデル ) Tadayyon M. ほか : 社内資料 ( 承認時評価資料 ) 非臨床薬効薬理試験 47

漿中グルコース濃 2 Zucker Diabetic Fatty ZDF in vivo 25 Zucker Diabetic Fatty(ZDF) ラットに対するリナグリプチン経口投与の作用 (n=6~7) Tadayyon M. ほか : 社内資料 ( 承認時評価資料 ) 非臨床薬効薬理試験血(mM) 25 20 15 度10 5 mean±se 0 30 60 90 120 150 180 投与後時間 ( 分 ) リナグリプチン 3mg/kg リナグリプチン 1mg/kg 溶媒 48

db/db 27 糖尿病モデル動物における HbA1c に対する作用 (%) 8 7 HbA1c 6 * * * 5 4 mean±se 0 7 14 21 28 35 42 49 56 時間 ( 日 ) リナグリプチン 3mg/kg 8 週間投与 溶媒 (n=15)* :p<0.05(vs 溶媒投与群 unpaired Student s t-test) Blüher M. ほか : 社内資料 ( 承認時評価資料 ) 非臨床薬効薬理試験 49

3 db/db 28 糖尿病モデルの経口糖負荷試験における血漿中グルコース AUC 0-180min (mm 分 ) 2,500 血漿中グルコース AUC0-180min 2,000 1,500 1,000 500 p=0.039 0 溶媒 リナグリプチン 1mg/kg メトホルミン 200mg/kg リナグリプチン 1mg/kg + メトホルミン 200mg/kg mean±se(n=8) ANOVA Thomas L. ほか : 社内資料 ( 承認時評価資料 ) 非臨床薬効薬理試験 50

29 漿中グルコース濃度Thomas L. ほか : 社内資料 ( 承認時評価資料 ) ZDFラットにおける血漿中グルコース濃度 溶媒 リナグリプチン 3mg/kg (mm) ピオグリタゾン 10+3mg/kg 32 リナグリプチン 3mg/kg + ピオグリタゾン 10+3mg/kg 28 * : p<0.05(vs 溶媒投与群 unpaired Student s t-test) 24 20 * * 16 12 非臨床薬効薬理試験血0 13 27 投与時間 ( 日 ) mean±se(n=9~10) 51

30) 1. 一般薬理試験 (1) 中枢神経系に対する影響 ( ラット ) (2 ) 心血管系及び呼吸器系に対する影響 ( サル イヌ ラット ) (3 ) 腎 肝機能及び代謝に対する影響 ( ラット ) (4) 胃腸管系に対する作用 ( ラット ) 52

31) 2. 毒性試験 (1) 単回投与毒性試験 ( マウス ラット ) (2 ) 反復投与毒性試験 ( ラット サル ) 1 / // mg/kg/ mg/kg/ / Crl WI Han 53

2 / // mg/kg/ mg/kg/ / Crl WI Han / HsdHan: Wist 54

(3) 遺伝毒性試験 ( in vitro) (4) がん原性試験 ( マウス ラット ) 55

(5 ) 生殖発生毒性試験 ( ラット ウサギ ) 1 2 56

製剤学的事項 32 取扱い上の注意 規制区分 貯 法 使用期限 包 装 57

関連情報 本資材は 医療用医薬品製品情報概要等に関する作成要領 に則り作成しています 58

5mg 59

14 13 66 13 13 28 11 32 31 33 13 74 38 3 297 132 325 文献請求先 主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください 日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 センター ー 東京都品川区大崎 丁目 番 号 フリーダイヤル : ー ー ( 受付時間 ) : ~ : ( 土 日 祝日 弊社休業日を除く ) 60

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