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つかさおなか
5 years ago
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1 新しい糖尿病治療薬 ( インクレチン関連薬 ) を知っていますか? あなたは今までの古い薬の治療だけで満足していませんか?

3 糖尿病患者はがんやアルツハイマー型認知症の発症率が高い 2007 年 Asahi.com より

4 HbA1C が同じでもどちらが合併症を進行させやすいでしょう? 血糖値 (mg/dl ) HbA1C:6.5% Del Prato S:Int. J. Obesity,26(Suppl3),S9-S17,2002.

5 食後高血糖酸化ストレス亢進糖尿病性合併症 Glucose spike Glucose fluctuation 細小血管合併症大血管合併症認知症膵癌 (Paolisso G, Diabetes Metab ) (Abbatecola AM, Neurology. 2006) (Susan M, JAMA. 2008) 食後高血糖の抑制が重要食後 2 時間血糖値を 180mg/dL 以下に維持する治療法 α-gi グリニド製剤 Insulin 特に超速攻型 DPP-4 阻害剤 GLP-1 受容体作動薬

6 DPP-4 阻害薬血糖依存性のインスリン分泌促進とグルカゴン分泌抑制

7 インクレチンとは? インクレチンは消化管 ( 小腸 ) から分泌されインスリン分泌を促進するホルモンであるインクレチンとして GLP-1 と GIP が知られている 2 型糖尿病患者では GLP-1 の方が GIP よりインスリン分泌効果が高い GLP-1 が特に注目されている

8 GLP-1 とは何か? GLP-1 は本来小腸から分泌される生理的物質である GLP-1 注射薬は糖尿病患者の新しい血糖降下薬として期待されている糖尿病状態では血糖 -GLUT2 を介した膵細胞からのインスリン分泌は糖毒性により傷害されてきますが GLP-1 による膵細胞からのインスリン分泌は保たれている (GLP-1, GIP) GLUT2

9 インクレチン糖尿病では GLP-1 分泌が障害されている体内の GLP-1 は DPP-4 によって短時間で分解される DPP-4 阻害薬シタグリプチン ( ジャヌビア ) ビルダグリプチン ( エクア ) アログリプチン ( ネシーナ ) 内服薬 GLP-1 受容体作動薬リラグルチド ( ビクトーザ ) エクセナチド注射剤

10 膵 β 細胞のインスリン分泌機構 SU 剤と GLP-1 のインスリン分泌機構は異なるので SU 剤の 2 次無効症例にも有効 SUR1 ( 膵タイプ SU 受容体 ) SU 剤 ATP 感受性 K チャネル細胞膜脱分極 Ca 2+ 電位依存性 Caチャネルブドウ糖糖輸送担体 (GLUT2) [ATP] [ADP] TCA サイクルグルコース K + 細胞内 Ca 2+ の増加インスリン分泌顆粒 camp GLP-1 GLP-1 受容体インスリン分泌佐倉宏 ( 東京女子医科大学 ): ホルモンと臨床

11 HbA1c (%) の変化 DPP-4 阻害剤の効果 USA HbA1c (24W) <8.0% 8.0% to 9.0% 9.0% sitagliptin 100mg sitagliptin 200mg Japan HbA1c (12W) 7.6% -1.05±0.2% Ashner P, Diabetes Care, 2006 Nonaka K, DRCP, 2008

12 変化量変化量変化量日本人 2 型糖尿病患者に対する DPP-4 阻害剤単独療法の効果 HbA1c 値 (%) 食後 2 時間血糖値 (mg/dl) 空腹時血糖値 (mg/dl) 0 n=155 n=146 n=152 n=146 n=155 n= シタグリプチン 50mg ボグリボース 0.6mg ベースライン食事運動療法にも関わらず十分な血糖コントロールが得られない日本人 2 型糖尿病患者 319 例を対象としてシタグリプチン 50mg1 日 1 回またはボグリボース 0.2mg 毎食前 1 日 3 回を 12 週間経口投与した承認時資料

13 HbA1c の変化量 (%) HbA1c の変化量 (%) HbA1c の変化量 (%) DPP-4 阻害剤の多剤への併用効果ピオグリタゾンに併用 (n=134) 0.40 プラセボ群シタグリプチン群メトホルミンに併用 (n=149) 0.30 プラセボ群シタグリプチン群グリメピリドに併用 (n=138) 0.29 プラセボ群シタグリプチン群ベースライン HbA1c 値 (%) 食事運動療法に加えてピオグリタゾンメトホルミンまたはグリメピリドの単剤治療で十分な血糖コントロールが得られない日本人 2 型糖尿病患者を対象としてシタグリプチン 50mg1 日 1 回を 12 週間経口投与した尚併用糖尿病薬は固定容量とした承認時資料

Method of administration Prefilled, disposable pen for s.c. injection Contains 18 mg liraglutide in 3 ml 0.6 mg selected 1.2 mg selected 1.8 mg selected Once-daily s.c. injection Select dose (0.6, 1.

14 Method of administration Prefilled, disposable pen for s.c. injection Contains 18 mg liraglutide in 3 ml 0.6 mg selected 1.2 mg selected 1.8 mg selected Once-daily s.c. injection Select dose (0.6, 1.2 or 1.8 mg) Inject at any time, independent of mealtimes (preferably same time each day) Can use needles up to length of 8 mm and as thin as 32G Abdomen, thigh or upper arm Can change site and timing without dose adjustment Victoza Summary of Product Characteristics

15 GLP-1 注射薬 (Liraglutide ( ビクトーザ )) の臨床効果観察期間 ( 週 ) 年齢 ( 歳 ) HbA1c (%) Baseline 体重 (Kg) BMI (kg/m 2 ) 治療内容 HbA1c 変化量 (%) HbA1c<7% 達成率 (%) 体重変化 (Kg) BMI33 Liraglutide Glimepiride 不明 8.4 体重 88.6 Met+Liraglutide Met+Glimepiride BMI30 Glimepiride+Liraglutide Glimepiride+Rosiglitazone BMI31 Glim, Met+Liraglutide Glim, Met+Glargine 下田将司 : Progress in Medicice, 28, 2008 より改変

16 インクレチン作用の特徴膵作用インクレチン療法で期待されるメリット β α インスリン分泌促進グルカゴン分泌抑制 (GLP-1 のみ ) 血糖依存的低血糖のリスクが少ない β β 細胞量増加 * 膵保護 * 膵外作用食欲抑制 (GLP-1 のみ ) 胃排出遅延 (GLP-1 のみ ) 体重減少 (GLP-1 のみ ) * 非臨床試験でのみ確認されている Schemitz O: J Clin Endocrinol Metab 93, , 2008 Drucker DJ, et al: Gastroenterology 132, , 2007 より作成

17 17

18 インスリン分泌を増加させグルカゴンの過剰分泌を抑制するインクレチンによる膵島機能の改善グルコース 2 型糖尿病インクレチン反応の低下インスリン膵島機能悪化高血糖グルカゴングルコース DPP-4 阻害薬インクレチン活性の維持インスリン膵島機能改善血糖コントロール改善 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4 グルカゴン

19 従来の経口血糖降下薬の作用 : 多彩な要因に対する治療の必要性インスリン抵抗性 ( インスリン作用の障害 ) 膵島機能障害グルコース吸収グルカゴン過剰分泌インスリン分泌低下 β 細胞機能の低下ビグアナイド薬チアゾリジン薬 α- グルコシダーゼ阻害薬スルホニル尿素薬速効型インスリン分泌促進薬

20 膵細胞機能 (%) 2 型糖尿病歴と膵 β 細胞機能低下 100 糖尿病患者の膵細胞機能自然歴 IGT 膵 β 細胞機能 = 正常の 50% 25 0 食後高血糖糖尿病第 1 期糖尿病第 2 期糖尿病第 3 期 ( 年数 ) 糖尿病の診断 Lebovitz H.E.:Diabetes Reviews,7,139,1999. より改変

DPP-4 阻害剤の膵 β 細胞量増加作用 ( ラット ) インスリン陽性細胞コントロールビルダグリプチン 60mg/kg 生後 21 日目 (μm2 10 5 ) 120 100 BrdU 陽 80 性細

0 β 細胞アポトーシスコントロール p<0.05 ビルダグリプチン生後 7 日目 (mg) 0.14 0.12 0.10 細 0.08 胞量 0.06 0.04 β 0.02 0.00 β 細胞量 p<0.

21 DPP-4 阻害剤の膵 β 細胞量増加作用 ( ラット ) インスリン陽性細胞コントロールビルダグリプチン 60mg/kg 生後 21 日目 (μm ) BrdU 陽 80 性細 60 胞 β 細胞複製 p=0.001 コントロールビルダグリプチン生後 7 日目 (μm ) 2.5 アポトーシス細胞 β 細胞アポトーシスコントロール p<0.05 ビルダグリプチン生後 7 日目 (mg) 細 0.08 胞量 β β 細胞量 p<0.05 コントロールビルダグリプチン生後 21 日目 mean±s.e. 各群 n=6 2 標本 t 検定方法 : 生後 2 日目のラットにビルダグリプチン60mg/kgまたは蒸留水 ( コントロール ) を1 日 1 回 19 日間反復経口投与し膵臓の組織切片の免疫組織化学的検討および形態計測を行った β 細胞の複製はBrdU 抗体アポトーシスはTUNEL 法で検出し定量した β 細胞量は膵臓全体における膵島のインスリン陽性細胞の面積比に膵臓の重量を乗じて推定した Duttaroy A, et al: Diabetes 54(Suppl1), A141 Abstract 572-P and poster presented at ADA, 2005

22 膵細胞機能 (%) 2 型糖尿病歴と膵 β 細胞機能低下 100 糖尿病患者の膵細胞機能自然歴膵細胞を守る治療を考慮した場合の膵細胞機能 75 GLP-1, DPP-IV 阻害薬による介入 IGT 食後高血糖糖尿病第 1 期糖尿病第 2 期糖尿病第 3 期 ( 年数 ) 糖尿病の診断

23 GLP-1 の作用 ( 臓器保護効果 ) 眼 ( 網膜 ) 血管動脈硬化? 脳神経保護? 食欲胃胃内容物排出胃酸分泌心保護心拍出量心臓糖産生消化管 GLP-1 膵臓インスリン分泌肝臓インスリン感受性グルカゴン分泌インスリン合成 β 細胞増殖筋肉 β 細胞アポトーシス Drucker DJ: Cell Metab 3, , 2006 Drucker DJ, et al: Lancet 368, , 2006 より作成改変

24 GLP-1 は心筋梗塞のサイズを小さくさせる Timmers L, J Am Coll Cardiol.;53(6):501-10, 2009

25 GLP-1 は脳梗塞のサイズを小さくさせる 2009 by National Academy of Sciences Li Y et al. PNAS 2009;106:

26 26 Case 1 80 歳男 (SU 剤 2 次無効での DPP-4 阻害剤著効例 ) 身長 160cm, 体重 52kg, BMI 20.3kg/m 2 糖尿病 (2 型 )(10 年前 ~)+ 腎症 2 期 + 神経症高血圧糖尿病内服薬を種々変更するも糖尿病コントロールは長期不良 (HbA1c 9-10%) で最近はグリミクロン 80mg+ メトホルミン 750mg を服用で HbA1c9.1% で SU 剤の 2 次無効状態であったインスリン治療 (BOT) を進めるも同意が得られなかった

27 HbA1c (%) 27 グリミクロン 80mg + メトホルミン 750mg グリミクロン 40mg + メトホルミン 750mg + ジャヌビア 50mg 月 3 月 4 月 5 月 6 月 7 月 8 月 9 月

28 28 Case 2 63 歳男 (SU 剤 2 次無効での DPP-4 阻害剤著効例 ) 身長 165cm, 体重 73kg, BMI 26.8kg/m 2 糖尿病 (2 型 )(8 年前 ~)+ 神経症高血圧糖尿病内服薬を種々変更するも糖尿病コントロールは長期不良 (HbA1c 9-10%) で最近はグリミクロン 160mg+ アクトス 30mg+ メトフォルミン 750mg+ ベイスン 0.9mg を服用で HbA1c9.1% で SU 剤の 2 次無効状態であったインスリン治療 (BOT) を進めるも同意が得られなかった

29 HbA1c (%) グリミクロン 160mg + メトホルミン 750mg + アクトス 30mg + ベイスン 0.9mg グリミクロン 40mg + メトホルミン 750mg + アクトス 30mg + ベイスン 0.9mg + ジャヌビア 50mg 月 3 月 4 月 5 月 6 月 7 月 8 月 9 月

30 30 Case 3 77 歳男 (DPP-4 阻害剤単剤著効例 ) 身長 165cm, 体重 47kg, BMI 17.3kg/m 2 糖尿病 (2 型 )(5 年前 ~) 出血性脳梗塞で脳外科入院中高血圧アルコール性肝障害出血性脳梗塞で脳外科入院時糖尿病コントロール不良のため内科依頼初診時 HbA1c 9.2% 糖尿病内服治療歴なし

31 HbA1c (%) 10.0 ジャヌビア 50mg 開始月 5 月 6 月 7 月 8 月 9 月

32 Case 4 76 歳女 (DPP-4 阻害剤による重症低血糖例 ) 糖尿病 (2 型 )(20 年前 ~)+ 網膜症 + 腎症 4 期高血圧慢性心不全 10 年前よりインスリン導入今まではノボラピッド 30mix30-14 単位で試行していたが低血糖を繰り返すようになり 30mix20-10 単位に変更その後も低血糖の繰り返しありランタス 8 単位に変更したが低血糖を繰り返すため紹介インスリン抗体 (-), ACTH, コルチゾール正常来院時 HbA1c 5.4%, BS 290mg/dl, BUN 16.5mg/dl, Cre 1.1mg/dl 抗 GAD 抗体 <1.4, S-CPR 2.4, CPI index 0.83

33 アマリール1mg 朝前昼前夕前就寝前血糖値 3/ / アマリール1mg+アクトス15mg 3/ / / アマリール2mg+アクトス15mg 3/ / / アマリール2mg+アクトス15mg+ジャヌビア50mg 3/ / 内服すべて中止 3/ / / / アマリール2mg 3/ / /

34 DPP-4 阻害剤 ( シタグリプチン ) の重症低血糖例 34 症例年齢性シタグリプチン併用血糖降下薬投与量 1 50 歳代女 50mg グリメピリド2mg/ 日メトホルミン750mg/ 日 2 90 歳代女 50mg グリメピリド6mg/ 日ブホルミン150mg/ 日投与開始時中止薬投与開始後低血糖発現日低血糖発現時の転帰血糖値 - 2 日目 40mg/dl 回復ミグリトール 2 日目 42mg/dl 回復 3 80 歳代男 50mg グリクラジド 120mg/ 日ボグリボース 2 日目? 回復 4 80 歳代女 50mg グリメピリド 6mg/ 日ピオグリタゾン 30mg/ 日 - 4 日目 23mg/dl 回復 5 60 歳代女 50mg - ナテグリニド 4 日目 53mg/dl 回復 6 60 歳代男 50mg グリベンクラミド 5mg/ 日 - 4 日目? 回復 7 60 歳代女 50mg 8 70 歳代男 50mg グリメピリド7.5mg/ 日メトホルミン250mg/ 日グリメピリド6mg/ 日メトホルミン500mg/ 日ピオグリタゾン30mg/ 日アカルボース300mg/ 日 - 5 日目 58mg/dl 回復 - 5 日目 30mg/dl 回復 9 80 歳代男 25mg - グリメピリド 10 日目 51mg/dl 回復歳代女 50mg 歳代女 50mg 歳代女 50mg グリメピリド4mg/ 日ボグリボース0.6mg/ 日グリメピリド3mg/ 日ボグリボース0.6mg/ 日グリメピリド3mg/ 日ミグリトール150mg/ 日 - 17 日目? 軽快 - 21 日目 24mg/dl 回復 - 約 1 カ月目 33mg/dl 回復 13 年齢不明男 50mg グリメピリド 6mg/ 日インスリン 34 日目 25mg/dl 回復

35 * 重篤な低血糖を起こすケースには以下の特徴を認めた 1) 高齢者 2) 軽度腎機能低下 3) SU 薬の高用量内服 4) SU 薬ベースで他剤併用 5) シタグリプチン内服追加後早期に低血糖が出現

37 < 推奨事項 > SU 薬ベースで治療中の患者でシタグリプチンビルダグリプチンを追加投与する場合 SU 薬は減量が望ましい SU 薬ビグアナイド薬の併用にシタグリプチンを追加投与する場合は一層の注意を要する特に高齢者 (65 歳以上 ) 軽度腎機能低下者 (Cr 1.0mg/dl 以上 ) あるいは両者が併存する場合シタグリプチンビルダグリプチン追加の際に SU 薬の減量を必須とするグリメピリド ( アマリール )2mg/ 日を超えて使用している患者は 2mg/ 日以下に減じるグリベンクラミド ( オイグルコンダオニール ) 1.25mg/ 日を超えて使用している患者は 1.25 mg / 日以下に減じるグリクラジド ( グリミクロン )40 mg / 日を超えて使用している患者は 40mg/ 日以下に減じるシタグリプチンビルダグリプチン併用後血糖コントロールが不十分な場合は必要に応じて SU 薬を増量し低血糖の発現がみられれば SU 薬をさらに減量するもともと SU 薬が上記の量以下で治療されていて血糖コントロールが不十分な場合はそのまま投与のうえシタグリプチンビルダグリプチンを併用し血糖の改善がみられれば必要に応じて SU 薬を減量する

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PowerPoint プレゼンテーション新しい糖尿病治療薬インクレチン療法についてインクレチンとは? インクレチンは消化管 ( 小腸 ) から分泌されインスリン分泌を促進するホルモンであるインクレチンとして GLP-1 と GIP が知られている 2 型糖尿病患者では GLP-1 の方が GIP よりインスリン分泌効果が高い GLP-1 が特に注目されているインクレチンによるインスリン分泌のメカニズム GLP-1 GIP 受容体