この試験情報は一般公開のみを目的に作成されたものです この試験情報はあくまで単一の試験から得られた結果であり この試験の医薬品から得られるすべての情報を基にした全体的なベネフィットとリスクを反映したものではない可能性があります 医療関係者の皆様は 武田薬品の医薬品のご使用にあたり 必ずそれぞれの国ま

この試験情報は一般公開のみを目的に作成されたものです この試験情報はあくまで単一の試験から得られた結果であり この試験の医薬品から得られるすべての情報を基にした全体的なベネフィットとリスクを反映したものではない可能性があります 医療関係者の皆様は 武田薬品の医薬品のご使用にあたり 必ずそれぞれの国または地域の添付文書の情報を必ず確認してください

試験番号 :/CPH-001 2.0 概要 治験情報 : 治験依頼者名 : 武田薬品工業株式会社 治験の標題 : 日本人及び白人の健康成人男性を対象に を単回経口投与及び 1 日 2 回 10 日間反復経口投与した場合の安全性及び薬物動態を検討するための第 1 相単施設試験 治験の標題の短縮名称 : 第 1 相単回及び反復投与試験 有効成分名 : 商品名 : 未定 治験責任医師 : 治験実施施設 : 日本の 1 施設 本治験に基づく公表文献 ( 引用文献 ): 該当なし 治験期間 : 最初の被験者の同意取得日 :2014 年 11 月 17 日最終被験者の最終来院 / 連絡日 ( 臨床データベースより ):2015 年 4 月 29 日 最後の被験者の主要評価項目の最終データ取得手順実施日 :2015 年 5 月 8 日 開発のフェーズ : 第 1 相 治験の目的 : 主目的 : 日本人健康成人男性を対象として を単回及び反復投与したときの安全性を検討する 副目的 : 日本人健康成人男性を対象として を単回及び反復投与したときの薬物動態 (PK) を検討する 白人健康成人男性を対象として を単回及び反復投与したときの薬物動態を検討する を単回投与したときの安全性及び薬物動態に及ぼす食事の影響について検討する その他の目的 : 本治験では 薬物応答性を予測できるマーカーを探索的に検討するため ファーマコゲノミクス (PGx) 解析のための検体採取及び保存を行った を用いる本治験又は関連するその他の臨床試験で に対する薬物応答性に顕著な変動が見られ その原因が被験者の遺伝子多型に起因することが疑われる場合 ファーマコゲノミクス解析によって以下の関連性も検討することとした 遺伝子多型と の薬物動態プロファイルの関連性 遺伝子多型と の安全性及び / 又は忍容性プロファイルとの関連性注 : これらの結果は 別途報告する 治験方法 : 本治験は 日本人及び白人の健康男性を対象にした第 1 相単回及び反復投与試験であった 本治験は 単回投与用量漸増パート 食事の影響検討パート及び反復投与用量漸増パートの 3 パートで構成された 単回投与用量漸増パートは 10 20 及び 50 m を単回経口投与したときの安全性及び薬物動態

試験番号 :/CPH-001 について プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較法 ( 日本人 ) 又は非盲検 ( 白人 ) として検討された 食事の影響検討パートは 日本人を対象に を朝食絶食下 ( 空腹時投与 ) 及び朝食後 ( 食後投与 ) に投与した時の 薬物動態及び安全性に及ぼす食事の影響を 無作為化非盲検 2 2 クロスオーバー法にて検討された 反復投与用量漸増パートは日本人又は白人を対象に 20 mg/ 回及び 50 mg/ 回を 1 日 2 回反復経口投与したときの安全性及び薬物動態について プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較法 ( 日本人 ) 又は非盲検 ( 白人 ) として検討された 本治験各期の期間は (i) スクリーニング 観察期 28 日間 (ii) 単回投与用量漸増パートの投与期 3 日間 (iii) 食事の影響検討パートの投与期 3 日間 2 期 ( 第 1 期及び第 2 期 ) 並びに (iv) 反復投与用量漸増パートの投与期 12 日間及び事後検査期 5 日間であった 本治験は 単一の治験実施施設において実施され 合計 82 例の被験者が組み入れられた ( 単回投与用量漸増パート 42 例 食事の影響検討パート 12 例 及び反復投与用量漸増パート 28 例 ) 用量コホートの概要を以下に示す 単回投与用量漸増パート コホート 被験者 用量 用法 * 被験者数 1A 日本人健康成人男性 10 mg :6 例プラセボ :2 例 1B 白人健康成人男性 10 mg :6 例 :6 例 2A 日本人健康成人男性 20 mg 朝食絶食下 ( 空腹プラセボ :2 例時 ) 単回投与 2B 白人健康成人男性 20 mg :6 例 3A 日本人健康成人男性 50 mg :6 例プラセボ :2 例 3B 白人健康成人男性 50 mg :6 例 * コホート 1A~3A は二重盲検 1B~3B は非盲検とした 食事の影響検討パート コホート群被験者用量 4 a b 日本人健康成人男性 20 mg 用法 第 1 期 第 2 期 朝食絶食下 ( 空腹時 ) 朝食開始 30 分後 ( 食 単回投与 後 ) 単回投与 朝食開始 30 分後 ( 食後 ) 単回投与 朝食絶食下 ( 空腹時 ) 単回投与 被験者数 6 例 6 例 反復投与用量漸増パート コホート 被験者 用量 用法 ** 被験者数 5A 日本人健康成人男性 20 mg/ 回 :6 例プラセボ :2 例 5B 白人健康成人男性 20 mg/ 回 1 日 2 回 10 日間反 :6 例 6A 日本人健康成人男性 50 mg/ 回 * 復投与 :6 例プラセボ :2 例 6B 白人健康成人男性 50 mg/ 回 :6 例

試験番号 :/CPH-001 * 投与間隔は 12 時間とし 投与開始 10 日目は朝のみの投与とした 食事条件 ( 空腹時投与又は食事開始 30 分後 [ 食後 ] 投与 ) は食事の影響検討パートの薬物動態成績に基づき決定した ** コホート 5A 6A は二重盲検 コホート 5B 6B は非盲検とした 治験デザインの概略図を以下に示す 単回投与用量漸増パート ( コホート 1A~3A) スクリーニング 観察期 投与期 スクリーニング 入院 ベースライン 単回投与 観察 退院 Day 28~Day 3 Day 2 Day 1 Day 1 Day 2 Day 3 単回投与用量漸増パート ( コホート 1B~3B) スクリーニング 観察期 投与期 スクリーニング 入院 単回投与 観察 退院 Day 28~Day 2 Day 1 Day 1 Day 2 Day 3 食事の影響検討パート ( コホート 4) スクリーニング 観投与期 ( 第 1 期 ) ウォッシュアウト期 * 投与期 ( 第 2 期 ) 察期 スクリーニング Day 28 ~Day 2 単回単回入院観察退院入院観察退院投与退院後投与期間 Day 1 Day 1 Day 2 Day 3 Day 1 Day 1 Day 2 Day 3 * 第 1 期と第 2 期の間のウォッシュアウト期間は 14 日間以上とした 反復投与用量漸増パート ( コホート 5A 5B 6A 及び 6B) スクリーニング 観察期 投与期 後観察期 スクリーニング 入院 反復投与 観察 退院 来院 Day 28~Day 2 Day 1 Day 1~Day 10 Day 11 Day 12 Day 17 被験者数 : 計画時 :82 例 ( 日本人及び白人の両集団で コホートあたり [ 各用量 ]6 例 ) スクリーニング検査を実施した被験者数 :276 例治験に登録された被験者数 :82 例解析解析 : 安全性データの解析対象集団 :82 例 薬物動態データの解析対象集団 :77 例 対象及び主な組入れ基準 : 選択基準 治験実施計画書の要件を理解し それを遵守する能力があると治験責任医師又は治験分担医師が判断した者 治験手順が行われる前に 同意 説明文書に被験者による署名及び日付記入を行った者 日本人又は白人の健康成人男性 日本人は父母 祖父母ともに日本人である者 白人は父母 祖父母ともに白人である者とした

試験番号 :/CPH-001 同意取得時の年齢が 20 歳以上 45 歳以下である者 日本人の場合 : スクリーニング時及び Day 1 に体重が 50 kg 以上 体格指数 (BMI) が 18.5 kg/m 2 以上 25.0 kg/m 2 以下である者 白人の場合 : スクリーニング時及び Day 1 に体重が 50 kg 以上 BMI が 18.5 kg/m 2 以上 30.0 kg/m 2 以下である者 除外基準 又は青黛 ( セイタイ ) に対して過敏症を有する者 ( 以下 コホート 1A~3A のみ ) スクリーニング検査時の安全性評価心電図所見で第 2 度若しくは第 3 度の房室ブロックが認められた者 又は以下の心電図所見異常のいずれか一つに該当した者 :(i)qrs 間隔が 120 msec 超 (ii) Fridericia 法にて心拍数を補正した QT 間隔 (QTcF) が 450 msec 超 又は (iii)pr 間隔が 240 msec 超 トルサード ド ポアンに対する危険因子の既往歴 ( 例えば 心不全 低カリウム血症 QT 延長症候群 ) 又は QT 延長症候群や突然死の家族歴がある者 失神 意識消失 又はてんかんなどの痙攣性疾患 ( 熱性痙攣を除く ) の既往歴がある者 持続性の ( 非偶発的な ) 電解質異常の現病歴がある者 スクリーニング検査時の脈拍数が 45 bpm 未満又は 100 bpm 以上の者 投与期間 : 単回投与用量漸増パート :1 日間 食事の影響検討パート :2 日間 ( 第 1 期及び第 2 期でそれぞれ 1 日間 ) 反復投与用量漸増パート :1 日 2 回 10 日間 被験薬 用量及び投与方法 ロット番号 : 治験薬の種類 剤型 含量 製造業者 ロット番号 10 mg カプセル カプセル剤 1 カプセル中に を 10 mg 含有する KABS Laboratories ( カナダ ケベック州 ) F140808-00101 対照治療 用量及び投与方法 ロット番号 : 治験薬の種類剤型含量製造業者ロット番号 1 カプセル中に KABS Laboratories V140715-00101 プラセボカプセル ( カプセル剤 を含有し ( カナダ ケベッ 10 mg カプセルを模倣 ) ないク州 ) 褐色ボトルに入った 10 mg カプセルとプラセボカプセルの外観は 相互に識別不能であった ボトルは 1 本あたり 100 カプセル入り ( 又はプラセボ ) であった 及びプラセボは室温 (1 ~30 ) で保存することとした 評価基準 : 主要評価項目

試験番号 :/CPH-001 安全性 : 有害事象 バイタルサイン 体重 安全性評価心電図 (12 誘導心電図 ) 連続デジタル 12 誘導ホルター心電図 ( コホート 1A~3A のみ ) 並びに臨床検査 ( 血液学的検査 血液凝固系検査 血液生化学検査 炎症性マーカー検査 甲状腺機能検査 [ コホート 5A 5B 6A 6B のみ ] 細胞性免疫検査 [ コホート 5A 5B 6A 6B のみ ] 及び尿検査 ) 副次評価項目 薬物動態 : 未変化体の血漿中薬物濃度及び尿中排泄率 ( 尿中排泄率はコホート 1A~3A 及びコホート 1B~3B のみ ) 統計手法 : < 薬物動態解析 > 評価項目 未変化体の血漿中薬物濃度及び尿中排泄率 解析方法 薬物動態データの解析対象集団 からプラセボ投与被験者を除外した集団を対象として 以下の項目を表にまとめた 単回投与用量漸増パート及び反復投与用量漸増パートでは これらの項目を人種別 ( 日本人 vs 白人 ) 及び用量別に表にまとめた 食事の影響検討パートでは これらの項目を用法別に表にまとめた 1. 血漿中薬物濃度 各測定予定時点における 未変化体の血漿中濃度の要約統計量を算出するとともに 血漿中濃度の経時変化を示す図を作成した の各薬物動態パラメータの要約統計量を算出した 得られた要約統計量に基づき 線形性 人種差 及び食事の影響を検討した 2. 尿中排泄率 ( 単回投与用量漸増パートのみ ) 投与後の各採尿期間における 累積尿中排泄率の要約統計量を算出するとともに 尿中排泄率の経時変化を示す図を作成した < 安全性解析 > 評価項目 有害事象 バイタルサイン 体重 安全性評価心電図 (12 誘導心電図 ) 連続デジタル 12 誘導ホルター心電図 ( コホート 1A~3A のみ ) 並びに臨床検査 ( 血液学的検査 血液凝固系検査 血液生化学検査 甲状腺機能検査 [ コホート 5A 5B 6A 6B のみ ] 炎症性マーカー検査 細胞性免疫検査 [ コホート 5A 5B 6A 6B のみ ] 及び尿検査 ) 解析方法 全てのコホート及び全てのプラセボ投与被験者を含めた総合的な 安全性データの解析対象集団 を対象として 以下の項目を表にまとめた 単回投与用量漸増パート及び反復投与用量漸増パートでは これらの項目を人種別 ( 日本人 vs 白人 ) 及び用量別に表にまとめた 食事の影響検討パートでは これらの項目を用法別に表にまとめた 1. 有害事象 全ての Treatment emergent AE(TEAE) の頻度 程度別の TEAE の頻度 全ての との因果関係が 関連あり である TEAE の頻度 程度別の との因果関係が 関連あり である TEAE の頻

試験番号 :/CPH-001 度 及び投与中止に至った TEAE の頻度 ( 食事の影響検討パート及び反復投与用量漸増パートのみ ) を器官別大分類 (SOC) 別及び基本語 (PT) 別に表にまとめた 重篤な TEAE が認められた場合 その頻度を算出した 2. バイタルサイン 体重 安全性評価心電図 (12 誘導心電図 ) 及び臨床検査 計量値については 観測値 ( ベースライン値及び各評価時点の値 ) 及びベースラインからの変化量の要約統計量を算出した さらに 治験薬投与前後における各検査項目の判定結果 ( 正常又は異常 及び一部の臨床検査項目の定性的評価など ) を示すクロス表を作成した 3. 連続デジタル 12 誘導ホルター心電図 ( コホート 1A~3A のみ ) 心拍数 PR 間隔 QRS 間隔 RR 間隔 QT 間隔 QTcF 間隔 及び Bazett 法にて心拍数を補正した QT 間隔 (QTcB) について 各評価時点における各コホートの要約統計量を算出した これらのパラメータについて 各コホートにおける時間を一致させたベースラインからの変化量の要約統計量も算出した さらに 必要に応じて 各時点における観測値及び時間を一致させたベースラインからの変化量について カテゴリカル解析などの他の方法による解析も実施した 血漿中 濃度と特定の心電図パラメータ ( 心拍数を補正した QT 間隔 [QTc] QT 間隔 QTcF 間隔 及び QTcB 間隔 ) との関係 並びに の Cmax と特定の心電図パラメータ (QT 間隔 QTcF 間隔 及び QTcB 間隔 ) との関係も評価した 結果の要約 : 被験者の内訳 : 日本の 1 施設において 合計 276 例に対してスクリーニング検査を行った うち 82 例を本治験に組み入れた 合計 194 例は 無作為割付け基準を満たさなかった その主な理由は 十分な症例数に到達 (94 例 ) 自発的な同意撤回 (39 例 ) 交代 (31 例 ) 及び組入れ基準不適合 / 除外基準に該当 (30 例 ) であった 本治験に組み入れられた 82 例全員が 予定されていた来院を全て完了した 本治験に組み入れられた 82 例全員が治験薬の投与を受け 安全性データの解析対象集団に組み入れられた それらの被験者は 単回投与用量漸増パート ( コホート 1A~3A) における日本人単回用量漸増投与 (JPN SRD) プラセボ群 6 例 JPN SRD 10 mg 群 6 例 JPN SRD 20 mg 群 6 例 及び JPN SRD 50 mg 群 6 例 単回投与用量漸増パート ( コホート 1B~3B) における白人単回用量漸増投与 (CAU SRD)10 mg 群 6 例 CAU SRD 20mg 群 6 例 及び CAU SRD 50mg 群 6 例 食事の影響検討パートにおけるコホート 4A の 6 例及びコホート 4B の 6 例 反復投与用量漸増パート ( コホート 5A 6A) における日本人反復用量漸増投与 (JPN MRD) プラセボ群 4 例 JPN MRD 20 mg 群 6 例 及び JPN MRD 50 mg 群 6 例 反復投与用量漸増パート ( コホート 5B 6B) における白人反復用量漸増投与 (CAU MRD)20 mg 群 6 例及び CAU MRD 50 mg 群 6 例であった 合計 77 例が薬物動態データ解析対象集団に組み入れられた 5 例は 併用禁止薬の投与 などの理由で薬物動態データ解析対象集団から除外された 除外された被験者は 単回投与用量漸増パート ( コホート 1A~3A)JPN SRD 20 mg 群の 1 例 反復投与用量漸増パート ( コホート 5A 6A)JPN MRD 50 mg 群の 1 例 及び反復投与用量漸増パート ( コホート 5B 6B)CAU MRD 50 mg 群の 3 例であった 人口統計学的及び他の基準値の特性 : 安全性データ解析対象集団における日本人被験者の各パート ( 単回投与用量漸増パート [ コホート 1A~ 3A] 食事の影響検討パート 及び反復投与用量漸増パート [ コホート 5A 6A]) の平均年齢は 30.4

試験番号 :/CPH-001 ~34.3 歳 平均体重は 62.03~65.25 kg 平均 BMI は 21.16~22.08 kg/m 2 であった 薬物動態データ解析対象集団における日本人被験者の各パートの平均年齢は 30.4~33.7 歳 平均体重は 62.03~64.91 kg 平均 BMI は 21.16~21.96 kg/m 2 であった 安全性データ解析対象集団における白人被験者の各パート ( 単回投与用量漸増パート [ コホート 1B~3B] 及び反復投与用量漸増パート [ コホート 5B 6B]) の平均年齢は 29.6~31.3 歳 平均体重は 74.98~ 76.04 kg 平均 BMI は 22.82~23.43 kg/m 2 であった 薬物動態データ解析対象集団における白人被験者の各パートの平均年齢は 29.6~31.2 歳 平均体重は 74.24~76.04 kg 平均 BMI は 22.79~23.43 kg/m 2 であった いずれの解析対象集団においても 白人被験者は日本人被験者に比べて体重が重く 身長が高い傾向がみられた 各パート内において 体重及び身長の人種差を除いて 用量間で人口統計学的特性又は他の基準値の特性に明らかな差は認められなかった 薬物動態の結果 : 1. 単回投与用量漸増パート (1) 血漿中薬物濃度日本人被験者に 10 20 又は 50 mg の を単回経口投与後 用量間の比較を行うためのべき乗モデル (power model) の β の点推定値 ( 両側 95% CI) は Cmax で 0.684(0.398~0.971) AUC(0-inf) で 0.786(0.558~1.014) であった これらの結果から 日本人被験者において TKA-114 の用量が 10 mg から 50 mg まで増加したときの Cmax 及び AUC(0-inf) の増加率は 用量の増加率を下回ることが示唆された 白人被験者に 10 20 又は 50 mg の を単回経口投与後 用量間の比較を行うためのべき乗モデルの β の点推定値は Cmax で 0.947(0.673~1.222) AUC(0-inf) で 0.956(0.802~1.109) であった これらの結果から 白人被験者において TKA-114 の用量が 10 mg から 50 mg まで増加したとき Cmax 及び AUC(0-inf) は用量に比例して増加することが示唆された 以上の結果から 日本人被験者において TKA-114 の用量が 10 mg から 50 mg まで増加したときの Cmax 及び AUC(0-inf) の増加率は 用量の増加率を下回ることが示唆された しかし (1) 薬物動態パラメータに明らかな人種差が認められなかったこと (2) 評価した用量範囲が狭かったため 一般に べき乗モデルの傾きは個体間変動の影響を受けやすかったこと 及び (3) 先行する海外の臨床試験 (NTI- 2007-1 試験 ) において ほとんどの場合は薬物動態パラメータの用量線形性が認められたことを考慮すると 日本人被験者においても の曝露量は概ね用量に比例して増加すると結論付けることができる 10~50 mg の各用量において Cmax 又は AUC(0-inf) に明らかな人種差 ( 日本人 vs 白人 ) は認められなかった (2) 尿中排泄率 10 20 又は 50 mg の を単回経口投与後 48 時間までの の累積尿中排泄率は 日本人被験者で 0.001984%~0.003835% 白人被験者で 0.002420%~0.003724% であった の腎クリアランスは 日本人被験者で 0.5834~0.9085 L/hr 白人被験者で 0.5367~0.9067 L/hr であった 人種 ( 日本人 vs 白人 ) 又は用量 (10 20 又は 50 mg) による明らかな差は認められなかった 2. 食事の影響検討パート 空腹時及び食後に 20 mg を単回経口投与後 空腹時及び食後それぞれにおける平均 Cmax は 98.12 pg/ml 及び 150.8 pg/ml AUC(0-inf) は 918.9 pg hr/ml 及び 918.2 pg hr/ml T1/2 は 4.294 時間及び 3.705 時間であった AUC(0-48) AUC(0-tlqc) 及び AUC(0-inf) については 空腹時投与と食後投与の間

試験番号 :/CPH-001 で大きな差は認められなかった しかし Cmax は 空腹時投与に比べて食後投与の方が約 50% 高値であった 3. 反復投与用量漸増パート 食事の影響検討パートから得られた薬物動態データに基づき 反復投与用量漸増パートでは 食後に を投与することとした 食事の影響検討パートにおいて Cmax は 空腹時投与に比べて食後投与の方が約 50% 高値であった したがって 食後に を投与することによって より大きな曝露量において安全性を評価することができると考えられた 日本人被験者において 食後に 20 又は 50 mg の を反復経口投与後 平均 R(Cmax) 及び R(AUC) は 20 mg を 1 日 2 回 10 日間反復投与後でそれぞれ 0.2368 及び 0.3032 50 mg を 1 日 2 回 10 日間反復投与後でそれぞれ 0.3606 及び 0.4768 であった 20 mg 及び 50 mg の両用量において Day 10 における Cmax 及び AUC は いずれも Day 1 に比べて減少した 減少の程度は Cmax 及び AUC のいずれも 50 mg 投与時よりも 20 mg 投与時の方が大きかった 白人被験者において 食後に 20 又は 50 mg の を反復経口投与後 平均 R(Cmax) 及び R(AUC) は 20 mg を 1 日 2 回 10 日間反復投与後でそれぞれ 0.2125 及び 0.3128 50 mg を 1 日 2 回 10 日間反復投与後でそれぞれ 0.3190 及び 0.4087 であった 20 mg 及び 50 mg の両用量において Day 10 における Cmax 及び AUC は いずれも Day 1 に比べて減少した 減少の程度は Cmax 及び AUC のいずれも 50 mg 投与時よりも 20 mg 投与時の方が大きかった 20 mg 及び 50 mg を投与時に 明らかな人種差 ( 日本人 vs 白人 ) は認められなかった いずれの用量及び人種においても のトラフ濃度は Day 1 の 2 回目投与時の投与前値から一定であった 安全性の結果 : 安全性の概要 : の忍容性は 単回投与では 50 mg まで 1 日 2 回 10 日間反復投与では 50 mg まで良好であったが 反復投与用量漸増パートでは TEAE の発現率が用量依存的に増加した 本治験中に 死亡 重篤な有害事象 特に注目すべき有害事象 又は中止は報告されなかった 大多数の TEAE の程度は軽度であった 全ての TEAE は 治験薬投与中又は投与終了後に回復した 最も多くみられた TEAE は頭痛であった 1. 単回投与用量漸増パート 単回投与用量漸増パートにおいて コホート 1A~3A( 日本人被験者 ) の 24 例中 2 例で 2 件の TEAE が報告され コホート 1B~3B( 白人被験者 ) の 18 例中 2 例において 2 件の TEAE が報告された JPN SRD 20 mg 群における 1 件の TEAE( 頭痛 ) の程度は中等度であったが 他の 3 件の TEAE は軽度であった JPN SRD 20 mg 群における中等度の頭痛及び他の 2 件の TEAE(2 例における頭痛 : CAU SRD 10 mg 群の 1 例及び CAU SRD 50 mg 群の 1 例 ) は 治験薬との関連ありと判定された これらの TEAE の転帰は 回復 であった 単回投与用量漸増パートにおいて TEAE の発現率又は特定の TEAE の程度と 用量又は人種との間に関連性はないとみられた 単回投与用量漸増パートのコホート 1A~3A( 日本人被験者 ) 及びコホート 1B~3B( 白人被験者 ) では いずれの群においても 臨床検査値 バイタルサイン 体重 又は心電図パラメータのベース

試験番号 :/CPH-001 ラインからの平均変化量について 臨床的に意味のある変化は認められなかった 用量又は人種 ( 日本人 vs 白人 ) による顕著な差は認められなかった 単回投与用量漸増パートの日本人コホートにおいてのみ 連続デジタル 12 誘導ホルター心電図を測定した 全ての測定時点において 心拍数 PR 間隔 QRS 間隔 又は QTcF 間隔が基準値又は事前に定めた範囲を超えた被験者は 認められたとしても少数であった 臨床的に意味のある QTcF 間隔の変化は認められなかった QTcF 間隔 ( プラセボ補正データ ) と血漿中 濃度との間に明らかな関連性は認められなかった を 10~50 mg の用量範囲で単回経口投与した場合 TAK- 114 への曝露は QTcF 間隔 ( プラセボ補正データ ) に明らかな影響を及ぼさなかった 2. 食事の影響検討パート 食事の影響検討パートでは 12 例中 1 例において 1 件の TEAE が報告された この 1 件の TEAE( 食後投与した 12 例中 1 例 [8.3%] における頭痛 ) は 治験薬との関連ありと判定され 程度は軽度であった TEAE の発現率又は特定の TEAE の程度と 食事の有無との間に関連性はないとみられた 食事の影響検討パートでは 空腹時投与と食後投与のいずれにおいても 臨床検査値 バイタルサイン 体重 又は心電図パラメータのベースラインからの平均変化量について 臨床的に意味のある変化は認められなかった 空腹時投与と食後投与の間で 顕著な差は認められなかった 3. 反復投与用量漸増パート 反復投与用量漸増パートにおいて コホート 5A 6A( 日本人被験者 ) の 16 例中 8 例で 25 件の TEAE が報告され コホート 5B 6B( 白人被験者 ) の 12 例中 8 例で 29 件の TEAE が報告された 報告された TEAE の大多数は 治験薬との関連ありと判定され 程度は軽度であった 最も多くみられた TEAE は 日本人被験者と白人被験者のいずれにおいても頭痛であった ( 各 5 例 ) これらの TEAE の転帰は 回復 であった いずれの人種においても 50 mg 群では 20 mg 群に比べて TEAE の発現率が高く 程度が高度であった 反復投与用量漸増パートにおいて TEAE の発現率又は特定の TEAE の程度と人種との間に関連性はないとみられた 反復投与用量漸増パートのコホート 5A 6A( 日本人被験者 ) 及びコホート 5B 6B( 白人被験者 ) では いずれの群においても 臨床検査値 バイタルサイン 体重 又は心電図パラメータのベースラインからの平均変化量について 臨床的に意味のある変化は認められなかった 用量又は人種 ( 日本人 vs 白人 ) による顕著な差は認められなかった 反復投与用量漸増パートにおいてのみ 甲状腺機能検査及び細胞性免疫検査を実施した コホート 5A 6A( 日本人被験者 ) 及びコホート 5B 6B( 白人被験者 ) のいずれの群においても 甲状腺機能検査値又は細胞性免疫検査値のベースラインからの平均変化量について 臨床的に意味のある変化は認められなかった 用量又は人種 ( 日本人 vs 白人 ) による顕著な差は認められなかった 結論 : 日本人及び白人健康成人男性被験者における の忍容性は 単回投与時は 50 mg まで 1 日 2 回 10 日間反復投与時は 50 mg まで良好であったが 反復投与用量漸増パートでは TEAE の発現率が用量依存的に増加した を単回投与したときの安全性に対する食事の影響は認められなかった 単回投与用量漸増パートにおいて 日本人及び白人健康成人男性被験者に 10~50 mg を投与したときの の曝露量は 概ね用量に比例して増加した

試験番号 :/CPH-001 10~50 mg の各用量において の薬物動態に明らかな人種差 ( 日本人 vs 白人 ) は認められなかった 20 mg を単回経口投与後 AUC に対しては食事の影響は認められなかったが Cmax は食事によって 50% 増大した を 1 日 2 回 10 日間反復投与したところ の曝露量が減少した しかし のトラフ濃度は 投与期間を通して一定であった 報告書の作成日 :2016 年 1 月 22 日