文献紹介 Review Article Therapy of Osteoporosis inmen with Teriparatide Natalie E. Cusano, Aline G. Costa, Barbara C. Silva, and John P. Bilezikian Journal of Osteoporosis Volume 2011 :1 7 井上みち子 2011.03.14
テリボン皮下注用 56.5μg フォルテオ皮下注キット 600μg 用法 用量 1 週間 1 回テリパラチドとして 56.5μg 皮下注射 医療機関を受診し 注射を受ける 1 日 1 回テリパラチドとして 20μg 皮下注射 在宅で 自己注射 適用骨折の危険性の高い骨粗鬆症骨折の危険性の高い骨粗鬆症 発売日 2011 年 11 月 25 日 2010 年 10 月 1 日 薬価 56.5μg 1 瓶 12,971 円 1 キット 51,871 円 投与期間 72 週間まで 24カ月間まで の制限 販売元 旭化成ファーマ イーライリーリー テリパラチド : ヒト PTH(1-34) ヒトの副甲状腺ホルモンの 84 個のアミノ酸のうち N 末端配列 34 個を切り出したものと同じ構造をもつ
副甲状腺ホルモン (parathyroid hormone, PTH PTH(1-84)) 副甲状腺から分泌される 84 個のアミノ酸から成る一本鎖ポリペプチドホルモン分子量 9,425Da 主要な標的器官 腎臓と骨生理作用 血清カルシウムの恒常性維持 PTH の作用 1) 骨からのカルシウムの放出を増加させる作用 2) カルシウムの腎クリアランスを低下させる作用 3) 活性型ビタミン D の産生を促進する作用 生理活性本体 N 端の 34 個のアミノ酸から成る PTH(1-34) 断片ヒト PTH の N 末端から 34 番目までのペプチド (1-34): テリパラチドは ほぼ完全に 1-84 の作用を補完し ミネラルイオンホメオスタシスを十分に調節することができる
テリパラチド : ヒト PTH(1 34) の作用 骨粗しょう症に利用可能な骨形成促進剤である 骨粗鬆症治療薬は 破骨細胞による骨吸収を抑制する 骨吸収抑制剤 と 骨芽細胞による骨形成を促進する 骨形成促進剤 とに分けられる 骨吸収抑制薬とは対照的に 骨形成促進薬は直接骨形成を刺激し その結果 骨を新生して骨量を増加させ また骨微細構造および骨材質などの骨質を改善して 骨強度を高め骨折発生を防止する
図 1 テリパラチド 20μg/day 投与による腰椎の骨密度 (BMD) の変化 男性のデータ (Orwoll らの報告 ) 11 ヶ月投与 女性のデータ (Neer らの報告 ) 男性でも 女性でも テリパラチド投与によって腰椎 ( 海面骨が豊富 ) の骨密度 (BMD) が増大した 男性でも女性でも テリパラチドは海面骨が豊富な腰椎の骨密度 (BMD) を増大させる 股関節の BMD の増加は緩やかで PTH 療法は 橈骨遠位 1/3 部の皮質部 BMD を減少させる
2.PTH の骨同化 ( 形成 ) 作用 副甲状腺ホルモン (PTH) は 骨異化作用と骨同化作用の双方を持っている 低用量の間欠的 PTH 暴露は 骨芽細胞前駆細胞や前骨芽細胞の分化を促進し 骨芽細胞のアポトーシスを抑制することにより 骨芽細胞の数を増加させ 骨形成を促進する
図 2 男性骨粗鬆症患者へのテリパラチド投与後の骨代謝マーカーの変化 (Orwoll らの研究 [11]) 骨代謝回転マーカーは テリパラチド投与後 骨吸収マーカー (NTX/CR, fdpd/cr ) よりも前に骨形成マーカー (ALP, PICP) が増加した ALP, bone alkaline phosphatase PICP, procollagen I carboxyterminal NTX/CR, urinary N-telopeptide/creatinine ratio fdpd/cr, free deoxypyridinoline/creatinine ratio TPTD20, teriparatide 20 μg TPTD40, teriparatide 40 μg
図 3 骨モデリングを増加させるテリパラチドの初期効果 (Lindsay らの研究 [27]) テリパラチド投与前と 1 ヶ月後 対照群は未治療 テリパラチド群は テリパラチドの投与後 骨形成の明らかな増加を示した テリパラチドの効果は 骨吸収ではなく まず骨形成プロセスを活性化させることに関連づけられた
図 4 アナボリックウィンドウ (Bilezikian らの研究 [8]) テリパラチドもしくは PTH(1-84) で刺激された骨形成は 骨吸収の増加を伴う PTH が 骨の代謝回転を刺激する前に 直接骨形成を刺激する時期は Anabolic window という概念によって説明される 骨の代謝回転が刺激された後でも 骨吸収よりも骨形成が亢進するので 少なくとも一定の時間は アナボリックウインドウ が維持される
3. テリパラチド (PTH(1-34)) の適用 米国では米国食品医薬品局 (FDA) によって 2002 年に 男性の骨粗鬆症 骨折のリスクが高い閉経後骨粗鬆症 2009 年には骨折のリスクが高い男性と女性のグルココルチコイド誘発性骨粗しょう症に対する承認を受けている Hodsmanら [9] は ハイリスク 状態の基準として 既存の骨粗鬆症性骨折 非常に低い骨密度 (T-スコア -3.5) および/ または骨吸収抑制薬治療に対する不十分な応答などを提案している
4. 男性の骨粗鬆症に対するテリパラチドの作用 カーランドら [10] は 男性の特発性骨粗しょう症で最初にテリパラチド治療を評価する無作為化試験を行った 二重盲検プラセボ使用で 13 名の対照群と10 名のテリパラチド400 IU/ 日投与群 ( 約 25μg/ 日 ) で18ヶ月間試験した 対照群に比べてPTH 投与群では 腰椎の骨密度 (BMD) が13.5% (P <0.001) 増加した 投与群の大腿骨頚部でのBMDの増加は よりゆっくりで 増加も少なく (18ヶ月で2.9パーセント P <0.05) 橈骨遠位 1/3 部 (R1/3) には有意な変化はなかった テリパラチド投与群の骨代謝マーカーは 速やかに骨形成マーカーが増加し 骨吸収マーカーよりも早くピークに達した
4. 男性の骨粗鬆症に対するテリパラチドの作用 Orwollらによるランダム化 二重盲検 プラセボコントロール大規模臨床試験 [11] では 特発性と性機能低下骨粗しょう症の437 名の男性で検討がなされた プラセボ (147 名 ) テリパラチド20μg/ 日 (151 名 ) テリパラチド40μg/ 日 (139 名 ) に分けられた 腰椎と大腿骨頸部のBMDは それぞれ5.9% 1.5% 増加した (20μg 群とプラセボ群の比較 P <0.05) 40μg 群のBMDも大きな増加を示したが 有害事象がより頻繁に発生した テリパラチドは 新たな椎体骨折リスクを低下させた トライアルは わずか11ヶ月で途中終了した というのは ラットにおいて骨肉腫が検出されたからである
4. 男性のグルココルチコイド骨粗鬆症に 対するテリパラチドの作用 Saagら [14] は 無作為化二重盲検 ダブルダミー試験を用いて グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症の男性 83 名と女性 345 名とで アレンドロネートとテリパラチドの効果を比較した すべての被験者は 1 日 5mg もしくはそれに相当するプレドニゾン投与を少なくとも3ヶ月受けていた さらに グルココルチコイド治療中に少なくとも1 回脆弱性骨折を起こし ベースラインの腰椎のTスコアが -2.0 もしくは総股関節 Tスコアが-1.0 であった 同数の被験者 (N = 214) が 毎日 テリパラチド20μgもしくはアレンドロネート10mgの投与を受けた
4. 男性グルココルチコイド骨粗鬆症に 対するテリパラチドの作用 腰椎のBMD 変化は 治療開始後 6ヶ月ではテリパラチド群で大きく 18ヶ月では テリパラチド群 (+7.2%) が有意にアレンドロネート群 (+3.4%) よりも大きかった (P <0.001) 男女別々に分析しても テリパラチドとアレンドロネートの違いは 男性と女性混合群のデータと同一であった (3.7% 対 7.3% P = 0.03) 男性の総股関節 BMDは テリパラチド群でのみベースラインから有意に増加した テリパラチド群の方がアレンドロネート群よりも新規椎体骨折は著しく少なかった (0.6% 対 6.1% P <0.01) 男性の場合 アレンドロネート群では新たな骨折が4 例あったのに対し テリパラチド群ではゼロだった (P = 0.05)
5. テリパラチドと骨吸収阻害薬の併用 または使用順番による効果の違い 5.1 骨吸収阻害療法後のテリパラチドの効果テリパラチドの治療は 通常 ビスフォスフォネートや他の骨吸収阻害薬での治療後に行われる 骨吸収阻害薬治療後のテリパラチドの連続療法は 女性でのみ 骨吸収抑制薬の骨代謝阻害効果が テリパラチドへの応答性を遅延するかどうかで評価される傾向にあった これらの観察は ビスフォスフォネート治療後一定の間隔をおいてテリパラチド治療を開始することを推奨する提言にはならなかった 結果的には むしろ テリパラチド治療を開始すれば直ちに 骨代謝マーカーと骨密度は増加し始めることだろう
5. テリパラチドと骨吸収阻害薬の併用または使用順番による効果の違い 5.2 併用療法 Finkelstein らは ビスフォスフォネートとテリパラチド併用効果を 83 名の男性骨粗鬆症患者を無作為に アレンドロネート10mg/ 日 (28 名 ) テリパラチド40μg/ 日 (27 名 ) 両方(28 名 ) 投与で評価した アレンドロネートを30ヶ月間投与し 6ヶ月目にテリパラチドを開始し 24ヶ月間継続した テリパラチドの1 日量は FDAの推奨量 (20μg) の2 倍であった 30ヶ月後の腰椎 BMDは テリパラチド単独群で最も大きく増加した ( テリパラチド単独 18.1% 併用 14.8% アレンドロネート7.9% P <0.001)
5. テリパラチドと骨吸収阻害薬の併用または使用順番による効果の違い 5.2 併用療法大腿骨頸部のBMDもテリパラチド単独投与群でより大きく増加した ( テリパラチド単独 9.7% 併用 6.2% アレンドロネート単独 3.2% P = 0.001) 断層撮影法 (QCT) で測定した脊椎海綿骨のBMDの増加は テリパラチド単独で著明に高かった ( テリパラチド48% 併用 17% アレンドロネート3% P <0.001) 併用群の骨代謝マーカーは アレンドロネート単独群と同様 形成マーカー 吸収マーカーともに速やかに減少した アレンドロネートとの併用によるテリパラチドの効果の欠如は 骨代謝マーカーの増加によることが 少しだけ異なったプロトコールの使用で女性において確かめられた
5. テリパラチドと骨吸収阻害薬の併用または使用順番による効果の違い 5.2 併用療法 Dealらは 女性において テリパラチドと弱い骨吸収抑制作用を持つラロキシフェンの併用で テリパラチドの骨形成作用が増大される可能性を見いだした [21] 最近 Cosmanらは テリパラチド投与に対するゾレドロン酸単回投与の併用が 6ヵ月後の背骨と腰のBMDをそれぞれの単独療法よりも遥かに増加させることを見いだした
5. テリパラチドと骨吸収阻害薬の併用 または使用順番による効果の違い 5.3テリパラチド治療後の骨吸収抑薬療法 Kurlandら [10] は テリパラチド治療後に再吸収抑制薬を続けて使用しないと 腰椎と股関節の骨密度が急速に低下することを男性で初めて明らかにした テリパラチドの腰椎と股関節のBMDへの効果は アレンドロネートを続いて使用すると維持できた [23] Kaufmanらは テリパラチドで治療を受けた骨粗鬆症の男性が何の治療も受けないと 腰椎と股関節の骨密度が低下する傾向にあることを明らかにしている これらの研究の結果は テリパラチド療法を2 年間継続した後に 骨吸収抑制薬での治療の継続が重要であることを示している
5. テリパラチドと骨吸収阻害薬の併用または使用順番による効果の違い 5.4 テリパラチドでの再治療 2 年間テリパラチドで治療を受けた群 (21 名 ) が 1 年間の完全休薬後 1 年間テリパラチドの再治療を受けた 骨代謝マーカーとBMDは テリパラチドの中止により低下した その後 テリパラチドで12ヶ月間再治療した群では 腰椎のBMDが 5.2% 増加した この群の 1 回目の治療時 ( 最初の12ヶ月 ) の腰椎のBMD 増加は 12.5%wであった (P <0.001) 骨代謝マーカーも 1 回目のテリパラチド治療時の方が再治療よりも大きかった これらの結果から テリパラチド再治療で反応性は減弱すると判断された
安全性 テリパラチドは 男性と女性で充分に耐要性がある FDAが認可している用法は 20μg/ 日で最大 24ヶ月 高カルシウム血症のリスクは 考えられていたよりもさらに低い 尿中カルシウム排泄量の顕著な増加は引き起こさない 動物での毒性試験で 3 60 倍量のテリパラチドまたは PTH(1-84) は 雌雄ラットは骨肉腫を発生させた [25] この投与量は 75 年間のヒト投与量に相当する量である この毒性はサルでは見られなかった 約 9 年間の臨床期間で 骨粗鬆症患者の骨肉腫の報告例数は予想より少なく 疫学的データに基づくとその患者もPTHで治療されていなかった
禁忌テリボンの添付文書より 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1. 次に掲げる骨肉腫発生のリスクが高いと考えられる患者 (1) 骨ページェット病 (2) 原因不明のアルカリフォスファターゼ高値を示す患者 (3) 小児等及び若年者で骨端線が閉じていない患者 (4) 過去に骨への影響が考えられる放射線治療を受けた患者 2. 高カルシウム血症の患者 [ 高カルシウム血症を悪化させるおそれ ] 3. 原発性の悪性骨腫瘍もしくは転移性骨腫瘍のある患者 [ 症状を悪化させるおそれ ] 4. 骨粗鬆症以外の代謝性骨疾患の患者 ( 副甲状腺機能亢進症等 )[ 症状を悪化させるおそれ ] 5. 本剤の成分又は他のテリパラチド製剤に対し過敏症の既往歴のある患者 6. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人
テリパラチドの適用 腰椎の骨密度増加ではビスホスホネート製剤を上回る効果が示され 高い骨折予防効果を有する 骨粗鬆症患者がいったん骨折すると骨は元に戻らない テリパラチドは 骨折後の患者や骨密度が非常に低く骨折リスクの高い重症の骨粗鬆症患者 骨形成が大きく抑制されているステロイド性骨粗鬆症患者 加齢 大腿骨近位部骨折の家族歴などの骨折のリスクファクターを有する患者など 骨量を増やす必要性の高い患者に対し積極的に使用されるべきである とされている
テリパラチドの作用機序 重度の副甲状腺機能亢進症では 骨量は減少する これは内因性 PTH 過剰の状態が持続するため 骨形成より骨吸収が促進し 骨量が減少し 二次性の骨粗鬆症を生じるためである ヒトPTH(1-34) であるテリパラチドを 持続的に皮下投与すると 骨吸収が骨形成を上回るため 結果として骨量減少が生じる ところが テリパラチドを1 日 1 回の投与頻度で 間歇的に投与すると 骨芽細胞の分化が促進され また一方で 骨芽細胞の細胞死 ( アポトーシス ) を抑制する したがってテリパラチド1 日 1 回投与は 破骨細胞活性よりも骨芽細胞活性を選択的に刺激して 海綿骨と皮質骨の表面での新しい骨の形成を促進する この作用によって 骨形成が急速に促進され 骨量を増加し 骨微細構造の改善が得られ その結果 骨折リスクが低下する
テリパラチドの毒性 重要な潜在リスクである骨肉腫は 推奨用法 用量では 安全域が確保されていると考えられいる しかしながら ヒトにおける骨肉腫の発現リスクを完全に否定することはできない そのため 骨肉腫の発現リスクが高い患者には本剤の投与は禁忌とし 投与期間も制限を設定している 主な有害事象としては 臨床試験では 注射局所の反応を除いて プラセボ群とテリパラチド群との間に有意な差は認められていない
ビスホスホネートとの作用比較 PTH 剤の骨密度増加作用は測定部位で異なる 腰椎ではビスホスホネート製剤の2 倍強の増加 を示すが 大腿骨ではビスホスホネート製剤と同程度である また 末梢の皮質骨 ( 橈骨 ) では かえって減少させることが多い
骨の構造 骨は 皮質骨または緻密骨 : 硬くて緻密な骨と 海綿骨 : 小さな細い骨がジャングルジムのように複雑に組み合わさった構造からなる 拡大するとスポンジのように見える 2 種類の骨から成り立っている 股関節 脊椎 ( 椎体 ) 腕や下肢などの長い骨は皮質骨が厚く 衝撃に強い構造をしており 背骨などは海綿骨の割合が高く カルシウムの代謝などの影響を受けやすい構造となっている 脊椎椎体や踵骨は海綿骨の豊富な偏平骨で 大腿骨近位部や橈骨遠位部は長管骨の骨幹端である
骨量測定法 骨量測定法は 脊椎や大腿骨近位部などの躯幹骨を測定する方法と 橈骨遠位部や踵骨 中手骨など末梢骨を測定する方法に2 分することができる ヒトの骨格のうち約 80% が皮質骨によって構成され, 海綿骨より4 倍多い しかし骨の表面積に関しては 海綿骨の方が皮質骨より約 8 倍大きく 骨代謝回転はより活発である そのため骨の変化 ( 骨粗鬆症 ) は, 海綿骨が豊富な偏平骨や長管骨の骨幹端に現れやすい
測定対象骨による測定部位と 骨組成および骨量測定法
骨粗鬆症にける 骨代謝マーカーの測定
FRAX FRAX のホームページ http://www.sheffield.ac.uk/frax/tool.jsp?lang=jp 1.WHOが作成した骨折リスクの評価ツール 2. 骨密度の測定なしで 10 年間の骨折確率を計算することができる 3. 骨粗鬆症性骨折 (Major osteoporotic)15% 以上では 薬物療法を検討する必要がある 4. ただし 75 歳以上の女性は このツールでは計算できない 5. インターネットの入力画面上の用語の解説糖質コルチコイド プレドニゾロン5mg 以上 3か月以上内服している人 二次性骨粗鬆症 1 型糖尿病 成人の骨形成不全症 長期にわたり未治療であった甲状腺機能亢進症 性機能低下症 早発閉経 (45 歳未満 ) 慢性的な栄養失調あるいは吸収不良 慢性肝疾患など アルコール1 単位 アルコール量で8-10g 目安日本酒 1 合 23g; 缶ビール 350ml 12g; ワイングラス1 杯 12g; 焼酎 1 合 35g; ウイスキーシングル1 杯 19g
FRAX の計算例
FRAX の計算例