1 2 3 4 5 6 7 8 9 心房細動に対する最近の考え方 青沼和隆 Key words atrial fibrillation,epidemiology,ablation はじめに 心房細動は最も一般的な不整脈であり, その 有病率は近年増加傾向にあり, 今後来たるべき未曾有の超高齢化社会の到来によってますます増加すると考えられる. 心房細動に対する治療の考え方として, 抗凝固薬による脳血栓塞栓発症を予防する治療が必須の治療である. 抗凝固療法として従来からの標準治療としてワルファリン治療がなされてきたが, 近年では新規経口抗凝固薬治療の使用が増加している. この抗凝固治療に加え, 心房細動の根本的な 講演時のタイトルは 心房細動に対する最新の考え方 ~ 抗血栓治療と抗不整脈治療 ~ でしたが, 著者の希望により, 本原稿におきましてはタイトルを変更しております. 治療としてカテーテルアブレーションによる積極的洞調律維持治療が盛んに行われるようになった. この背景には超高齢化社会を迎えるにあたり, 政治家をはじめとする多くの有名人が, 心房細動に起因する脳血栓塞栓症による重度の麻痺を発症する様を見て, 多くの日本人がその健康願望の高まりにより, 最期まで自活できる健康な身体とともに老後を送りたいという願望が強く現れていることが背景にあろう. 1. 心房細動の疫学日本循環器学会の疫学調査は,2003 年に行われた定期健診の成績 (40 歳以上の住民健診および企業健診 630,138 人が対象 ) で, 心房細動有病率は男女とも加齢とともに増加し, 各年齢層 筑波大学医療医学系循環器内科 Programs for Continuing Medical Education:B session;1.current therapeutic opinion of atrial fibrillation. Kazutaka Aonuma:Cardiovascular Division, Faculty of Medicine, University of Tsukuba, Japan. 532 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号
120 1.2 患者数(万人100 80 60 40 20 0 2005 2010 2020 2030 2040 2050 0.8 0.6 0.4 0.2 0 年 日本循環器学会による疫学調査 Inoue H, et al:int J Cardiol. 2009;137:102-107 1.0 病率 (%)図 1 心房細動患者数と有病率の将来予測 Cumulative Mortality (%) 30 25 20 15 10 5 Rhythm control P=0.08 Rate control 0 0 Years 図 2 抗不整脈薬の強制的洞調律維持治療の意義 1 No. OF DEATHS number(percent) Rhythm control 0 80(4) 175(9) 257(13) 314(18) 352(24) Rate control 0 78(4) 148(7) 210(11) 275(16) 306(21) 2 3 AFFIRM Investigators, New Engl J Med, 2002 4 5 において女性に比べて男性で高かった 1). しかし, この調査では, 有病率は70 歳代で男性 3.44%, 女性 1.12%,80 歳以上では男性 4.43%, 女性 2.19% と欧米に比して低い値を示した ( 図 1). この成績を日本の人口に当てはめて計算すると,2005 年時点では我が国で71.6 万人が心房細動を有し, その有病率は0.56% となり米国 の2/3で, 欧米の有病率より低い値であるが, 発作性心房細動などの扱いが同様ではなく, 実際はもう少し多いという意見もある. また, 心房細動が増加している背景としては, 人口の単純な高齢化だけでなく, 現在では, 高血圧や糖尿病を主体とする生活習慣病を背景として, 疾病構造の変化による増加要因も重要で 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号 533
1 2 3 4 5 6 7 8 9 Comparative Effectiveness of Rhythm Control vs Rate Control Drug Treatment Effect on Mortality in Patients With Atrial Fibrillation 1.4 Lower Mortality With Rate Control HR for Rhythm vs Rate(95% CI) 1.2 1.0 0.8 0.6 レートコントロールが良い Lower Mortality With Rhythm Control No Difference Treatment Initiation 1 2 3 4 5 6 7 8 Years Since Initiation of AF Treatment 図 3 抗不整脈薬の強制的洞調律維持治療の意義 Arch Intern Med. 2012; 172(13): 997-1004. ある 2). 本邦における心房細動の生命予後について, 近年では報告がなされておらず, 明らかな実態は不明であるが, 米国 Framingham 研究では心房細動の生命予後が非常に悪いことが報告されており 3), その大きな原因としては, 脳梗塞をはじめとする血栓塞栓による死亡が挙げられるが, もう1つには心不全などの心血管死が挙げられている 3). 2. 心房細動の治療無治療の心房細動の生命予後は非常に悪く, 何らかの治療がなされるべきであると推奨されているが, その治療については, ワルファリンと新規抗凝固薬を含めた抗凝固療法と, 洞調律維持治療に大別されるが, 抗凝固療法については別稿に譲り, 本稿では洞調律維持治療につい て言及する. 1) 薬物による強制的洞調律維持治療現在, 洞調律維持治療としては, 抗不整脈薬による治療と強制的洞調律維持治療とカテーテルアブレーションによる積極的洞調律維持治療がある. 抗不整脈薬により, 強制的に洞調律維持を行う治療として, 現在までAFFIRM 試験をはじめとする前向き無作為ランダム化試験がなされてきたが, 全ての治療研究でその生命予後改善効果は示されなかった ( 図 2) 4). このことにより, 心房細動に対して単に抗凝固治療のみがなされる結果となったことは, 心房細動における心不全などの心血管事故による死亡の増加を考慮すると, 果たして正しいかが再考されるべきである. さらに, 抗不整脈薬による最近の解析によって,1~3 年の短期イベントと5 年以上の長期に 534 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号
EP-WorkMate 4.1.0 Baseline Ⅰ USB Ⅱ V4 TA3-4 TA1-2 HBE3-4 HBE1-2 Ring10-1 Ring9-10 Ring8-9 Ring7-8 Ring6-7 Ring5-6 Ring4-5 Ring3-4 Ring2-3 Ring1-2 LSPV onset USB 660 心房細動 100 mm/sec Map1-2 Map3-4 afib. from LSPV 肺静脈内期外収縮と異常興奮の持続 Lasso10-1 Lasso9-10 Lasso8-9 Lasso7-8 Lasso6-7 Lasso5-6 Lasso4-5 Lasso3-4 Lasso2-3 Lasso1-2 CS 5-6 CS 3-4 200 CS 1-2 Stim Press AO 135 Tsukuba University Hospital 135 73 図 4 肺静脈内期外収縮発生 異常興奮持続と心房細動持続 5 Points 左上肺静脈 食道 左心耳 右上肺静脈 右下肺静脈 左下肺静脈 : 焼灼部位 図 5 3D-CT による左房形態把握下拡大肺静脈隔離術 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号 535
1 2 3 4 5 6 7 8 9 表 1 心房細動患者における生命予後規定因子 AFFIRMサブ解析 Covariate P HR HR:99% Confidence Limits Lower Upper Age at enrollment* <0.0001 1.06 1.05 1.08 Coronary artery disease <0.0001 1.56 1.20 2.04 Congestive heart failure <0.0001 1.57 1.18 2.09 Diabetes <0.0001 1.56 1.17 2.07 Stroke or transient ischemic attack <0.0001 1.70 1.24 2.33 Smoking <0.0001 1.78 1.25 2.53 Left ventricular dysfunction 0.0065 1.36 1.02 1.81 Mitral regurgitation 0.0043 1.36 1.03 1.80 Sinus rhythm <0.0001 0.53 0.39 0.72 Warfarin use <0.0001 0.50 0.37 0.69 Digoxin use 0.0007 1.42 1.09 1.86 Rhythm-control drug use 0.0005 1.49 1.11 2.01 *Per year of age. n=2796 Circulation 2004;109:1509 表 2 心房細動に対するカテーテルアブレーションの適応 クラスⅠ 1. 高度の左房拡大や高度の左室機能低下を認めず, かつ重症肺疾患のない薬物治療抵抗性の有症候性の発作性心房細動で, 年間 50 例以上の心房細動アブレーションを実施している施設で行われる場合クラスⅡa 1. 薬物治療抵抗性の有症候性の発作性および持続性心房細動 2. パイロットや公共交通機関の運転手など職業上制御となる場合 3. 薬物治療が有効であるが心房細動アブレーション治療を希望する場合クラスⅡb 1. 高度の左房拡大や高度の左室機能低下を認める薬物治療抵抗性の有症候性の発作性および持続性心房細動 2. 無症状あるいはQOLの著しい低下を伴わない発作性および持続性心房細動クラスⅢ 1. 左房内血栓が疑われる場合 2. 抗凝固療法が禁忌の場合 分けてイベント発生を考慮することで, 長期にわたる抗不整脈薬治療による洞調律維持治療のベネフィットを示す報告がなされており ( 図 3) 5), 抗不整脈薬投与の是非については, 今後は若干再考の余地が残されている可能性がある. 2) カテーテルアブレーションによる洞調律維持治療また,AFFIRM 試験では, 抗不整脈薬による治療の優位性は示されなかったが, サブ解析において実に多くのことが判明した 6). すなわち, ワルファリン使用による生命予後改善効果, 抗不整脈使用による生命予後悪化作用は主に副作 536 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号
用による可能性があること, 洞調律維持そのものによる生命予後改善効果などが示され, 副作用のより少ない洞調律維持治療があればその効果は良好であろうと結論されている ( 表 1) 6). 副作用のより少ない洞調律維持治療として, カテーテルアブレーションが挙げられる. カテーテルアブレーションによる心房細動治療は我が国において,2014 年においては25,000~ 30,000 例に治療がなされており, 治療例が増加するに伴い, 本邦においてもその治療成績が明らかとなってきている. ここで, 心房細動カテーテルアブレーションの背景にある, 近年明らかとなってきた心房細動の電気生理学的特徴を明らかにする必要があろう.1998 年, 多くの心房細動が肺静脈内心筋筋起源の異所性期外性興奮をトリガーとして発生することが発見された ( 図 4) 7). その後, この異常異所性期外性興奮を標的とした, 直接的局所異常興奮アブレーションが開発された. 次いで, この異常興奮起源を肺静脈内に封じ込め 8) るため, 電気的肺静脈隔離焼灼術が開発された ( 図 5). さらに詳細な電気生理学的検討から, 肺静脈近位部の局所心房筋が主体となり, ランダムリエントリーを生じることにより, 多くの症例で心房細動が維持されることが判明し 9), 現在ではこの電気的肺静脈隔離焼灼術が心房細動アブレーシヨンの基本となっている. 心房細動は, 持続期間が7 日以内の発作性 (paroxysmal),7 日を超える持続性 (persistent), 1 年を超える長期持続性 (long-standing persistent) に分類される. 発作性, 持続性, 長期持続性心房細動のそれぞれの病態生理を明確に区別することはできないが, この順に電気的リモデリング, 基質的リモデリングともに進行し, 心房細動維持のメカニズムもより複雑に変化していくものであると考えられている 10). 近年では,3 次元マッピングシステムの導入 成熟により目覚しい発展を遂げ, 多くの施設で安全にかつ良好に施行されるようになった. こ れに伴い, 欧米でも良好な成績が報告されているが 11), 徐々に我が国における良好な臨牀成績も徐々に報告されるに至り 12,13), 現在では多くの施設で施行されるようになってきている. 現在, 肺静脈アブレーションの有用性は, 短期的のみならず長期的にも検討されるようになってきた 12,13). 本邦における発作性心房細動に対する拡大肺静脈隔離アブレーションの長期成績では, 単回治療による5 年後の洞調律維持率は59.4% であり, 平均 1.3 回の複数回アブレーションによる長期洞調律維持効果は81.1% と良好であった 13). さらに, 最終アブレーション後, 平均 48カ月において, 持続性心房細動へ移行した症例は1.2%(0.3%/ 年 ) であり 13), 過去に報告された発作性心房細動症例の慢性心房細動へ 14) の移行率である5%/ 年と比べ低く, 発作性心房細動アブレーションが慢性心房細動への移行を抑制する可能性を示唆していると考えられる. このような発作性心房細動に対する良好な成績を背景として, 日本循環器学会のカテーテルアブレーションの適応と手技に関するガイドラインでは, 心房細動のガイドラインは基礎に明らかな心機能異常や左房拡大を認めない発作性心房細動に対しては, 多数の症例を行っている施設においてはクラスIとなっている. また, クラスIIaについても, 発作性もしくは持続時間が 1 年を超えない, 持続性心房細動に対する適応となっている ( 表 2). しかしながら, 一方では, 非発作性 AFに対するPVIだけによる約 2~5 年後の成功率は20~ 22%( 手技 1 回, 抗不整脈薬なし ) と極めて低いため 15,16), 付加的線状アブレーション, 持続性興奮電位 (complex fractionated atrial electrogram:cfae) 指標アブレーンョン, 心臓自律神経叢 (ganglionated plexi:gp) アブレーションなどを左房, 右房, 冠静脈洞などへの適宜追加するか, あるいは抗不整脈薬治療の併用などがなされている 17). しかしながら, 現在のところ, 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号 537
1 2 3 4 5 6 7 8 9 これらの効果は限定的であり 15), 電気的肺静脈隔離術以外に持続性心房細動に対する確立された治療法はいまだ定まってはいない. おわりに以上, 心房細動に対する最新の考え方, 治療法について述べてきた. 心房細動は決して良性の不整脈ではなく, 予後の悪い不整脈であることを理解し, 十分な抗凝固療法を行うことが必須であろう. ただし, 米国 Framingham 研究では生命予後の悪化は単に脳血管障害のみでは説明がつかず, むしろ心血管事故が多いことを示しており, その意味では洞調律維持治療の意義が強く考慮されるので ある. ただし, 一般的に抗不整脈薬治療においては, 抗不整脈薬による副作用が問題となるため, 非薬物治療であるカテーテルアブレーションに注目が集まる. 現時点でカテーテルアブレーション治療によって洞調律維持が可能であるのは, 主に発作性心房細動であり, 発作性心房細動については複数回の治療による洞調律維持効果は非常に良好であるといえる. しかしながら, 長期持続性心房細動に対するカテーテルアブレーションはいまだに確立されておらず, 今後の進展が待たれるところである. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 青沼和隆 ; 寄附金 ( アステック, 塩野義製薬, 第一三共, 武田薬品工業, 日本ベーリンガーインゲルハイム ) 538 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号
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