日本製薬工業協会シンポジウム 我々は Time to event data をどのように要約し, 評価するのか 生存時間データの要約指標と適用事例の紹介 2018 年 12 月 6 日医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース 4 生存時間解析チーム 塩野義製薬 ( 株 ) 長谷川貴大大鵬薬

日本製薬工業協会シンポジウム 我々は Time to event data をどのように要約し, 評価するのか 生存時間データの要約指標と適用事例の紹介 2018 年 12 月 6 日医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース 4 生存時間解析チーム 塩野義製薬 ( 株 ) 長谷川貴大大鵬薬品工業 ( 株 ) 棚瀬貴紀

留意点 本発表は, 先日公開された 生存時間型応答の評価指標 -RMST(restricted mean survival time) を理解する - について, 日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース 4 生存時間解析チームが本シンポジウムの趣旨を踏まえ, 再構成 追加検討したものである 2

日本製薬工業協会タスクフォース活動 日本製薬工業協会 医薬品評価委員会 データサイエンス部会 タスクフォース 4 タスクフォース 4 の活動内容 1. 生存時間解析 (2017-2018) 生存時間型応答の評価指標 [ 報告書 (2018 年 5 月 )] http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/rmst.html [ シンポジウム資料 (2018 年 6 月 )] http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/symposium/ [SAS ユーザー総会資料 (2018 年 8 月 )] https://www.sas.com/ja_jp/events/18/users-group-2018/sessions.html#day1 2. 多重比較 3. Estimand 4. ネットワークメタアナリシス 3

生存時間解析チームメンバー 飯森孝行 ( 杏林製薬株式会社 ) 鵜飼裕之 ( 日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 ) 田中慎一 ( 日本新薬株式会社 ) 棚瀬貴紀 ( 大鵬薬品工業株式会社 ) 仲川慎太郎 ( 中外製薬株式会社 ) 長谷川貴大 ( 塩野義製薬株式会社 ) 三澤早織 ( 日本化薬株式会社 ) 淀康秀 ( 大日本住友製薬株式会社 ) 若菜明 (MSD 株式会社 ) 2018 年 11 月 30 日時点 4

発表構成 1. 生存時間データの要約指標 目的 定義と解釈 統計的推測 2. 適用事例の紹介 3. 実適用時の課題整理 5

1. 生存時間データの要約指標 6

要約指標を用いる目的 生存関数の特徴の一部を 1 次元の値へ縮約する 着目する情報 と 臨床的な解釈 に依存して, 要約指標が選択される 生存割合 1 0 時間 7

主な要約指標の一覧 群別 1 時点生存割合 2 平均生存時間 3 境界内平均生存時間 (RMST; Restricted Mean Survival Time) 4 生存時間中央値 5 ハザード 群間比較時点生存割合の差 / 比平均生存時間の差 / 比 RMSTの差 / 比生存時間中央値の差 / 比ハザード比 8

主な要約指標の図的解釈 生存割合 50% 3 RMST ある時点までの生存関数の曲線下面積に対応 2 平均生存時間 生存関数全体の曲線下面積に対応 1 時点生存割合 ある時点 4 生存時間中央値 時間 9

1 時点生存割合の定義 ある特定の時点での生存割合 時点 τでの時点生存割合 S τ = P T τ T: イベント発現までの時間 ( 生存時間 ) を表す確率変数 時点 τ は対象疾患や試験目的を考慮して事前に設定 生存割合 S(τ) 0 τ 時間 10

1 時点生存割合の特徴 長所 臨床的に解釈しやすい 生存時間中央値を推定できないようなイベントが稀な疾患で要約指標として頻用 モデルに依存せず Kaplan-Meier 曲線から推定可能 短所 ある 1 時点の代表値であり, 全時点での生存割合の振舞いを把握することが困難 事前に妥当な評価時点を決める必要がある 11

時点生存割合の推定量と分散 時点生存割合の推定量 Kaplan-Meier 法による生存関数に基づく, 時点 τ での時点生存割合 t k τ < t k+1, k = 1, 2,, D 時点生存割合の分散 Greenwood の公式より リスク集合 イベント数 S τ = 1 d j k j=1 Y j Var S τ = S τ 2 d j j=1 Y j Y j d j 0 τ k t 0 t 1 t 2 t k Y 0 = n Y 1 Y 2 Y k d 1 d 2 d k t k+1 Y k+1 d k+1 12

時点生存割合の差の信頼区間 検定統計量 時点生存割合の差の 100 1 α % 信頼区間 S 1 τ S 0 τ ± z α 2 Var S 1 τ + Var S 0 τ z α 2 は標準正規分布の上側 100 α 2 % 帰無仮説 H 0 : S 1 τ S 0 τ 対立仮説 H 1 : S 1 τ S 0 τ = 0 0 検定統計量 s D = Var S 1 τ S 1 τ S 0 τ + Var S 0 τ s D は漸近的に標準正規分布に従う 13

2 平均生存時間の定義 生存時間 T の期待値 平均生存時間 μ = E T = 0 tf t dt 生存関数全体の曲線下面積として算出 = S t dt 0 最長の生存時間データがイベントの場合のみ算出可能 生存割合 μ 0 14 時間

タイデータ, 打ち切りがない場合 ( 全例イベント発現 ) 各被験者の生存時間を短い順に t 1 < t 2 < < t n μ = 1. 0t 1 + S(t 1 ) t 2 t 1 + + S t n 1 t n t n 1 Kaplan-Meier 曲線下の各矩形の面積の和 打ち切りがなければ単純平均 (t = /n) に一致 n i=1 t i 生存割合 S(t 1 ) S(t 2 ) S(t n 1 ) 0 t 1 t 2 t n 1 t n 時間 15

Nivolumab (Opdivo ) の試験結果 Advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer (Borghaei et al., 2015) Progression-free survival 生存関数が交差している事例 再構築データに基づく 16

生存関数が交差している場合の平均生存時間? (1/3) 連続型応答の場合 通常, 以下のような結果を違和感なく解釈している ただし, 計画時に不等分散を想定し, Welch の t 検定を事前に計画していた場合 試験薬群対照薬群 例数 100 100 平均値 0.89 0.11 標準偏差 2.87 0.90 群間差 0.78 95% 信頼区間 (0.18, 1.37) Welch の t 検定 p = 0.011 17

生存関数が交差している場合の平均生存時間? (2/3) この時の経験分布関数は交差している 18

生存関数が交差している場合の平均生存時間? (3/3) 生存関数が交差している場合でも, 平均生存時間 の比較は, 解釈可能と考えられる 生存関数 S t の比較は, 分布関数 F t = 1 S t を比較しているのと同じである 連続型応答で分布関数 F t が交差している状況であっても, 平均値の比較結果を解釈している 19

3 境界内平均生存時間 (RMST) の定義 境界時間 τ 内での生存時間 X τ = min T, τ の平均値 RMST: μ τ = E X τ = S t dt 0 境界時間 τ 内における生存関数の曲線下面積 生存割合 τ μ(τ) 0 τ 時間 20

3 境界内平均生存時間 (RMST) の特徴 長所 臨床的に解釈しやすい 最終生存時間が打ち切りの場合の平均生存時間の問題点が解決されている Kaplan Meier 曲線の境界時間 τ までの情報をすべて利用している点で, 時点生存割合より多くの情報が縮約された要約指標となっている 短所 事前に妥当な境界時間 τ を決める必要がある 時間 21

RMST の推定量 Kaplan-Meier 法による生存関数の曲線下面積を算出する方法がある S t は Kaplan-Meier 法による生存曲線の推定量 t 1 < t 2 < < t D は境界時間 τ 内での D 個のイベント発現時点 t 0 = 0,t D+1 = τ D μ τ = j=0 t j+1 t j S t j 22

RMST の推定量 μ τ の分散 1 Greenwood の公式より D D Var 1 μ τ = t i+1 t i S t i j=1 i=j 2 Y j d j Y j d j Y j はイベントが発現した時点 t j でのリスク集合の大きさ d j は時点 t j でのイベント数 リスク集合 イベント数 0 t 0 t 1 t 2 t D Y 0 = n Y 1 Y 2 Y D d 1 d 2 d D τ t D+1 = τ 23

RMST の推定量 μ τ の分散 2 境界時間 τまでに打ち切りがなければ, RMSTは単純平均に一致することから, Var μ τ = Var X τ = n i=1 X i τ X τ n 2 となり, 不偏分散を与えない (Lee and Wang, 1992) を掛けることによって, 偏りを減らすことが提案されている (Kaplan and Meier, 1958) Var 2 μ τ = m m 1 Var 1 μ τ = m m 1 D j=1 D i=j t i+1 t i S t i 2 Y j d j Y j d j m = D j=1 d j SAS LIFETEST プロシジャでは, この式が用いられている 24

治療群間の比較 (RMST の差 ) 群 g( 対照薬群を 0, 実薬群を 1) の RMST の推定量を μ g τ, その分散を Var μ g τ 2 群のRMSTの差の推定量 μ 1 τ μ 0 τ 分散 Var μ 1 τ μ 0 τ = Var μ 1 τ + Var μ 0 τ 25

RMST の差の信頼区間 検定統計量 RMST の差の 100 1 α % 信頼区間 μ 1 τ μ 0 τ ± z α 2 Var μ 1 τ + Var μ 0 τ z α 2 は標準正規分布の上側 100 α 2 % 帰無仮説 H 0 : μ 1 τ μ 0 τ 対立仮説 H 1 : μ 1 τ μ 0 τ = 0 0 検定統計量 μ 1 τ μ 0 τ s D = Var μ 1 τ + Var μ 0 τ s D は漸近的に標準正規分布に従う 26

ソフトウェア SAS/STAT(R) 15.1 より, RMST の推定 層別解析 回帰分析が可能となりました 詳細は, 確認中 http://support.sas.com/documentation/onlinedoc/stat/151/whatsnew.pdf LIFETESTプロシジャ RMSTの推定 以前のバージョンでは, 製薬協報告書 3.2.2 項を参照 RMSTの層別解析 RMSTREGプロシジャ RMSTの回帰分析 27

4 生存時間中央値の定義 生存割合が 50% に到達するまでの時間 S t = 0. 5を満たすt 生存曲線の要約指標として頻用 生存割合 0.5 0 生存時間中央値 時間 28

4 生存時間中央値の特徴 長所 臨床的に解釈しやすい 極端に生存時間が長い値の影響を受けにくい 臨床の現場で評価指標として頻用されている 短所 生存割合が 50% に到達していないと推定できない ある 1 時点の代表値であり, 生存関数全体の振舞いを把握することが困難 29

5 ハザードの定義 ある時点 t まで生存したという条件付きで次の瞬間にイベントが発現する率 ハザード : h t Pr(t T t+δt t T) = lim Δt 0 Δt 群間差の指標として各群のハザードの比 (hazard ratio) が報告されることが一般的 Cox 比例ハザードモデルにより推定 30

ハザード比の推定 Cox 比例ハザードモデルを用いて, 部分尤度 D exp βz j PL β = exp βz l R t j l j=1 を最大にするβを求め, exp β がハザード比として推定される 各イベント発現時点で部分尤度は構成されている イベント発現が最も遅く観測された時点 t D までの範囲内にあるデータを対象に, ハザード比が推定される 31

5 ハザード ハザード比の特徴 長所 比例ハザード性の仮定の下で群間差の妥当な要約指標としてハザード比が頻用されておりデータが豊富 短所 単一の指標として直観的に解釈しづらい 比例ハザード性の仮定が崩れるとハザード比の解釈が困難となる場合がある 32

各要約指標の特徴整理 時点生存割合 ( 時点生存割合の差 / 比 ) RMST (RMST の差 / 比 ) 単位割合 (%) 時間 1 / 時間 ハザード ( ハザード比 ) 参照値の明示 あり あり 指数分布の 仮定の下であり 事前の解析上の評価時点の設定 評価対象 評価時点 τ の事前設定が必要 評価時点 τ の 1 時点 ( 評価時点 τ 以前は間接的に反映 ) 境界時間 τ の事前設定が必要 境界時間 τ までの生存関数全体 適用経験事例 あり あまり 報告されていない 比例ハザード性の仮定の下で不要 生存関数全体 豊富にある 33

主な要約指標 生存割合 50% 3 RMST ある時点までの生存関数の曲線下面積に対応 2 平均生存時間 生存関数全体の曲線下面積に対応 5 ハザード 1 時点生存割合 ある時点 4 生存時間中央値 時間 34

2. 適用事例の紹介 35

適用事例の注意点 RMST の特性を説明するために, 適用事例を紹介します 本発表での RMST の適用事例は, いかなる治療効果についても言及するものではありません 生存曲線は,Guyot et al. (2012) に提案されているアルゴリズムを用いて再構築された被験者レベルの生存時間データから作成されました 36

RMSTの適用事例よく見かける5つの状況 比例ハザード性が成り立つ場合 イベント数が少ない場合 遅発効果がある場合 交差がある場合 途中で差があり, 最後に差が無くなる場合 最近の適用事例 ASCO 2018 がん以外の疾患領域 37

比例ハザード性が成り立つ場合 標準治療無効後の結腸 直腸癌 (Xu et al. 2018) 全生存期間 18 ヶ月までの RMST RMST (months) Difference (months) ハザード比 Trifluridine/ tipiracil Placebo 9.7 8.1 1.6 (95% CI, 0.4 to 2.9) P = 0.006 0.79 (95% CI, 0.62 to 0.99) P = 0.035 Derived from the reconstructed data set 38

イベント数が少ない場合 HER2 陽性乳癌患者に対して, トラスツズマブベースの術後補助化学療法後 (Chan et al. 2016) Invasive disease-free survival (IDFS) Reference value is shown to assess the benefit-safety profile for decision making. (Hasegawa et al. 2018) 24 ヶ月までの RMST RMST (months) Difference (months) ハザード比 Neratinib Placebo 23.5 23.0 0.5 (95% CI, 0.3 to 0.8) P < 0.001 0.67 (95% CI, 0.50 to 0.91) P = 0.0091 Derived from the reconstructed data set 39

遅発効果がある場合 BRAF 遺伝子が変異でない未治療悪性黒色腫 (Robert et al., 2015) 全生存期間 12 ヶ月までの RMST RMST (month) Difference (months) ハザード比 Nivolumab Dacarbazine 10.1 8.7 1.4 months (95% CI, 0.7 to 2.2) P < 0.001 0.42 (99.79% CI, 0.25 to 0.73) P < 0.001 Derived from the reconstructed data set 40

交差がある場合 非扁平上皮の進行性非小細胞肺癌 (Borghaei et al., 2015) Progression-free survival Can be interpreted as average survival time 24 ヶ月までの RMST RMST (month) Difference (months) ハザード比 Nivolumab Docetaxel 6.7 5.4 1.3 (95% CI, 0.2 to 2.3) P = 0.021 0.92 (95% CI, 0.77 to 1.11) P = 0.39 Derived from the reconstructed data set (Hasegawa et al. 2016) 41

途中で差があり, 最後に差が無くなる場合 多発性骨髄腫 (Rajkumar et al., 2010) 全生存期間 36 ヶ月までの RMST RMST (month) Difference (months) ハザード比 Dexamethasone High Dose Low Dose 30.3 32.6-2.2 (95% CI, 0.5 to 4.0) P = 0.012 0.96 (95% CI, 0.67 to 1.39) P = 0.84 Derived from the reconstructed data set 42

最近の適用事例 ASCO 2018 での報告例 2018 年 6 月に米国で開催された American Society of Clinical Oncology の年会 5 演題が報告された がん以外の適用事例 2018 年に公表された論文を PubMed にて検索 心疾患イベントでの適用事例 43

ASCO 2018 乳癌 Trastuzumab ASPECT 試験 Sawaki et al. 2018 HER2 陽性高齢者乳癌患者, 術後補助化学療法 無病生存期間 (DFS), 無再発生存期間 (RFS) RMST を supplementary endpoint として解析 盲検下での中間解析で観察イベント数が期待よりも少なく, ハザード比に基づく非劣性検定の検出力が保証されなかったため 44

がん以外の適用事例 高齢成人に対する心疾患の一次予防効果 Pravastatin vs 通常診療 Orkaby et al. 2018 45

がん以外の適用事例 2 型糖尿病患者に対する心疾患の一次予防効果 GLP-1 受容体アゴニスト vs プラセボ 4 試験の RMST を比較,τ は試験間で異なる 試験薬剤 τ (days) RMST (days) [95% 信頼区間 ] P value GLP-I プラセボ差 ELIXA Lixisenatide 1080 977 [967, 987] 977 [967, 987] 0 [-14, 14] 0.973 LEADER Liraglutide 1620 1498 [1488, 1507] 1478 [1467, 1488] 20 [6, 34] 0.007 SUSTAIN-6 Semaglutide 672 652 [648, 657] 644 [639, 650] 8 [1, 15] 0.030 EXSCEL Exenatide 1825 1670 [1660, 1680] 1659 [1648, 1669] 11 [-3, 26] 0.124 Kaneko et al. 2018( 表を一部改変 ) 46

適用事例のまとめ がん臨床試験を中心として,RMST の再解析結果が多く報告されるようになった 心疾患イベントの試験でも適用事例あり RMST を主解析として事前計画された試験はまだ報告されていない 生存時間データの試験は期間が長いため, RMST を主解析とした試験結果が報告されるには時間がかかると思われる 47

3. 実適用時の課題整理 48

実適用時の課題整理 τの設定 解析の実施時期 計画時の追跡期間の考え方 中間解析 49

τ の設定 RMST の利用目的 1. 臨床的に意味のある時点までの平均生存期間 2. 全期間の平均生存期間の近似, もしくは代替指標 臨床的に意味のある時点が明確な場合 例えば, 術後がん患者を対象とした 3 年 DFS/RFS,5 年 OS τ は評価項目の定義の一部だと考えられる 明確でない場合 臨床的に意味のある時点が存在しないこともありうる 本来の評価指標は全期間の平均生存期間. 近似もしくは代替指標として RMST を評価項目とする τ は臨床的仮定ではなく, 統計的仮定の一部 50

解析の実施時期 従来の解析では, 必要イベント数に応じて中間解析や最終解析の時期を設計することがあった RMST ではどのように解析時期を決めるか? 情報量に基づいて定めることが可能 報告書 4.4 にて,RMST の群間差に対する統計的推測の情報量を解説 51

必要症例数と解析時期の計画 試験計画時 必要症例数 各群の生存関数 ( 想定 ) 打ち切りの分布 ( 想定 ) 有意水準 検出力 実際には, 想定通りとならない場合がある 実際の観測 事前に規定した検出したい差を与えた下で, 検出力を確保できるように, 試験期間を調整し, 最終解析の時期を決定する場合がある log-rank 検定,Cox 比例ハザードモデル RMST の群間差 情報時間必要イベント数に比例? 52

計画時と中間時の情報量 計画時 最終解析に必要な情報量 τ 0 試験実施中 観測された情報量を算出 1 Var S 1 t dt τ S 0 t dt 0 = τ 0 S 1 t dt z α 2 + z β 2 τ S 0 t dt 0 必要症例数算出時の想定を用いて算出 2 1 g=0 D D 1 t w k+1 t k S t k g j=1 k=j 2 n j d j n j d j 1 = 1 w 0 w 1 D j=1 D k=j t k+1 t k S t k 2 n j d j n j d j 1 併合群データの RMST の分散を用いて算出 RMST の群間差に対する情報時間 = 観測された情報量最終解析に必要な情報量 53

検出力の確保へ向けて 計画した最終解析時点 情報時間が 1 超である はい いいえ 最終解析の実施 境界時間 τ に達していない追跡中の被験者が存在する はい 試験を継続し, 情報時間が 1 に達した時点で最終解析を実施 いいえ 被験者を追加しない限り, 情報時間は増えない 54

計画時の追跡期間の考え方 全被験者を τ まで追跡する τ 時点でのイベントの有無が全被験者について観察されたデータを用いて解析 τ 内で観察継続中の打ち切りはないが, 追跡不能による打ち切りが発生する可能性はある 一部の被験者で τ まで追跡しない τ 到達前に観察途中の時点で打ち切りとする被験者を含んだ解析 従来の生存時間データの解析では, 観察継続中の打ち切りを含めることがあった 55

追跡期間とデータモニタリングの性質 観察継続中の打ち切り 解析時期の決定 試験期間の長さ 生存時間データのモニタリング 全被験者を τ まで追跡する τ 以前で打ち切りはない 最後の被験者が登録されてから τ 時間後 ただし, 計画時の必要な情報量を満たさない場合がある RMST 一部の被験者で τ まで追跡しない τ 以前で打ち切りが発生する 事前計画した情報量を満たした時点 観察状況に応じて決まる 一部の被験者で τ まで追跡しない場合は, 全被験者を τ まで追跡する場合と比較して試験期間が短くなる 最後の被験者が登録されてから τ 時間後の時点にて,1 回調査すれば十分 情報量を確認するために, 被験者レベルの生存時間データを定期的に確認することが必要 ハザード比 打ち切りが発生してもよい 事前計画したイベント数を満たした時点 観察状況に応じて決まる RMST に基づく計画と症例数が異なり, 比較できない 情報量を確認するために, 総イベント数を定期的に確認することが必要 56

中間解析 RMST の群間差に対する統計量は, 独立増分性が成立 (Murray and Tsiatis, 1999) α 消費関数を用いた群逐次検定を適用可能 中間解析の時点で 1 例も τ に到達していない場合, τ までの RMST の推定ができず, 情報量の計算は妥当でないかも知れない 57

中間解析 観察された最大の生存時間が各群で τ に達していることが中間解析の条件 τ 以前に打ち切りが多い場合, 推定精度が低く, 生存関数の特徴を十分に表していない可能性がある 1 τ が臨床的に意味のある時点である場合, τ 未到達が多すぎる状態で解析しないだろう τ が短く, 登録の長い試験の場合, 中間解析は有用かもしれない 2 平均生存時間の代替指標の場合, 予想よりも早期にイベントが多く発生したときに中間解析を行いたいかもしれない 中間解析前に τ 再設定を行う可能性も考えられる 58

参考文献 (1/2) Borghaei H, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373:1627-1639. Chan A, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2- positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17:367 77. Collett D. Modelling survival data in medical research, third edition. CRC Press; 2015. Guyot P, Ades AE, Ouwens MJ, et al. Enhanced secondary analysis of survival data: Reconstructing the data from published Kaplan-Meier survival curves. BMC Med Res Methodol 2012; 12:9. Hasegawa T, Uno H, Wei LJ. Neratinib after trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer. Lancet Oncol 2016; 17:e176. Hasegawa T, Uno H, Wei LJ. Nivolumab in Nonsquamous Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016; 374:492-493. Kaneko M, et al. Assessment of Cardiovascular Risk With Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists in Patients With Type 2 Diabetes Using an Alternative Measure to the Hazard Ratio. Ann Pharmacother. 2018; 52:632-638. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric Estimation From Incomplete Observations. Journal of the American Statistical Association 1958: 53(282): 457-481. Klein JP, Moeschberger ML. Survival Analysis: Techniques for Censored and Truncated Data second edition. Springer-Verlag: New York; 2003. Lee ET, Wang JW. Statistical Methods for Survival Data Analysis. second edition. John Wiley & Sons: New York; 1992. 59

参考文献 (2/2) Murray S, Tsiatis AA. Sequential methods for comparing years of life saved in the two-sample censored data problem. Biometrics 1999; 55:1085 1092. Orkaby AR, et al. Pravastatin for Primary Prevention in Older Adults: Restricted Mean Survival Time Analysis. J Am Geriatr Soc. 2018; 66:1987-1991. Rajkumar S, et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus lowdose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010; 11:29 37. Robert C, et al. Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation. N Engl J Med 2015; 372:320-30. Royston P, Parmar MKB. Restricted mean survival time: an alternative to the hazard ratio for the design and analysis of randomized trials with a time-to-event outcome. BMC Med ical Research Methodology 2013; 13:152. Sawaki M, et al. Evaluation of Trastuzumab without Chemotherapy as a Postoperative Adjuvant Therapy in HER2-Positive Elderly Breast Cancer Patients: Randomized Controlled Trial (RESPECT). J Clin Oncol 2018; 36:15_suppl 510. Uno H, Wittes J, Fu H, Solomon SD, Claggett B, Tian L, et al. Alternatives to Hazard Ratios for Comparing the Efficacy or Safety of Therapies in Noninferiority Studies. Ann Intern Med 2015; 163:127 134. Xu J, et al. Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol 2018; 36:350-358. 60