** 2016 年 6 月 改 訂 ( 第 27 版 ) * 2015 年 12 月 改 訂 貯 法 : キプレス 錠 5mg 10mg 遮 光 室 温 保 存 キプレスOD 錠 10mg 室 温 保 存 使 用 期 限 : 外 箱 に 表 示 (キプレス 錠 5mg 10mgは 使 用 期 限 内 であっても 開 封 後 はなるべく 速 やかに 使 用 すること ) 注 意 : キプレス 錠 5mg 10mg 取 扱 い 上 の 注 意 の 項 参 照 ロイコトリエン 受 容 体 拮 抗 剤 気 管 支 喘 息 アレルギー 性 鼻 炎 治 療 剤 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 87449 錠 5mg 錠 10mg 承 認 番 号 22000AMX00010000 22000AMX00400000 薬 価 収 載 2008 年 4 月 2008 年 6 月 販 売 開 始 2008 年 4 月 2001 年 8 月 ** 再 審 査 結 果 2016 年 3 月 効 能 追 加 2008 年 1 月 国 際 誕 生 1997 年 7 月 (モンテルカストナトリウム 錠 口 腔 内 崩 壊 錠 ) OD 錠 10mg 承 認 番 号 22700AMX00773000 * 薬 価 収 載 2015 年 12 月 * 販 売 開 始 2015 年 12 月 再 審 査 結 果 効 能 追 加 国 際 誕 生 1997 年 7 月 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 組 成 性 状 販 売 名 成 分 含 量 (1 錠 中 ) 添 加 物 剤 形 色 調 キプレス 錠 5mg 錠 10mg OD 錠 10mg モンテルカストとして 5mg 10mg 10mg 乳 糖 水 和 物 結 晶 セルロース ヒ Dマンニトー ドロキシプロピルセルロース ク ル ゼラチン ロスカルメロースナトリウム ス スクラロース テアリン 酸 マグネシウム ヒプロ 香 料 メロース 酸 化 チタン 三 二 酸 化 鉄 黄 色 三 二 酸 化 鉄 カルナウバ ロウ フィルムコーティング 錠 口 腔 内 崩 壊 錠 明 るい 灰 黄 色 白 色 長 径 :7.6mm 外 形 直 径 :8.0mm 短 径 :5.6mm 直 径 : 約 9.2mm 厚 さ:4.1mm 厚 さ:2.9mm 厚 さ: 約 6.2mm 質 量 : 約 205mg 質 量 : 約 103mg 質 量 : 約 34mg 識 別 コード KP374 KP372 KP375( 包 装 ) 効 能 効 果 気 管 支 喘 息 アレルギー 性 鼻 炎 用 法 用 量 通 常 成 人 にはモンテルカストとして10mgを1 日 1 回 就 寝 前 に 経 口 投 与 する 通 常 成 人 にはモンテルカストとして5~10mgを1 日 1 回 就 寝 前 に 経 口 投 与 する < 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > キプレス 錠 5mg 10mg モンテルカストフィルムコーティング 錠 はモンテルカス トチュアブル 錠 と 生 物 学 的 に 同 等 でなく モンテルカス トチュアブル 錠 はモンテルカストフィルムコーティング 錠 と 比 較 してバイオアベイラビリティが 高 いため 1) モ ンテルカストフィルムコーティング 錠 5mgとモンテル カストチュアブル 錠 5mgをそれぞれ 相 互 に 代 用 しない こと キプレス 錠 5mg 10mg キプレスOD 錠 10mg 気 管 支 喘 息 及 びアレルギー 性 鼻 炎 を 合 併 し 本 剤 を 気 管 支 喘 息 の 治 療 のために 用 いる 成 人 患 者 には モンテルカス トとして10mgを1 日 1 回 就 寝 前 に 経 口 投 与 すること 使 用 上 の 注 意 ** 1. 重 要 な 基 本 的 注 意 (1) 本 剤 は 喘 息 の 悪 化 時 ばかりでなく 喘 息 が 良 好 にコン トロールされている 場 合 でも 継 続 して 服 用 するよう 喘 息 患 者 に 十 分 説 明 しておくこと (2) 本 剤 は 気 管 支 拡 張 剤 ステロイド 剤 等 と 異 なり すでに 起 こっている 喘 息 発 作 を 緩 解 する 薬 剤 ではないので こ のことは 患 者 に 十 分 説 明 しておく 必 要 がある (3) 気 管 支 喘 息 患 者 に 本 剤 を 投 与 中 大 発 作 をみた 場 合 は 気 管 支 拡 張 剤 あるいはステロイド 剤 を 投 与 する 必 要 があ る (4) 長 期 ステロイド 療 法 を 受 けている 患 者 で 本 剤 投 与 によ りステロイドの 減 量 をはかる 場 合 は 十 分 な 管 理 下 で 徐 々 に 行 うこと (5) 本 剤 投 与 によりステロイド 維 持 量 を 減 量 し 得 た 患 者 で 本 剤 の 投 与 を 中 止 する 場 合 は 原 疾 患 再 発 のおそれがあ るので 注 意 すること (6) 本 剤 との 因 果 関 係 は 明 らかではないが うつ 病 自 殺 念 慮 自 殺 及 び 攻 撃 的 行 動 を 含 む 精 神 症 状 が 報 告 されてい るので 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 すること ( その 他 の 注 意 の 項 参 照 ) (7) 本 剤 を 含 めロイコトリエン 拮 抗 剤 使 用 時 にChurg Strauss 症 候 群 様 の 血 管 炎 を 生 じたとの 報 告 がある こ れらの 症 状 は おおむね 経 口 ステロイド 剤 の 減 量 中 止 時 に 生 じている 本 剤 使 用 時 は 特 に 好 酸 球 数 の 推 移 及 びしびれ 四 肢 脱 力 発 熱 関 節 痛 肺 の 浸 潤 影 等 の 血 管 炎 症 状 に 注 意 すること (8) 本 剤 投 与 により 効 果 が 認 められない 場 合 には 漫 然 と 長 期 にわたり 投 与 しないように 注 意 すること 1
** 2. 相 互 作 用 本 剤 は 主 として 薬 物 代 謝 酵 素 チトクロームP450 (CYP)2C8/2C9 及 び3A4で 代 謝 される ( 薬 物 動 態 の 項 参 照 ) [ 併 用 注 意 ]( 併 用 に 注 意 すること) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 フェノバルビタール 本 剤 の 作 用 が 減 弱 す るおそれがある フェノバルビタール がCYP3A4を 誘 導 し 本 剤 の 代 謝 が 促 進 される ( 薬 物 動 態 の 項 参 照 ) 3. 副 作 用 国 内 で 実 施 された 臨 床 試 験 において 523 例 中 46 例 (8.8%)に66 件 の 副 作 用 が 認 められた 主 な 副 作 用 は 下 痢 9 件 (1.7%) 腹 痛 7 件 (1.3%) 嘔 気 6 件 (1.1%) 胸 や け5 件 (1.0%) 頭 痛 5 件 (1.0%) 等 であった 臨 床 検 査 値 の 異 常 変 動 は 507 例 中 49 例 80 件 に 認 められ 主 なも のはALT(GPT) 上 昇 (505 例 中 14 件 ) γgtp 上 昇 (463 例 中 9 件 ) AlP 上 昇 (476 例 中 8 件 ) 等 であった ( 承 認 時 ) 国 内 で 実 施 された 特 定 使 用 成 績 調 査 における 安 全 性 評 価 対 象 3,891 例 中 94 例 (2.4%)に116 件 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)の 副 作 用 が 認 められ 主 な 副 作 用 は 肝 機 能 異 常 LDH 増 加 AlP 上 昇 発 疹 各 8 件 (0.2%) ぅ 痒 症 6 件 (0.2%)であった ( 再 審 査 終 了 時 ) 国 内 で 実 施 された 臨 床 試 験 において 1,678 例 中 70 例 (4.2%)に88 件 の 副 作 用 が 認 められた 主 な 副 作 用 は 口 渇 14 件 (0.8%) 傾 眠 13 件 (0.8%) 胃 不 快 感 9 件 (0.5%) 頭 痛 5 件 (0.3%) 下 痢 5 件 (0.3%) う 怠 感 5 件 (0.3%) 等 であった 1% 以 上 の 頻 度 で 認 められたものは なかった また 臨 床 検 査 値 の 異 常 変 動 は 1,672 例 中 46 例 51 件 に 認 められ 主 なものはALT(GPT) 上 昇 (1,672 例 中 9 件 ) 白 血 球 数 増 加 (1,670 例 中 6 件 ) 尿 潜 血 (1,671 例 中 6 件 ) 等 で 気 管 支 喘 息 と 同 様 であった ( 承 認 時 ) 国 内 で 実 施 された 製 造 販 売 後 調 査 ( 使 用 成 績 調 査 及 び 特 定 使 用 成 績 調 査 )における 安 全 性 評 価 対 象 1,365 例 中 9 例 (0.7%)に9 件 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)の 副 作 用 が 認 めら れ 主 な 副 作 用 は 傾 眠 2 件 (0.1%) 全 身 性 ぅ 痒 症 2 件 (0.1%)であった ( 再 審 査 終 了 時 ) (1) 重 大 な 副 作 用 1)アナフィラキシー( 頻 度 不 明 ) アナフィラキシーがあらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 直 ちに 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 2) 血 管 浮 腫 ( 頻 度 不 明 ) 血 管 浮 腫 があらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 直 ちに 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 3) 劇 症 肝 炎 ( 頻 度 不 明 ) 肝 炎 ( 頻 度 不 明 ) 肝 機 能 障 害 (0.01%) 黄 疸 ( 頻 度 不 明 ) 劇 症 肝 炎 肝 炎 肝 機 能 障 害 黄 疸 があらわれることが あるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 に は 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 4) 中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 (Toxic Epidermal Necrolysis: TEN)( 頻 度 不 明 ) 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群 (StevensJohnson 症 候 群 )( 頻 度 不 明 ) 多 形 紅 斑 (0.01%) 中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群 多 形 紅 斑 が あらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 5) 血 小 板 減 少 ( 頻 度 不 明 ) 血 小 板 減 少 ( 初 期 症 状 : 紫 斑 鼻 出 血 歯 肉 出 血 等 の 出 血 傾 向 )があらわれることがあるので このような 症 状 があ らわれた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと (2)その 他 の 副 作 用 次 のような 症 状 又 は 異 常 があらわれた 場 合 には 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと 0.1~1% 未 満 0.1% 未 満 頻 度 不 明 過 敏 症 皮 疹 ぅ 痒 蕁 麻 疹 肝 臓 の 好 酸 球 浸 潤 精 神 神 経 系 頭 痛 傾 眠 情 緒 不 安 不 眠 幻 覚 めま い 感 覚 異 常 (しびれ 等 ) 異 夢 易 刺 激 性 痙 攣 激 越 振 戦 夢 遊 症 失 見 当 識 集 中 力 低 下 記 憶 障 害 せん 妄 呼 吸 器 肺 好 酸 球 増 多 症 消 化 器 系 下 痢 腹 痛 胸 やけ 嘔 吐 消 化 不 良 胃 不 快 感 嘔 便 秘 口 内 炎 気 肝 臓 肝 機 能 異 常 AST(GOT) 上 昇 A L T (GPT) 上 昇 AlP 上 昇 γ GTP 上 昇 総 ビリルビン 上 昇 筋 骨 格 系 筋 痙 攣 を 含 む 筋 痛 関 節 痛 その 他 口 渇 尿 潜 血 血 尿 尿 糖 浮 挫 傷 脱 力 疲 腫 う 怠 感 白 労 遺 尿 血 球 数 増 加 尿 蛋 白 トリグリ セリド 上 昇 出 血 傾 向 ( 鼻 出 血 紫 斑 等 ) 動 悸 頻 尿 発 熱 脱 毛 副 作 用 の 頻 度 は 錠 剤 チュアブル 錠 剤 細 粒 剤 での 国 内 臨 床 試 験 及 び 製 造 販 売 後 調 査 等 ( 使 用 成 績 調 査 特 定 使 用 成 績 調 査 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 )の 結 果 を 合 わせて 算 出 した 4. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 (1) 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断 される 場 合 にのみ 投 与 す ること [ 妊 娠 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 していない 海 外 の 市 販 後 において 妊 娠 中 に 本 剤 を 服 用 した 患 者 から 出 生 した 新 生 児 に 先 天 性 四 肢 奇 形 がみられたとの 報 告 がある これらの 妊 婦 のほとんどは 妊 娠 中 他 の 喘 息 治 療 薬 も 服 用 していた 本 剤 とこれらの 事 象 の 因 果 関 係 は 明 らかに されていない ] (2) 授 乳 中 の 婦 人 に 投 与 する 場 合 は 慎 重 に 投 与 すること [ 動 物 実 験 (ラット)で 乳 汁 中 への 移 行 が 報 告 されてい る ] 5. 小 児 等 への 投 与 1) 6 歳 以 上 の 小 児 に 対 しては モンテルカストチュアブル 錠 5mgを1 日 1 回 就 寝 前 に 投 与 すること 2) 1 歳 以 上 6 歳 未 満 の 小 児 に 対 しては モンテルカスト 細 粒 4mgを1 日 1 回 就 寝 前 に 投 与 すること 3) 1 歳 未 満 の 乳 児 新 生 児 低 出 生 体 重 児 に 対 するモンテ ルカスト 製 剤 の 安 全 性 は 確 立 していない [ 国 内 でのモンテルカスト 製 剤 の 使 用 経 験 がない ] 小 児 等 に 対 するモンテルカスト 製 剤 の 安 全 性 は 確 立 して いない [ 国 内 でのモンテルカスト 製 剤 の 使 用 経 験 がない ] 2
6. 適 用 上 の 注 意 (1)キプレス 錠 5mg 10mg 薬 剤 交 付 時 :PTP 包 装 の 薬 剤 はPTPシートから 取 り 出 し て 服 用 するよう 指 導 すること [PTPシートの 誤 飲 により 硬 い 鋭 角 部 が 食 道 粘 膜 へ 刺 入 し 更 には 穿 孔 を 起 こして 縦 隔 洞 炎 等 の 重 篤 な 合 併 症 を 併 発 することが 報 告 されている ] (2)キプレスOD 錠 10mg 1) 薬 剤 交 付 時 : 以 下 の 点 について 指 導 すること 1ブリスターシートから 取 り 出 して 服 用 すること [ブリスター 包 装 の 誤 飲 により 硬 い 鋭 角 部 が 食 道 粘 膜 へ 刺 入 し 更 には 穿 孔 を 起 こして 縦 隔 洞 炎 等 の 重 篤 な 合 併 症 を 併 発 するおそれがある ] 2ブリスターシートからの 取 り 出 しは 裏 面 のシートを 完 全 に 剥 がした 後 錠 剤 をていねいに 取 り 出 すこと OD 錠 は 錠 剤 と 比 べて 性 質 上 柔 らかく 割 れることがあるので シートを 剥 がさずに 押 し 出 さないこと 欠 けや 割 れが 生 じた 場 合 は 全 量 服 用 すること 3吸 湿 性 を 有 するため 使 用 直 前 にブリスターシートから 取 り 出 すこと 2) 服 用 時 : 舌 の 上 で 崩 壊 するので 水 なし 又 は 水 ありで 服 用 できる (3)キプレス 錠 5mg 10mg OD 錠 10mg 本 剤 は 食 事 の 有 無 にかかわらず 投 与 できる 7.その 他 の 注 意 プラセボ 対 照 臨 床 試 験 41 試 験 を 対 象 に 統 合 解 析 を 行 った 結 果 本 剤 投 与 群 9,929 例 中 1 例 において 自 殺 念 慮 が 認 められたのに 対 して プラセボ 群 7,780 例 において 自 殺 念 慮 は 認 められなかった 2) また プラセボ 対 照 臨 床 試 験 46 試 験 を 対 象 に 統 合 解 析 を 行 った 結 果 行 動 変 化 に 関 連 する 事 象 ( 不 眠 易 刺 激 性 等 )が 本 剤 投 与 群 11,673 例 中 319 例 (2.73%) プラ セボ 群 8,827 例 中 200 例 (2.27%)において 認 められたが 統 計 学 的 な 有 意 差 は 認 められなかった 3) 薬 物 動 態 1. 血 中 濃 度 (1) 国 内 試 験 成 績 1) 健 康 成 人 8 例 にモンテルカストフィルムコーティング 錠 10mgを 空 腹 時 に 単 回 経 口 投 与 したとき モンテルカストの 血 漿 中 濃 度 は 投 与 3.9 時 間 後 に 最 高 値 (Cmax)526ng/mLに 達 し 消 失 半 減 期 (t1/2)4.6 時 間 で 消 失 した( 図 1) Cmax 及 び 血 漿 中 濃 度 時 間 曲 線 下 面 積 (AUC0 )は2~50mgの 範 囲 で 投 与 量 に 比 例 して 増 大 し た( 表 1) 4) 図 1 健 康 成 人 におけるモンテルカストフィルムコーティング 錠 10mg 経 口 投 与 後 の 血 漿 中 濃 度 推 移 表 1 健 康 成 人 における 薬 物 動 態 パラメータ 投 与 量 Tmax Cmax t1/2 AUC0 (mg) (hr) (ng/ml) (hr) (ng hr/ml) 2 2.8±0.9 108±23.1 4.34±0.76 753±242 10 3.9±1.5 526±138 4.57±0.39 3840±906 50 3.6±1.2 2550±1250 4.63±0.41 19100±7910 2) 健 康 成 人 8 例 にモンテルカストフィルムコーティング 錠 10mgを 食 後 投 与 したとき 空 腹 時 に 比 べてAUC0 は3420±598ng hr/ mlから4240±1120ng hr/mlに24% 増 加 した 最 高 血 漿 中 濃 度 到 達 時 間 (Tmax)( 空 腹 時 :4.0±1.1 時 間 食 後 :4.4±1.8 時 間 ) 及 び t1/2( 空 腹 時 :4.31±0.58 時 間 食 後 :4.30±0.35 時 間 )に は 差 がなかった 4) 3) 健 康 成 人 8 例 にモンテルカストフィルムコーティング 錠 10mgを1 日 1 回 7 日 間 反 復 経 口 投 与 したときのCmaxは1 日 目 が580±136ng/ ml 7 日 目 が660±124ng/mLであったが 投 与 7 日 目 のAUC024hrは 投 与 1 日 目 のAUC0 と 一 致 しており 連 続 投 与 による 蓄 積 性 は 認 められなかった 4) 4) クロスオーバー 法 により 健 康 成 人 男 性 (120 例 )に 空 腹 時 モン テルカストOD 錠 10mg(1 錠 水 なし 若 しくは 水 あり) 又 はモンテ ルカストフィルムコーティング 錠 10mg(1 錠 水 あり)でそれぞ れ 単 回 経 口 投 与 したとき モンテルカストの 薬 物 動 態 パラメー タ 及 び 血 漿 中 濃 度 推 移 は 以 下 のとおりであった 得 られた 薬 物 動 態 パラメータ(Cmax 及 びAUC0t)の 幾 何 平 均 比 について 90% 信 頼 区 間 法 にて 統 計 解 析 を 行 った 結 果 Log(0.80)~Log(1.25)の 範 囲 内 であり モンテルカストOD 錠 10mgは 水 なし 又 は 水 ととも に 服 用 した 場 合 のいずれにおいても モンテルカストフィルム コーティング 錠 10mg( 水 あり)と 生 物 学 的 に 同 等 であることが 示 された 5) 図 2 健 康 成 人 におけるOD 錠 10mg 及 びフィルムコーティング 錠 10mg 経 口 投 与 後 の 血 漿 中 濃 度 推 移 ( 空 腹 時 ) OD 錠 10mg ( 算 術 平 均 ± 標 準 偏 差 ) 表 2 健 康 成 人 における 薬 物 動 態 パラメータ( 空 腹 時 ) 飲 水 n なし 120 あり 119 フ ィ ル ム コーティン グ 錠 10 mg ( 算 術 平 均 ± 標 準 偏 差 ) あり 119 Cmax (ng/ml) 588 ±129 531 ±138 495 ±105 AUC0t (ng hr/ ml) 3917 ±1001 3638 ±1036 3517 ±878 Tmax (hr) 2.4 ±1.1 2.1 ±0.9 3.6 ±1.4 t1/2 (hr) 4.6 ±2.4 4.2 ±0.5 4.2 ±0.6 OD 錠 10mg( 水 なし)/フィル ムコーティング 錠 10mg 幾 何 平 均 比 (90% 信 頼 区 間 ) 1.17 (1.10 1.24) 1.10 (1.05 1.15) OD 錠 10mg( 水 あり)/フィル 1.06 1.03 ムコーティング 錠 10mg (1.01(0.99 幾 何 平 均 比 (90% 信 頼 区 間 ) 1.11) 1.07) 3
(2) 外 国 試 験 成 績 ( 参 考 ) 1) 健 康 高 齢 者 (65 歳 ~73 歳 )にモンテルカストフィルムコーティン グ 錠 10mgを 単 回 経 口 投 与 したとき 2.8 時 間 後 にCmax 495ng/mL に 達 し t1/26.6 時 間 で 消 失 した 高 齢 者 のAUC0 (3423.2± 1344.7ng hr/ml)は 健 康 非 高 齢 者 (20 歳 ~48 歳 )のAUC0 (3624.0±1257.8ng hr/ml)と 比 較 して 有 意 差 はなかった 6) 2) 軽 度 から 中 等 度 の 肝 機 能 障 害 のある 肝 硬 変 患 者 にモンテルカス トフィルムコーティング 錠 10mgを 単 回 経 口 投 与 したとき 4.0 時 間 後 にCmax 313ng/mLに 達 し t1/28.6 時 間 で 消 失 した t1/2は 健 康 成 人 の4.7 時 間 に 比 べて 遅 くなり AUC0 は2248.7± 812.1ng hr/mlから3167.2±1300.5ng hr/mlに41% 増 加 した 7) 3) 健 康 成 人 における 生 物 学 的 利 用 率 は 58~67%であった 8) 2. 分 布 モンテルカストのヒト 血 漿 蛋 白 との 結 合 率 は99.6%であった モンテルカストは 生 理 的 な 濃 度 のアルブミン 及 びα1 酸 性 糖 蛋 白 質 の 両 方 に99% 以 上 結 合 した 9) 3. 代 謝 ヒトにおけるモンテルカストの 主 要 代 謝 物 は 側 鎖 メチル 基 の 水 酸 化 体 及 びベンジル 位 メチレン 基 の 水 酸 化 体 であった これら 代 謝 物 の 生 成 にはそれぞれチトクロームP450(CYP)の 分 子 種 で あるCYP2C8/2C9 及 び3A4が 関 与 しており CYP2C8がモンテルカ ストの 主 要 代 謝 酵 素 であった 更 に 側 鎖 メチル 基 の 水 酸 化 体 は カルボン 酸 体 まで 酸 化 的 代 謝 を 受 けることが 確 認 されている In vitro 試 験 により 治 療 時 の 血 漿 中 濃 度 では モンテルカスト はCYP3A4 2C9 1A2 2A6 2C19 又 は2D6を 阻 害 しないことが 示 された 10~13) また in vitro 試 験 によりモンテルカストはCYP2C8を 阻 害 する ことが 示 されたが in vivoにおいてはモンテルカストは 主 に CYP2C8で 代 謝 される 代 表 的 な 薬 剤 であるロシグリタゾンとの 臨 床 薬 物 相 互 作 用 試 験 で CYP2C8を 阻 害 しないことが 示 された ( 外 国 試 験 成 績 参 考 ) 14) したがって モンテルカストは CYP2C8で 代 謝 される 薬 剤 (パクリタキセル 等 )の 代 謝 に 影 響 を 及 ぼさないと 考 えられる 4. 排 泄 (1) 国 内 試 験 成 績 健 康 成 人 にモンテルカストカプセル 剤 400mgを 単 回 経 口 投 与 し たとき 尿 中 に 未 変 化 体 は 検 出 されなかった 4) (2) 外 国 試 験 成 績 ( 参 考 ) 健 康 成 人 に 14 C 標 識 モンテルカストカプセル 剤 102mgを 単 回 経 口 投 与 した 後 5 日 間 の 糞 中 及 び 尿 中 放 射 能 排 泄 率 はそれぞれ 約 86% 及 び0.1%であった 15) 5. 他 剤 との 併 用 ( 外 国 試 験 成 績 参 考 ) (1)フェノバルビタール 16) 健 康 成 人 にフェノバルビタール100mg(14 日 間 反 復 )を 経 口 投 与 したとき モンテルカストフィルムコーティング 錠 10mg( 単 回 ) を 経 口 投 与 により 併 用 するとモンテルカストのAUC0 は 約 40% 減 少 した (2)テオフィリン 17) 健 康 成 人 にモンテルカストカプセル 剤 を 高 用 量 (200mgを1 日 1 回 6 週 間 反 復 あるいは1 日 3 回 8 日 間 反 復 )で 経 口 投 与 し テオフィ リンの 経 口 投 与 (250mg 単 回 )あるいは 静 脈 内 投 与 (5mg/kg 単 回 ) を 併 用 したとき 血 漿 中 テオフィリン 濃 度 の 低 下 が 認 められた が モンテルカストフィルムコーティング 錠 10mg(10 日 間 反 復 ) の 経 口 投 与 とテオフィリン5mg/kg( 単 回 )の 静 脈 内 投 与 の 併 用 では 血 漿 中 テオフィリン 濃 度 の 変 化 は 認 められなかった (3)プレドニゾン プレドニゾロン 健 康 成 人 にモンテルカストカプセル 剤 200mg(6 週 間 反 復 )とプレ ドニゾン20mg( 単 回 )を 経 口 投 与 により 併 用 したとき プレドニ ゾンのAUC0 がプラセボ 群 と 比 較 して 有 意 に 低 下 したが 同 一 被 験 者 のモンテルカストカプセル 剤 200mg 投 与 前 後 の 比 較 では 変 化 はなく 活 性 代 謝 物 であるプレドニゾロンの 薬 物 動 態 も 変 化 はなかった また 健 康 成 人 にモンテルカストカプセル 剤 200mg(6 週 間 反 復 )とプレドニゾロン20mg( 単 回 )を 静 脈 内 投 与 に より 併 用 したとき プレドニゾン 及 びプレドニゾロンの 薬 物 動 態 はいずれも 影 響 を 受 けなかった (4) 18) 経 口 避 妊 薬 (エチニルエストラジオール35μg/ノルエチンド ロン1 mg) 健 康 成 人 にモンテルカストカプセル 剤 100mg(8 日 間 反 復 )と 経 口 避 妊 薬 (エチニルエストラジオール35μg/ノルエチンドロン 1mg 単 回 )を 経 口 投 与 により 併 用 したとき エチニルエストラジ オール 及 びノルエチンドロンの 薬 物 動 態 はいずれも 影 響 を 受 け なかった (5)ジゴキシン 19) 健 康 成 人 にモンテルカストフィルムコーティング 錠 10mg(7 日 間 反 復 )とジゴキシン0.5mg( 単 回 )を 経 口 投 与 により 併 用 したとき 免 疫 反 応 性 ジゴキシンの 薬 物 動 態 は 影 響 を 受 けなかった (6)ワルファリン 20) 健 康 成 人 にモンテルカストフィルムコーティング 錠 10mg(7 日 間 反 復 )とワルファリン30mg( 単 回 )を 経 口 投 与 により 併 用 したと き ワルファリンの 血 漿 中 総 薬 物 濃 度 は 影 響 を 受 けなかった また プロトロンビン 時 間 への 影 響 もなかった 注 ): 成 人 の 気 管 支 喘 息 における 承 認 用 量 は1 回 10mgである 成 人 のアレルギー 性 鼻 炎 における 承 認 用 量 は1 回 5~10mg である 臨 床 成 績 国 内 の 臨 床 試 験 において 健 康 成 人 で1 日 量 400mgまで 忍 容 性 が 認 め られている 4) (1) 国 内 で 実 施 された 二 重 盲 検 比 較 試 験 を 含 む 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 における 本 剤 10mg 群 の 最 終 全 般 改 善 度 の 有 効 率 は55.6%(145/261 例 )であった なお 65 歳 以 上 の 高 齢 者 における 有 効 率 は56.1%(32/57 例 )で 65 歳 未 満 の 症 例 にお ける 有 効 率 の55.4%(113/204 例 )と 同 様 であった また 副 作 用 発 現 率 においても 65 歳 以 上 の 高 齢 者 では9.0%(10/111 例 ) で 65 歳 未 満 の 症 例 の8.7%(36/412 例 )と 同 様 であった (2) 気 管 支 喘 息 患 者 における 第 Ⅲ 相 二 重 盲 検 比 較 試 験 の 結 果 本 剤 10mg 群 の 最 終 全 般 改 善 度 の 有 効 率 は58.5%(83/142 例 )であり プランルカスト 水 和 物 450mg 群 [46.0%(63/137 例 )]に 対 する 非 劣 性 が 検 証 された( 非 劣 性 マージンΔ=10%) 21) (1) 季 節 性 アレルギー 性 鼻 炎 患 者 における 第 Ⅱ 相 至 適 用 量 設 定 試 験 ( 約 900 例 )の 結 果 総 合 鼻 症 状 点 数 [ 日 中 鼻 症 状 点 数 と 夜 間 鼻 症 状 点 数 の 平 均 ( 治 療 期 2 週 間 の 平 均 )]のベースラインから の 変 化 量 の 最 小 二 乗 平 均 (LS mean)は モンテルカストフィル ムコーティング 錠 5mg 群 で0.47 点 10mg 群 で0.47 点 であり プラセボ 群 (0.37 点 )と 比 較 して 有 意 に 改 善 した 22) (2) 季 節 性 アレルギー 性 鼻 炎 患 者 における 第 Ⅲ 相 二 重 盲 検 比 較 試 験 ( 約 1,400 例 )の 結 果 総 合 鼻 症 状 点 数 [ 日 中 鼻 症 状 点 数 と 夜 間 鼻 症 状 点 数 の 平 均 ( 治 療 期 2 週 間 の 平 均 )]のベースラインか らの 変 化 量 のLS meanは モンテルカストフィルムコーティン グ 錠 5mg 群 で0.19 点 10mg 群 で0.19 点 であり プランルカ スト 水 和 物 450mg 群 (0.20 点 )に 対 する 非 劣 性 が 検 証 された( 非 劣 性 マージンΔ=0.085 点 ) 23) : 鼻 閉 鼻 汁 くしゃみ 発 作 の 症 状 点 数 を 集 計 : 鼻 閉 入 眠 困 難 度 夜 間 覚 醒 度 の 症 状 点 数 を 集 計 注 ): 成 人 の 気 管 支 喘 息 における 承 認 用 量 は1 回 10mgである 成 人 のアレルギー 性 鼻 炎 における 承 認 用 量 は1 回 5~10mg である 薬 効 薬 理 作 用 機 序 モンテルカストは システイニルロイコトリエン タイプ1 受 容 体 (Cys LT1 受 容 体 )に 選 択 的 に 結 合 し 炎 症 惹 起 メディエーターであ るLTD4やLTE4による 病 態 生 理 学 的 作 用 ( 気 管 支 収 縮 血 管 透 過 性 の 亢 進 及 び 粘 液 分 泌 促 進 )を 抑 制 する この 作 用 機 序 に 基 づき モン テルカストは 抗 喘 息 作 用 として 喘 息 性 炎 症 の 種 々の 因 子 を 改 善 す る アレルギー 性 鼻 炎 では 抗 原 曝 露 後 に 即 時 相 及 び 遅 発 相 のいずれ においてもシステイニルロイコトリエンが 鼻 粘 膜 から 放 出 される 4
その 放 出 はアレルギー 性 鼻 炎 の 症 状 発 現 と 関 連 がある また シス テイニルロイコトリエンの 鼻 腔 内 投 与 は 鼻 腔 通 気 抵 抗 を 上 昇 させ 鼻 閉 症 状 を 増 悪 させることが 示 されている モンテルカストはロイ コトリエン 受 容 体 の 作 用 を 遮 断 することにより アレルギー 性 鼻 炎 症 状 の 緩 和 に 重 要 な 役 割 を 果 たすことが 示 唆 されている 1.LT 受 容 体 拮 抗 作 用 ( 受 容 体 結 合 試 験 ) 受 容 体 結 合 試 験 (モルモット 肺 細 胞 膜 U937 細 胞 膜 及 びTHP1 細 胞 膜 )で LTD4の 受 容 体 結 合 を 強 力 に 阻 害 し その 作 用 は 血 液 成 分 による 影 響 を 受 けなかった LTC4 及 びLTB4に 対 する 受 容 体 拮 抗 作 用 は 弱 かった 24) 2. 気 管 支 収 縮 抑 制 作 用 ( 摘 出 臓 器 及 び 動 物 試 験 ) モルモット 摘 出 気 管 におけるLTD4の 収 縮 を 競 合 的 に 阻 害 した また モルモット 及 びリスザルにおいてLTD4 誘 発 気 管 支 収 縮 反 応 に 対 して 強 力 かつ 持 続 的 な 阻 害 作 用 を 示 した 一 方 モンテ ルカストは LTC4(LTC4の 代 謝 を 阻 害 した 条 件 下 )による 摘 出 組 織 の 収 縮 を 阻 害 しなかった また モルモットを 用 いたヒスタ ミン アラキドン 酸 セロトニン 及 びアセチルコリン 誘 発 の 気 管 支 収 縮 をほとんど 阻 害 しなかった 24) 3. 抗 原 誘 発 による 気 管 支 収 縮 抑 制 作 用 感 作 した 近 交 系 喘 息 ラット モルモット 及 びリスザルの 抗 原 誘 発 による 気 管 支 収 縮 反 応 を 静 脈 内 投 与 及 び 経 口 投 与 で 抑 制 し た 24) 海 外 の 臨 床 試 験 において 抗 原 投 与 による 即 時 型 及 び 遅 発 型 気 管 支 収 縮 をそれぞれ75% 57% 抑 制 した 25) 4. 即 時 型 及 び 遅 発 型 気 管 支 収 縮 反 応 に 対 する 抑 制 作 用 感 作 リスザルの 抗 原 誘 発 による 即 時 型 及 び 遅 発 型 気 管 支 収 縮 反 応 を 経 口 投 与 で 抑 制 した 24) 5.アナフィラキシーショックに 対 する 抑 制 作 用 感 作 モルモットの 卵 アルブミンによるアナフィラキシーショッ クを 部 分 的 に 抑 制 した 26) 6. 抗 原 誘 発 による 鼻 腔 通 気 抵 抗 上 昇 ( 鼻 閉 )に 対 する 抑 制 効 果 感 作 モルモットを 用 い 卵 アルブミン 吸 入 で 誘 発 される 鼻 腔 通 気 抵 抗 の 上 昇 ( 鼻 閉 )に 対 し モンテルカスト1 及 び3mg/kg( 腹 腔 内 投 与 )は それぞれ55% 85%の 抑 制 効 果 を 示 した 27) 7. 肺 機 能 の 改 善 作 用 軽 症 から 中 等 症 の 慢 性 気 管 支 喘 息 患 者 において 1 秒 量 及 び 最 大 呼 気 流 量 を 改 善 した 28) 8. 好 酸 球 に 対 する 効 果 軽 症 から 中 等 症 の 慢 性 気 管 支 喘 息 患 者 において 喀 痰 中 の 好 酸 球 比 率 をプラセボに 比 べて 有 意 に 低 下 させた 29) 28) 同 様 に 成 人 30),31) 小 児 患 者 における 末 梢 血 好 酸 球 比 率 も 有 意 に 低 下 させた 有 効 成 分 に 関 する 理 化 学 的 知 見 一 般 名 :モンテルカストナトリウム(Montelukast Sodium)[JAN] 化 学 名 :(+)1[[[(R)3[(E)2(7Chloro2quinolyl)vinyl] α[2(1hydroxy1methylethyl)phenethyl]benzyl] thio]methyl] cyclopropaneacetic acid monosodium salt 分 子 式 :C35H35ClNNaO3S 分 子 量 :608.18 性 状 : 本 品 は 白 色 の 粉 末 で N,Nジメチルホルムアミド メタ ノール エタノール(95) 又 はピリジンに 極 めて 溶 けやすく 水 又 はエチレングリコールに 溶 けやすく ジエチルエーテ ルにほとんど 溶 けない 分 配 係 数 :1オクタノール/リン 酸 塩 緩 衝 液 (ph7)での 分 配 係 数 は logkd=2.3±0.2である 化 学 構 造 式 : 取 扱 い 上 の 注 意 キプレス 錠 5mg 10mg 貯 法 : 開 封 後 は 湿 気 を 避 けて 保 存 すること 包 装 キプレス 錠 5mg PTP 包 装 :28 錠 (14 錠 2) 100 錠 (10 錠 10) 140 錠 (14 錠 10) キプレス 錠 10mg PTP 包 装 :28 錠 (14 錠 2) 100 錠 (10 錠 10) 140 錠 (14 錠 10) 420 錠 (14 錠 30) 500 錠 (10 錠 50) キプレスOD 錠 10mg ブリスター 包 装 :60 錠 (10 錠 6) 200 錠 (10 錠 20) 主 要 文 献 1)Knorr, B., et al., J. Clin. Pharmacol., 39(8), 786(1999). 2)Philip, G., et al., J. Allergy Clin. Immunol., 124(4), 691(2009). 3)Philip, G., et al., J. Allergy Clin. Immunol., 124(4), 699(2009). 4) 大 西 明 弘, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), 443(2001). 5)モンテルカストの 生 物 学 的 同 等 性 試 験 ( 社 内 資 料 ). 6)Zhao, J. J., et al., Biopharm. Drug Dispos., 18(9), 769(1997). 7)モンテルカストの 肝 機 能 障 害 患 者 における 薬 物 動 態 ( 社 内 資 料 ). 8)モンテルカストの 生 物 学 的 利 用 率 ( 社 内 資 料 ). 9)モンテルカストの 蛋 白 との 結 合 ( 社 内 資 料 ). 10)Filppula, A. M., et al., Drug Metab. Dispos., 39(5), 904(2011). 11)Karonen, T., et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 73(2), 257(2012). 12)Karonen, T., et al., Clin. Pharmacol. Ther., 88(2), 223(2010). 13)Chiba, M., et al., Drug Metab. Dispos., 25(9), 1022(1997). 14)Friedman, E., et al., Clin. Pharmacol. Ther., 79(2), 72(2006). 15)Balani, S. K., et al., Drug Metab. Dispos., 25(11), 1282(1997). 16)Holland, S., et al., Clin. Pharmacol. Ther., 63(2), 231(1998). 17)Malmstrom, K., et al., Am. J. Ther., 5(3), 189(1998). 18)Schwartz, J., et al., Clin. Pharmacol. Ther., 61(2), 162(1997). 19)Depre, M., et al., J. Clin. Pharmacol., 39(9), 941(1999). 20)Van Hecken, A., et al., J. Clin. Pharmacol., 39(5), 495(1999). 21) 宮 本 昭 正, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), 519(2001). 22)Okubo, K., et al., Allergol. Int., 57(3), 247(2008). 23)Okubo, K., et al., Allergol. Int., 57(4), 383(2008). 24) Jones, T. R., et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 73(2), 191 (1995). 25)Diamant, Z., et al., Clin. Exp. Allergy, 29(1), 42(1999). 26) モンテルカストのアナフィラキシーショックに 対 する 抑 制 作 用 ( 社 内 資 料 ). 27) モンテルカストの 抗 原 誘 発 による 鼻 腔 通 気 抵 抗 上 昇 ( 鼻 閉 )に 対 す る 抑 制 効 果 ( 社 内 資 料 ). 28) 宮 本 昭 正, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), 577(2001). 29)Minoguchi, K., et al., Chest, 121(3), 732(2002). 30) 古 庄 巻 史, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), 609(2001). 31) 古 庄 巻 史, 他, 臨 床 医 薬, 21(10), 1019(2005). 文 献 請 求 先 ** 主 要 文 献 に 記 載 の 社 内 資 料 につきましても 下 記 にご 請 求 ください 杏 林 製 薬 株 式 会 社 くすり 情 報 センター 1018311 東 京 都 千 代 田 区 神 田 駿 河 台 46 電 話 0120409341 受 付 時 間 9:00~17:30( 土 日 祝 日 を 除 く) 5
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