[ 原 著 論 文 ] ロスバスタチン5mg/ 日 投 与 時 の 各 種 代 謝 指 標 に 及 ぼす 影 響 Effects of administration of rosuvastatin( 5 mg/day) on various metabolic parameters 広 瀬 寛 神 田 武 志 河 邊 博 史 齊 藤 郁 夫 慶 應 保 健 研 究,32(1),043-047,2014 要 旨 :ロスバスタチン5mg/ 日 に 変 更 または 新 規 投 与 した12ヵ 月 後 の 血 清 脂 質 や 各 種 代 謝 指 標 に 及 ぼす 影 響 を 検 討 し, 他 のスタチン 継 続 群 と 比 較 検 討 した インフォームドコンセントの 得 られた35~66 歳 の 日 本 人 高 LDL-C 血 症 患 者 を 対 象 とし,ロス バスタチン5mgの 新 規 投 与 群 は10 名, 他 のスタチンからロスバスタチン5mg/ 日 への 変 更 群 は6 名, 他 のスタチン 継 続 群 は18 名 であった 血 清 高 分 子 量 アディポネクチン(HMW-ADPN) 濃 度 は, CLEIA 法 にて 測 定 した ロスバスタチン5mgの 新 規 投 与 群 では, 血 清 LDL-Cは 平 均 184.5mg/dlから116.6mg/dl,L/ H 比 は3.52から2.17と 著 明 に 低 下 した(P<0.01) HDL-CやHbA1c,HMW-ADPN,eGFRと も 増 加 傾 向 だったが, 有 意 ではなかった 他 のスタチンからロスバスタチン5mg/ 日 への 変 更 群 では,LDL-Cは150.7mg/dlから104.8mg/dlに,L/H 比 は2.68から1.91と,どちらも 有 意 に 低 下 した(P<0.05) egfrは 増 加 傾 向 であった 他 のスタチン 継 続 群 では,LDL-Cは123.7mg/dlか ら130.7mg/dl,L/H 比 は1.94から2.18と, 有 意 な 変 化 はなかった HDL-Cは 低 下 傾 向,eGFR は74.1から70.2と 有 意 に 低 下 した 以 上 より,ロスバスタチン5mg/ 日 に 変 更 または 新 規 投 与 した12ヵ 月 後 の 血 清 脂 質 プロフィー ルは 著 明 に 改 善 した 新 規 投 与 群 ではHMW-ADPNおよびeGFRは 増 加 傾 向 であった keywords:ldl-コレステロール, 高 分 子 量 アディポネクチン,eGFR LDL-cholesterol,HMW-adiponectin,eGFR はじめに 脂 肪 組 織 は 長 い 間 単 なるエネルギーの 貯 蔵 庫 と 考 えられていたが, 近 年 の 研 究 の 進 歩 によ り 種 々の 生 理 活 性 物 質 [ 遊 離 脂 肪 酸 (FFA), TNF-α,レジスチン,レプチン,アディポネ クチン(ADPN),PAI- 1,アンジオテンシノー ゲンなど]を 合 成 分 泌 する 場 であることが 明 らかとなった 1),2) これらの 生 理 活 性 物 質 が, 肥 満 症 などにおけるインスリン 抵 抗 性 や 動 脈 硬 化 症 の 原 因 の 一 部 であると 考 えられている 1),2) ロスバスタチン( 商 品 名 :クレストール R ) はHMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 (スタチン)で 慶 應 義 塾 大 学 保 健 管 理 センター ( 著 者 連 絡 先 ) 広 瀬 寛 160-8582 新 宿 区 信 濃 町 35 番 地 43
ロスバスタチン5mg/ 日 投 与 時 の 各 種 代 謝 指 標 に 及 ぼす 影 響 あり, 一 日 2.5~ 5 mg の 投 与 量 で 良 好 なLDL- コレステロール(LDL-C) 低 下 作 用 が 示 され, 高 LDL-C 血 症 の 治 療 薬 として 承 認 市 販 され ている 同 じHMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 である プラバスタチン( 商 品 名 :メバロチン R )では 糖 尿 病 の 発 症 予 防 が 報 告 されており 3),2 型 糖 尿 病 患 者 にピタバスタチン( 商 品 名 :リバロ R を 用 いた 研 究 では 耐 糖 能 は 不 変 であった 4) しか し,アトルバスタチン( 商 品 名 :リピトール R を 含 むスタチン 全 体 では 耐 糖 能 を 悪 化 させると 報 告 されている 5)-7 ) さらに,プラバスタチ ンおよびピタバスタチンでは, 善 玉 のアディポ カインである 血 清 アディポネクチン 濃 度 を 増 加 させることが 報 告 されている 5)-8 ) 本 研 究 では, 高 LDL-C 血 症 を 呈 した 日 本 人 患 者 を 対 象 とし,ロスバスタチン 5 mg/ 日 に 変 更,または 新 規 投 与 した12ヶ 月 後 の 血 清 脂 質 や 各 種 代 謝 指 標 に 及 ぼす 影 響 を 検 討 し, 他 の スタチン 継 続 群 と 比 較 検 討 した 対 象 と 方 法 本 研 究 に 関 してインフォームドコンセント の 得 られた35~66 歳 の 日 本 人 高 LDL-C 血 症 患 者 を 対 象 とし,( 1 )ロスバスタチン 5 mg の 新 規 投 与 群 は10 名,( 2 ) 他 の 脂 質 異 常 症 治 療 薬 からロスバスタチン 5 mg/ 日 への 変 更 群 は 6 名,( 3 ) 他 のスタチンの 継 続 投 与 群 ( 他 剤 継 続 群 )は18 名 であった 変 更 群 の 切 替 え 前 の 脂 質 異 常 症 治 療 薬 を 表 1 に 示 す なお, 本 研 究 は 慶 應 義 塾 研 究 倫 理 委 員 会 の 承 認 を 得 た 身 長, 体 重, 血 圧, 脈 拍 数 を 測 定 した 血 液 検 査 は 午 前 中 空 腹 時 に 行 い, 血 清 脂 質 (LDL-C,HDL-C,TG)やHbA1 c(jds 値 ), AST,ALT,γ-GTP,ALP,Cr を 測 定 し た 腎 機 能 の 指 標 であるeGFRは, 性 年 齢 血 清 Crから 計 算 式 で 求 めた 血 清 中 のイン スリン 濃 度 はEIAにて, 高 分 子 量 アディポネ クチン(HMW-ADPN) 濃 度 は 富 士 レビオ 社 のCLEIA 法 試 薬 を 用 いて 測 定 した 統 計 解 析 にはStatView R 5.0Jを 用 い, 平 均 ± 標 準 偏 差 (SD)を 示 した 結 果 ( 1 )ロスバスタチン5 mg 錠 の 新 規 投 与 群 では, 血 清 LDL-Cは 平 均 184.5 mg /dlから116.6 mg / dlに,l/h 比 は3.52から2.17と,どちらも 著 明 に 低 下 し た(P<0.01 )( 表 2 ) HDL-C や HMW-ADPN,eGFR とも 増 加 傾 向 であっ たが, 有 意 ではなかった( 表 3 ) ( 2 ) 他 の 脂 質 異 常 症 治 療 薬 からロスバスタチ ン 5 mg/ 日 への 変 更 群 では,LDL-Cは150.7 mg/dlか ら104.8 mg/dlに,l/h 比 は2.68 か ら1.91と,どちらも 有 意 に 低 下 した(P<0.05 )( 表 4 ) HDL-CやHbA1c,HMW-ADPN 等 に 変 化 はなく,eGFRは 増 加 傾 向 であったが 有 意 ではなかった( 表 5 ) (3) 他 のスタチン 継 続 群 では,LDL-Cは 123.7 mg /dlから130.7 mg /dlに,l/h 比 は1.94 から2.18と 増 加 傾 向 だったが, 有 意 な 変 化 ではなかった( 表 6 ) HDL-Cは 低 下 傾 向, HbA1cやHMW-ADPN 等 に 変 化 は な く, egfrは74.1 か ら70.2 ml/minと 有 意 に 低 下 し,それに 伴 って 血 清 Crも 有 意 に 増 加 して いた( 表 7 ) ( 1 )から( 3 ) 群 とも 体 重 や 血 圧 に 有 意 な 変 化 は 認 められなかった 考 察 本 研 究 の 背 景 として,プラバスタチンを 用 いたWOSCOPS 研 究 において 糖 尿 病 の 発 症 が 30% 減 少 し 3),また 2 型 糖 尿 病 患 者 にピタバス タチンを 用 いた 研 究 では 耐 糖 能 は 不 変 であった という 報 告 がある 4) しかし,アトルバスタチ ンを 含 むスタチン 全 体 では, 耐 糖 能 を 悪 化 させ ると 報 告 されている 5) また,プラバスタチン およびピタバスタチンは, 善 玉 のアディポカイ ンである 血 清 アディポネクチン 濃 度 を 増 加 させ ることが 報 告 されている 5)-8) しかし,ロス バスタチンやアトルバスタチンでは 変 化 なしと の 報 告 が 多 い 5)-7) プラバスタチンは 水 溶 性 44
慶 應 保 健 研 究 ( 第 32 巻 第 1 号,2014) 表 1 他 の 脂 質 異 常 症 治 療 薬 からロスバスタチンへの 変 更 群 [ 本 文 中 (2) 群 ] における 変 更 前 の 脂 質 異 常 症 治 療 薬 プラバスタチン(メバロチン R ) 2 例 ( 2 例 とも10mg/ 日 ) アトルバスタチン(リピトール R ) 2 例 ( 2 例 とも10mg/ 日 ) ピタバスタチン(リバロ R ) 1 例 ( 1 mg/ 日 ) エゼチミブ(ゼチーア R ) 1 例 (10mg/ 日 ) 表 2 代 謝 マーカーの 変 化 (1): 新 規 投 与 群 LDL-C (mg/dl) 10 184.5±11.9 116.6±24.0 <0.001 HDL-C (mg/dl) 10 53.7±7.9 56.3±9.8 0.17 L/H 比 10 3.52±0.64 2.17±0.76 <0.001 TG (mg/dl) 10 146.2±102 106.6±44.6 0.24 HbA1 c (JDS, %) 8 5.1±0.3 5.1±0.4 0.18 HMW-ADPN (μg/dl) 8 3.0±1.8 3.5±2.3 0.31 表 3 生 化 学 検 査 値 推 移 (1): 新 規 投 与 群 AST (IU/l) 10 28.7±17.0 29.0±16.1 0.47 ALT (IU/l) 10 44.3±46.3 41.2±22.2 0.84 γgtp (IU/l) 10 41.7±17.3 54.5±25.8 0.11 ALP (IU/l) 10 209±66.7 226±80.2 0.31 Cr (mg/dl) 10 0.70±0.10 0.70±0.10 0.31 egfr (ml/min) 10 84.8±10.4 87.6±11.6 0.27 表 4 代 謝 マーカーの 変 化 (2): 変 更 群 LDL-C (mg/dl) 6 150.7±24.6 104.8±19.0 <0.01 HDL-C (mg/dl) 6 58.2±11.4 55.5±8.3 0.43 L/H 比 6 2.68±0.72 1.91±0.37 0.02 TG (mg/dl) 6 135.6±60.9 108.3±37.6 0.36 HbA1 c (JDS, %) 6 5.7±1.3 5.5±1.0 0.23 HMW-ADPN (μg/dl) 4 1.9±1.1 1.8±1.1 0.83 表 5 生 化 学 検 査 値 推 移 (2): 変 更 群 AST (IU/l) 6 27.4±14.3 27.3±16.1 0.45 ALT (IU/l) 6 32.6±20.0 27.3±23.1 0.063 γgtp (IU/l) 6 70.0±67.0 54.8±25.7 0.31 ALP (IU/l) 6 189±58.5 179±56.7 0.086 Cr (mg/dl) 6 0.80±0.20 0.70±0.20 0.31 egfr (ml/min) 6 81.4±14.5 87.0±19.9 0.23 45
ロスバスタチン5mg/ 日 投 与 時 の 各 種 代 謝 指 標 に 及 ぼす 影 響 表 6 代 謝 マーカーの 変 化 ( 3 ): 他 剤 継 続 群 LDL-C (mg/dl) 18 123.7±23.6 130.7±30.5 0.30 HDL-C (mg/dl) 18 68.2±17.2 64.7±17.0 0.057 L/H 比 18 1.94±0.68 2.18±0.81 0.095 TG (mg/dl) 18 133.7±103 121.9±50.3 0.67 HbA1 c (JDS, %) 18 5.3±0.3 5.3±0.3 0.78 HMW-ADPN (μg/dl) 18 2.6±1.5 2.5±1.4 0.32 表 7 生 化 学 検 査 値 推 移 (3): 他 剤 継 続 群 AST (IU/l) 18 29.3±10.6 28.9±10.3 0.80 ALT (IU/l) 18 40.7±28.8 41.3±28.8 0.79 γgtp (IU/l) 18 53.5±38.3 53.1±39.4 0.94 ALP (IU/l) 18 222±43.5 217±45.2 0.28 Cr (mg/dl) 17 0.85±0.12 0.90±0.16 0.011 egfr (ml/min) 17 74.1±10.7 70.2±10.7 <0.01 であり,LDL-C 低 下 作 用 だけでは 説 明 しきれ ない 抗 動 脈 硬 化 作 用 の 一 部 に,アディポネクチ よびeGFRは 増 加 傾 向 であり, 悪 影 響 は 及 ぼさ ないことが 示 唆 された ンの 増 加 作 用 が 関 与 している 可 能 性 もあると 考 えられた 他 の 脂 質 異 常 症 治 療 薬 からロスバスタチンへ の 変 更 群 において, 血 清 ALTおよびALPが 低 下 傾 向 であったが, 理 由 の 詳 細 は 不 明 である 本 研 究 は, 第 45 回 日 本 動 脈 硬 化 学 会 (2013 年 7 月 18 日, 東 京 )で 発 表 した 慶 應 義 塾 大 学 および 富 士 レビオ 社 は, 高 分 子 量 アディポネ クチン 測 定 法 に 関 する 特 許 を 保 有 している また, 腎 機 能 の 指 標 であるeGFRに 関 して は,ロスバスタチン アトルバスタチンともプ ラセボ 群 に 比 し 増 加 させたというメタアナリシ スが 複 数 出 ている 9 ),1 0 ) これらスタチンによ るeGFR 増 加 作 用 の 機 序 の 詳 細 は 不 明 だが, 抗 動 脈 硬 化 作 用 を 介 して 腎 血 流 を 改 善 している 可 能 性 も 考 えられる 本 研 究 では,ロスバスタチ ンの 新 規 投 与 群 でHMW-ADPNおよびeGFR とも 増 加 傾 向 であり, 少 なくとも 悪 影 響 は 及 ぼ さないと 考 えられた 結 語 日 本 人 の 高 LDL-C 血 症 患 者 を 対 象 とし,ロ スバスタチン 5 mg/ 日 に 変 更 または 新 規 投 与 した12 ヵ 月 後 の 血 清 脂 質 プロフィールは 著 明 に 改 善 した 新 規 投 与 群 ではHMW-ADPNお 文 献 1 )Matsuzawa Y, Funahashi T, Nakamura T. Molecular mechanism of metabolic syndrome X: contribution of adipocytokines adipocyte-derived bioactive substances. Ann NY Acad Sci 1999 ; 892: 146-154. 2 ) 広 瀬 寛, 齊 藤 郁 夫. 高 分 子 量 型 アディポネク チン 測 定 の 臨 床 的 意 義.ホルモンと 臨 床 2009; 57:169-175. 3 )Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, et al. Pravastatin and the development of diabetes mellitus: evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2001 ; 103 : 357-362. 4 )Kawai T, Tokui M, Funae O, et al. Efficacy of pitavastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor, on lipid and glucose metabolism in 46
慶 應 保 健 研 究 ( 第 32 巻 第 1 号,2014) patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 2980-2981. 5 )Koh KK, Sakuma I, Quon MJ. Differential metabolic effects of distinct statins. Atherosclerosis 2011; 215: 1-8. 6 )Anagnostis P, Selalmatzidou D, Polyzos SA, et al. Comparative effects of rosuvastatin and atorvastatin on glucose metabolism and adipokine levels in non-diabetic patients with dyslipidaemia: a prospective randomised openlabel study. Int J Clin Pract 2011; 65: 679-683. 7 )Koh KK, Quon MJ, Sakuma I, et al. Differential metabolic effects of rosuvastatin and pravastatin in hypercholesterolemic patients. Int J Cardiol 2013; 166: 509-515. 8 )Takagi T, Matsuda M, Abe M, et al. Effect of pravastatin on the development of diabetes and adiponectin production. Atherosclerosis 2008; 196: 114-121. 9 )Savarese G, Musella F, Volpe M, et al. Effects of atorvastatin and rosuvastatin on renal function: a meta-analysis. Int J Cardiol 2013; 167: 2482-2489. 10)Wu Y, Wang Y, An C, et al. Effects of rosuvastatin and atorvastatin on renal function: meta-analysis. Circ J 2012; 76: 1259-1266. 47