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Hematology Today 特別企画 VII 山形 Ph+ALL 座談会 Current Status and Future Perspectives in the Treatment for Ph+ALL 司 会 大本英次郎 出席者佐藤伸二 木村淳 加藤裕一 本間りこ コメンテーター太田秀一 213 7 チロシンキナーゼ阻害薬 (TKI) 登場以前の Philadelphia 染色体陽性急性リンパ性白血病 (Ph + ALL) は予後不良の疾患で, 完全寛解に達しても短期間で再発し, 唯一の望みである同種造血幹細胞移植も再発が多かった しかし, 第 1 世代 TKI イマチニブの登場後, 従来の化学療法との併用により寛解率は上がり, 早期再発が減少し第 1 寛解期に移植できる症例が増えたことで, 良好な状態で移植でき長期生存が可能になってきた 第 2 世代 TKI 時代の現在, ダサチニブによる単剤あるいは化学療法との組み合わせによって, 移植非適応の高齢者を含め,Ph + ALL 患者の治療成績は格段に向上しつつある 本座談会では, 札幌北楡病院の太田秀一先生をお招きし, 国内外の TKI 併用化学療法と寛解後移植の成績をレビューしていただき, 山形県内の白血病治療のエキスパートの先生方と Ph + ALL の治療戦略について話し合っていただいた CONTENTS TKI 導入以前の Ph + ALL 治療成績... 2 イマチニブ併用化学療法の現状と課題... 2 第 2 世代 TKI 併用化学療法の有効性... 3 GIMEMA LAL125 試験... 4 EWALL-PH-1 試験... 4 MDACC のダサチニブ+Hyper-CVAD 併用療法... 4 ダサチニブ単剤 vs ダサチニブ+Hyper-CVAD 併用療法... 5 ダサチニブの副作用対策と治癒の可能性... 5 Ph + ALL に対する造血幹細胞移植... 6 札幌北楡病院における Ph + ALL に対する TKIs と造血幹細胞移植の治療成績... 6 症例呈示 : ダサチニブ +Hyper-CVAD 併用療法で寛解導入療法後に臍帯血移植を行った Ph + ALL の一例... 6 症例呈示 :Ph + ALL で移植後に TKI を投与した一例... 7 高齢者 Ph + ALL に対する TKI 単独療法の可能性... 8 Ph + ALL 治療に対する将来展望... 9 本誌で報告する臨床試験, 臨床症例はあくまでも研究治療のものであり, 適応外の内容が含まれている場合があります 本誌に掲載の各薬剤の効能 効果, 用法 用量に関する使用上の注意, 警告 禁忌を含む使用上の注意については, 各薬剤の添付文書をご参照ください

Ph ALL Ph ALL 司会 出席者 Current Status and Future Perspectives in the Treatment for Ph+ALL コメンテーター 大本英次郎先生 佐藤伸二先生 木村淳先生 加藤裕一先生 本間りこ先生 太田秀一先生 TKI Ph ALL 大本 Philadelphia Ph ALL TKI 大本英次郎先生 ALL ALL 11 15 3 Ph Ph TKI Ph ALL JALSG ALL 93, 97 CR 51 56 3 15 6 4.8Ph ALL 8 CR 4 Ph 表 1 報告者 表 1 TKI 導入前の Ph + ALL 治療 : TKI 時代以前の完全寛解率と予後 CR Ph + vs Ph - Ph + vs Ph - Gleissner, et al. 1 (GMALL) 68.4% vs 84.6% 19% vs 55% Dombred, et al. 2 (LALA -94) 53% 19% Pullarkat, et al. 3 (SWOG 94) 67% vs 83% 8% vs 5%(5 年 ) Fielding, et al. 4 (MRC UKALLXII ECOG2993) 67% vs 87% 22%(5 年 ) 18%(1 年 ) Takeuchi, et al. 5 (JALSG ALL93) 51% vs 83% 4.8% vs 39.2%(6 年 ) Jinnai, et al. 6 (JALSG ALL97) 56% vs 81% 15% vs 39% 1 Blood 22, 99: 1536, 2 Blood 22, 1: 2357, 3 Blood 28, 111: 2563, 4 Blood 29, 113: 4489, 5 Leukemia 22, 16: 1259, 6 Int J Hematol 21, 92: 49. Ph ALL allo-hsct 1 TKI Ph ALL 太田 Ph ALL CHR 9 表 2 1 JALSG Ph ALL22 55 7 1 3 表 2 イマチニブ導入後の寛解導入療法の成績と予後奏効率生存率報告者年齢群例数 CHR CMR EFS Thomas, et al. 1 15 歳 62% 55% 54 93% 52% (MDACC) 以上 Yanada, et al. 2 15 ~ (JALSG Ph + ALL22) 64 歳 Hatta, et al. 3 (JALSG Ph + ALL22) Wassmann, et al. 4 (GMALL) de Labarthe, et al. 5 (GRAAPH 23) Tanguy-S, et al. 6 (GRAAPH 23) 18 歳以上 15 ~ 59 歳 8 96% 71% 6.% (1 年 ) 49.1% 13 45 95% 52% 51% 45 96% 29% (18ヵ月) 1 Blood (ASH) 28, 112: Abstract 2931, 2 J Clin Oncol 26, 24: 46, 3 Blood (ASH) 29, 114: Abstract 39, 4 Blood 26, 18: 1469, 5 Blood 27, 19: 148, 6 Blood (ASH) 29, 114: Abstract 38. 76.1% (1 年 ) 56.8% 43% (2 年 ) 65% (18 ヵ月 ) 52%(4 年 ): 同種移植 5%, 自己移植 8%, 移植なし 33% 2

Current Status and Future Perspectives in the Treatment for Ph+ALL 3 JALSG ALL93 58 vs 37 65 vs 44 Mizuta S, et al. Leukemia 211, 25: 41 太田秀一先生 図 1 Ph ALL PSL PSL 8 9 CHR 8 mg PSL GIMEMA LAL21-B 図 2 29 69 61 83 CHR CMR 図 1 図 2 1. 移植前のイマチニブ治療による移植後の と再発率 7 日間のステロイド前治療 45 日目に評価 PSL(4 mg m 2 日 ) イマチニブ (8 mg 日 ) 1. 1. 12 ヵ月時点 :74%.75.75 12 ヵ月時点 :48%.5.25 中央値 :2 ヵ月 累積再発頻度.5.8.4.6.3.4.2.5.25 再発頻度.2.1 イマチニブ投与患者 イマチニブ投与患者 イマチニブ非投与患者 イマチニブ非投与患者 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 移植後期間 ( 年 ) 移植後期間 ( 年 ) Mizuta S, et al. Leukemia 211, 25: 41. 中央値 :8 ヵ月 5 1 15 2 25 3 35 5 1 15 2 25 3 35 Vignetti M, et al. Blood 27, 19: 3676. GIMEMA LAL21-B 試験 : プロトコールと, 1 7 2 8 大本 加藤 GIMEMA 8 mg 太田 本間 Ph ALL bcr abl 2 太田 佐藤 JALSG 22 太田 JALSG CR 大本 JALSG Ph ALL 28 2 TKI 大本 2 TKI 太田 Ph ALL GIMEMA EWALL MD Anderson Cancer Center MDACC 3 表 3 報告者 Foá, et al. 1 (GIMEMA) Rousselot, et al. 2 (EWALL) Lee, et al. 3 (MDACC) 表 3 ダサチニブ併用療法による成績 寛解導入療法奏効率生存率年齢群例数 地固め療法 CHR CMR EFS DA(14 mg 日, 18 歳 53 1% 15% 51.1% 69.2% 12 週 ) フリー以上 (2ヵ月)(2ヵ月) DA(14 mg 日, 55 歳 6 週 )+ DEX 71 94% 24% RFS 45% 38% 以上 (MRD2) DA + CTX DA+Hyper-CVAD 22 歳以上 61 94% 49% 62% DA DEX CTX 1 Blood 211, 118: 6521, 2 Blood (ASH) 212, 12: Abstract 666, 3 Blood (ASH) 211, 118: Abstract 1512 3

Ph ALL GIMEMA LAL125 試験 太田 GIMEMA LAL125 LAL21-B 53 54 23.8 76.5 CHR 1 1 23 1 3.8 21.5 図 3 LAL21-B 1 CMR bcr abl 図 4 2 42.9 5.9 17 12 T315I 7 日間のステロイド前治療 day 24 PSL(1~6 mg m 2 日 ) day 32 day 84 ダサチニブ (7 mg BID) MTX 髄注 day 22 day 43 1. 1..9 2 ヵ月時点 :69.2%.9.8.8 2 ヵ月時点 :51.1%.7.7.6.6.5.5.4.4.3 中央値 :3.8 ヵ月.3 中央値 :21.5 ヵ月.2.2.1.1 5 1 15 2 25 3 35 4 5 1 15 2 25 3 35 Foá R, et al. Blood 211, 118: 6521. 図 3 図 4 GIMEMA LAL125 試験 : プロトコールと, BCR-ABL 転写量 <1-3 : 1. 15 ヵ月 :8.%.9.8.7 BCR-ABL 転写量 >1-3 :.6 15 ヵ月 :42.9%.5.4.3.2.1 p=.381 5 1 15 2 25 3 22 日目の BCR-ABL 転写量での比較 GIMEMA LAL125 試験 :BCR-ABL 転写量による EWALL-PH-1 試験 BCR-ABL 転写量 <1-3 : 2 ヵ月 :67.5% 1..9.8.7.6.5.4.3.2 BCR-ABL 転写量 >1.1-3 : 2 ヵ月 :29.8% p=.94 5 1 15 2 25 3 35 85 日目の BCR-ABL 転写量での比較 Foá R, et al. Blood 211, 118: 6521. 太田 EWALL-PH-1 71 69.2 58 83 1 2 図 5 CHR 導入 地固め1 地固め2 地固め3 地固め4 地固め5 IDMTX HDAC IDMTX HDAC IDMTX ASP ASP ASP 図 5 図 6 寛解導入療法 + 地固め療法 (1 年 ) 地固め6 HDAC ダサチニブ 14 mg QD 1 1 1 1 1 1 6MP/MTX 1 6MP/MTX 1 6MP/MTX 1 3 5 7 91 12 14 17 19 21 24 26 28 3 32 34 36 38 41 43 48 5152( 週 ) ~8 月 ~1 月 ~12 月 ダサチニブ PCR 解析 (%) 維持療法 (2 年 ) 1 mg QDMP/MTX 1 MP/MTX 1 MP/MTX 1 MP/MTX 1 MP/MTX 1 15 18 21 24( 月 ) Rousselot P, et al. Blood (ASH) 212, 12: Abstract 666. EWALL-PH-1 試験 : プロトコール 1 1 中央値 :27 ヵ月 75 3 年 :45% 75 RFS(%) 5 5 25 25 EWALL-PH-1 試験 :,RFS 67 94 29 9 27 図 6 MDACC のダサチニブ +Hyper-CVAD 併用療法 太田 MDACC Hyper-CVAD MA 61 56 6 1 8 1 1 16 CHR 57 94 3 4.5 12 19 7 Hyper-CVAD TKI 8 66 2 6.7 2 T315I 15 24 3 49 3 62 図 7 16 11 68 Grade 3 4 34 56 87dose intensity RFS RFS 中央値 :21 ヵ月 3 年 RFS:38% 12 24 36 48 6 12 24 36 48 6 Rousselot P, et al.blood (ASH) 212, 12: Abstract 666. 4

Current Status and Future Perspectives in the Treatment for Ph+ALL 1. 1. MRD.8.8.6.6.4 3 年 :49%.4 3 年 :62% 図 7 MDACC によるダサチニブ +Hyper-CVAD 併用療法 :, 表 4 Hyper-CVAD II MMR MR 4.5 1 43.8 2 88.2 CR 1 77.5 1 78. Lee S, et al. Blood (ASH) 211, 118: Abstract 1516.2.2 12 24 36 48 6 12 24 36 48 6 Lee HJ, et al. Blood (ASH) 211, 118: Abstract 1512. 表 4 MDACC によるダサチニブ +Hyper-CVAD 併用療法 : 有害事象 寛解導入療法 その後のサイクル G 1 2 G 3 4 G 1 2 G 3 4 胸膜障害 3 例 ( 3%) 2 例 ( 3%) 8 例 ( 13%) 2 例 ( 3%) 出血 7 例 ( 11%) 1 例 ( 2%) 17 例 ( 28%) 胃腸障害 19 例 ( 31%) 5 例 ( 8%) 8 例 ( 13%) 7 例 ( 11%) 心障害 5 例 ( 8%) 1 例 ( 2%) 3 例 ( 5%) 3 例 ( 5%) 腎障害 6 例 ( 1%) 1 例 ( 2%) 5 例 ( 8%) 感染 1 例 ( 2%) 34 例 ( 56%) 1 例 ( 2%) 53 例 ( 87%) AST ALT 上昇 5 例 ( 8%) 3 例 ( 5%) 2 例 ( 3%) 4 例 ( 6%) 神経障害 2 例 ( 3%) 3 例 ( 5%) 1 例 ( 2%) 深部静脈血栓症 肺塞栓症 2 例 ( 3%) 3 例 ( 5%) 5 例 ( 8%) Lee HJ, et al. Blood (ASH) 211, 118: Abstract 1512. ダサチニブ単剤 vs ダサチニブ +Hyper-CVAD 併用療法 太田 GIMEMAHyper- CVAD MDACC 1 21.5 Hyper-CVAD dose intensity 3 5 JALSG ALL22 大本 T315I MDACC 太田 Ph ダサチニブの副作用対策と治癒の可能性大本 木村 CML Ph ALL 木村淳先生 太田 Grade 1 2 Grade 3 4 1 1 佐藤 Ph ALL 太田 Ph ALL 大本 TKI 加藤 MRD TKI 加藤裕一先生 5

Ph ALL 3 performance status PS 2 TKI 大本 PFS TKI 使用 allo-hsct 施行 (15 例 ) p=.4 TKI 使用 allo-hsct 非施行 (17 例 ) p=.89 TKI 非使用 allo-hsct 施行 (5 例 ) TKI 非使用 allo-hsct 非施行 (18 例 ) 1..8.6.4.2 PFS TKI 使用 allo-hsct 施行 (15 例 ) p=.12 TKI 使用 allo-hsct 非施行 (14 例 ) p=.81 TKI 非使用 allo-hsct 施行 (5 例 ) TKI 非使用 allo-hsct 非施行 (18 例 ) 1..8.6.4.2 Ph ALL. 2 4 6 8 治療開始後 1 12. 2 4 6 8 治療開始後 1 12 札幌北楡病院における Ph + ALL に対する TKIs と造血幹細胞移植の治療成績 太田 1988 211 Ph ALL 55 55 5.956.5 16,8 μl 2 36.4 TKI 32 58.2TKI 32 26 4 1 TKI 1.3 1.8 15.8 2 PFS 29.1 2 29.8 TKI allo-hsct TKI allo-hsct PFS TKI allo-hsct PFS allo-hsct TKI 4 Kaplan-Meier allo-hsct TKI PFS 図 8 TKI allo-hsct 図 8 TKI と allo-hsct の併用の有無で比較した PFS と : Kaplan-Meier 曲線 TKI 症例呈示 : ダサチニブ +Hyper-CVAD 併用療法で寛解導入療法後に臍帯血移植を行った Ph + ALL の一例 太田 37 Ph ALL DIC 1 mg Hyper-CVAD 1bcr abl FISH minor bcr abl mrna PCR CMR 14 mg 2 Hyper-CVAD CMR 図 9 4 CY TBI CBT 図 1 CBT 21 XX 41 XY 59 28 XX 1 6

Current Status and Future Perspectives in the Treatment for Ph+ALL ダサチニブ 1 mg ダサチニブ 14 mg ダサチニブ 14 mg CY PSL MTX DXR Ara-C BM Major bcr abl(-) PCR minor bcr abl(+) WBC( 1 3 μl) 1. 1..1 6. 4. 2. CY TBI 12Gy Blast 96.2% FISH(bcr abl)96.9% 46,XX,t(9;22) 1 3 11 6 Plt( 1 4 μl) 11 13 図 9 CBT PCR WBC( 1 3 μl) 1. 5. BM 図 1 Blast % FISH % 46,XX 11 2 11 27 12 4 Hb(g dl) CY ADR Blast % FISH % 46,XX 12 11 12 18 12 25 1 1 37 歳女性の臨床経過 : ダサチニブ + Hyper-CVAD 寛解導入療法 37 歳女性の臨床経過 :CBT 後 Blast % FISH % 46,XX 1 8 1 15 1 22 1 29 2 5 2 12 2 19 ダサチニブ 14 mg d21 d28 d49 d1 Blast % Blast % Blast % Blast % FISH % FISH % FISH % FISH % XX: 41% XY: 59% XX: 1% XX: 1% XX: 1% 1. 15. Plt( 1 1. 4 μl) Hb(g dl) 5. 2 28 3 7 3 14 3 21 3 28 4 4 4 11 4 18 4 25 PCR bcr abl CMR 14 mg Hyper-CVAD Ph ALL 大本 CBT allo-hsct 太田 HLA CBT 佐藤 太田 MDACC MDACC 加藤 太田 大本 TKI TKI 症例呈示 :Ph + ALL で移植後に TKI を投与した一例本間 27 211 6 13 ALL t(9;22) -7 14 2 minor bcr abl 93 Ph ALL JALSG ALL22 CR 1 minor bcr abl 14 8 3 PBSCT c-kit 7

Ph ALL 14 11 15 3 本間りこ先生 GVHD 1 mg 2 mg 1 PCR minor bcr abl Grade 2 図 11 GVHD Burke 寛解導入 :JALSG ALL 22,CPA DNR PSL+イマチニブ 地固め :JALSG ALL 22,MTX Ara-C mpsl CYBU IT IT イマチニブ 8 3 PBSCT Day14 生着 ダサチニブ 6mg 1mg 6mg 211 6 17 ~ 8 29 9 13 ~ 9 16:6mg,9 16 ~ 9 28:2mg 9 28 ~ 1 11:4mg,1 11 ~ 11 18:6mg 6 13 骨髄定量 PCR,m-bcr abl,9.3 1 5 コピー 7 13 骨髄定量 PCR,m-bcr abl,1.4 1 2 コピー 8 18 骨髄定量 PCR,m-bcr abl, 検出せず 46.9 累積再発率 6 13 2.4% 図 12 7 13 32.4% 9 17 Grade 3 下痢 27.2 8 18 12.4% Grade 1 皮膚炎 図 11 12 2 cgvhd 好酸球 67% 27 歳女性の臨床経過 累積再発率 1. p=.2 1..8.8.6 イマチニブ非投与群.6.4 (17 例 ).4 211 12 2 ~ 213 1 4 11 2 骨髄定量 PCR,m-bcr abl, 検出せず 12 7 末血定性 PCR,m-bcr abl, 検出せず 3 1 末血定性 PCR, m-bcr abl, 検出せず 2 1 ~ Grade 2 ケロイド様皮膚炎 11 2 22.2% WBC( 1 3 μl) Blast % 88.6% 21.8 1.4% 1.2% PLT( 1 4 μl) Hb(g dl) 21 16 9 17 Grade 3 下痢 18.2 17.1 17.4 13.4 16.7 15.8 16 14.2 14 9.7 7.8 6.5 8. 7.8 8. 8. 11.1 11.5 11.8 11.6 12.7 12.4 12.1 6.3 8.1 8.8 7.3 7.3 6.2 4.7 5 5.3 2.27 1.99 5 6.3 6.14 5.74.2.8 3.56 4.75 5.67 2.69 3.46 3.87 4.42 4.9 4.97 1.9 1.5.23 6 13 8 13 1 13 12 13 1 13 12 13 2 13 4 13 5 24 211 年 212 年 213 年 2mg p=.19.2 イマチニブ投与群.2 (15 例 ) イマチニブ非投与群 (17 例 ).5 1. 1.5 2. 1 2 3 4 5 期間 ( 年 ) 期間 ( 年 ) Burke MJ, et al. Bone Marrow Transplant 29, 43: 17. イマチニブ投与群 (15 例 ) 移植後のイマチニブ投与の有無による再発率と 図 12 TKI GVHD TKI 大本 TKI TKI 太田 MRD TKI 加藤 MRD TKI bcr abl 2 3 1 TKI Hyper-CVAD 34 FISH 7 1 98.8 GVL 大本 CR GVL PCR bcr abl Burke MJ TKI 6 GVL TKI GVL GVHD TKI TKI Ph ALL TKI 大本 Ph ALL TKI 佐藤 PSL Ph ALL 77 213 2 佐藤伸二先生 8

Current Status and Future Perspectives in the Treatment for Ph+ALL +PSL ( 1 3 μl) 1, minor bcr abl 1,, 1 1 2 7 2 14 2 21 2 28 3 7 図 13 イマチニブ 2 mg 3 mg 4 mg FISH % minor bcr abl 28, 3 14 3 21 3 28 4 4 4 11 4 18 4 25 5 2 5 9 5 16 77 歳男性の臨床経過 表 5 高齢者の臨床試験 : WBC minor bcr abl 1,9 5 23 5 3 6 6 6 13 6 2 GMALL(27) 1 イマチニブ イマチニブ+ 化学療法 :18 ヵ月 57.2% GIMEMA(27) 2 イマチニブ+PSL イマチニブ :12ヵ月 74%, 中央値 2ヵ月 EWALL(212) 3 ダサチニブ+ DEX ダサチニブ+ 化学療法 :36 ヵ月 45% GIMEMA(211) 4 ダサチニブ+PSL ダサチニブ : 中央値 3.8 ヵ月 1 Ottmann OG, et al. Cancer 27, 19: 268, 2 Vignetti M, et al. Blood 27, 19: 3676, 3 Rousselot P, et al. Blood (ASH) 212, 12: Abstract 666, 4 Foá R, et al. Blood 211, 118: 6521. 99 1 3 μl 26 1 3 μl9.5 minor bcr abl 1 der(8;22)t(9;22) PSL 1 minor bcr abl 2.8 2 mg 図 13 Ph ALL GMALL GIMEMA 27, 211 EWALL 表 5 GIMEMA 211 3.8 II CNS 大本 佐藤 TKI 大本 8 7 PLT Ph ALL 大本 Ph ALL 佐藤 Ph ALL CML CML TKI TKI 加藤 TKI Ph ALL TKI Ph ALL T315I TKI 本間 Ph ALL TKI 木村 ALL PSL Hyper- CVAD 太田 Ph MRD PSL 大本 9