CML 旭川 CML 座談会 CML の治療戦略 :TKI free を目指して CMR 司会 出席者 コメンテーター 生田克哉先生 3 幸田久平先生 佐藤一也先生 柿木康孝先生 進藤基博先生 3 木村晋也先生 CML 生田 1 TKI CML 2 TKI 生田克哉先生 CML TKI CMR CM

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1 Hematology Today 特別企画 VI 旭川 CML 座談会 CML の治療戦略 : TKI free を目指して ~CMR 未達成症例の今後を考える ~ 司会生田克哉 3 出席者幸田久平 佐藤一也 柿木康孝 進藤基博 3 コメンテーター木村晋也 慢性骨髄性白血病 (CML) の治療は, 第 1 世代チロシンキナーゼ阻害薬 (TKI) イマチニブの登場によって大きく進歩した さらに, 第 2 世代 TKI のダサチニブ, ニロチニブが登場して治療成績はより一層向上し, より早くより深い寛解が得られるようになってきた それに伴い,CML は TKI で治癒できるのか, 寛解が得られない症例はどう治療していくべきかなど, 臨床上新たな問題も出てきた 今回, 旭川医科大学の生田克哉先生の司会のもと, コメンテーターとして佐賀大学の木村晋也先生をお招きし, 旭川市内の CML 治療のエキスパートの先生方に参集いただき, 旭川 CML 座談会が開催された 最初に CML に関する最近の話題についてコメンテーターの木村先生による Short Lecture が行われ, その後, 出席者の先生方に実施したアンケート調査の結果報告, 症例報告をもとに,CML 治療の現状と実臨床で遭遇する問題点について議論していただいた 本誌ではその要旨を紹介する CONTENTS CML 治療の新たな問題点... 2 Short Lecture:CML 最近の話題... 2 より早くより深い寛解へと導くことが肝要... 2 TKI の作用機序... 3 第 1 世代, 第 2 世代 TKI の副作用... 3 ダサチニブによる効果 : 自験例から... 4 ダサチニブの STOP 試験... 5 旭川市内における CML 治療の現状... 5 アンケート調査の結果から... 5 症例呈示 st line でのニロチニブ投与の 1 例... 7 イマチニブからニロチニブに切り替えた 1 例... 8 まとめ :CMR を目指す意義... 9 本誌で報告する臨床試験, 臨床症例はあくまでも研究治療のものであり, 適応外の内容が含まれている場合があります 本誌に掲載の各薬剤の効能 効果, 用法 用量に関する使用上の注意, 警告 禁忌を含む使用上の注意については, 各薬剤の添付文書をご参照ください

2 CML 旭川 CML 座談会 CML の治療戦略 :TKI free を目指して CMR 司会 出席者 コメンテーター 生田克哉先生 3 幸田久平先生 佐藤一也先生 柿木康孝先生 進藤基博先生 3 木村晋也先生 CML 生田 1 TKI CML 2 TKI 生田克哉先生 CML TKI CMR CML cure Short Lecture 2 Short Lecture CML より早くより深い寛解へと導くことが肝要木村 European LeukemiaNet ELN CML CML 1 ELN CML ELN 213 木村晋也先生 1 Marin Blood 28, 112: 4437 Marin 18 major MMR CML CML-CP 5 MMR 18 CCyR CCyR 図 1 1st line 2 CCyR 消失率 ヵ月 CCyR with no MMR CCyR with MMR p= % 2.6% CCyR 消失率 ヵ月 CCyR with no MMR CCyR with MMR p= % イマチニブ開始後期間 ( 月 ) イマチニブ開始後期間 ( 月 ) Marin D, et al. Blood 28, 112: 図 1 12 ヵ月,18 ヵ月時点の MMR 達成の有無における CCyR 消失率 % ELN 213 Blood 213, 122:

3 CML の治療戦略 :TKI free を目指して CMR 未達成症例の今後を考える 表 1 1st line としてのダサチニブ :DASISION 試験より 表 2 各 ABL 阻害薬の標的蛋白 イマチニブ 4 mg QD 群 TKI CML-CP DASISION 表 1 12 CCyR MMR p.11 p.1 ITT ASCO 21 LBA651st line 1st line CML-CP 9 5 Amp-CML 5 CMR 4 ELN optimal 1st line 2nd line TKI の作用機序 ダサチニブ 1 mg QD 群 CCyR 3 ヵ月 31% 54% 6 ヵ月 59% 73% 9 ヵ月 67% 78% 12 ヵ月 72% 83% MMR 3 ヵ月.4% 8% 6 ヵ月 8% 27% 9 ヵ月 18% 39% 12 ヵ月 28% 46% AP BC への移行 3.5% 1.9% Kantarjian H, et al. J Clin Oncol 21, 28: 18s (LBA65) 木村 2 TKI 5 7 ATP BCR-ABL BH3 BIM 6 INNO-46 BCR-ABL BH3-only protein Kuroda J, et al. Cell Death Differ 27, 14: BIM Ng KP, et al. Nat Med 212, 18: 521 イマチニブ ニロチニブ ダサチニブ ABL ABL ABL BMX ILK ARG ARG ARG TXK LIMK1 3 BCR-ABL 1 BCR-ABL BCR-ABL DDR1 LIMK2 2 KIT 3 KIT KIT DDR2 MYT1 1 PDGFR 2 PDGFR PDGFR ACK NLK DDR1 DDR1 SRC ACTR2B PTK6 Brk NQO2 NQO2 YES ACVR2 QIK FYN BRAF QSK Src 8 人衆 LYN EGFR ERBB1 RAF1 HCK EPHA2 RET LCK EPHA3 RIPK2 FGR EPHA4 SLK BLK EPHA5 SLK36 ULK FRK FAK SYK B 細胞分化 CSK GAK TAO3 造血細胞分化 増殖 BTK GCK TESK2 TEC HH498 TYK2 ZAK 大腸がん Hantschel O, et al. Leuk Lymphoma 28, 49: 615 BIM BCR-ABL PDGFR 2 c-kit BCR-ABL 3 BCR-ABL ABL 1 3 ABL 表 2 表 2 8 Src off-target ABL 第 1 世代, 第 2 世代 TKI の副作用 細胞分化 がん転移 木村 表 3 2 TKI 2 TKI 2 TKI TKI ELN optimal ELN 29 2 TKI 1 2 TKI ELN 213 3

4 CML 特徴的副作用共通する副作用 表 3 TKI の副作用 イマチニブ ダサチニブ ニロチニブ 胸水 QT 延長 消化管出血 高血糖 LGL リパーゼ上昇ビリルビン上昇 PAOD 浮腫, 悪心 嘔吐, 皮疹, 血球減少 PAOD: peripheral arterial occlusive disease 2 TKI LGL LGL QT PAOD Leukemia PAOD Kim TD, et al. Leukemia 213, 27: 1316 PAOD Giles FJ, et al. Leukemia 213, 27: 131 LGL LGL Kim DW, et al. Hematologica 29, 94: 135 LGL 7 mg 3 4 LGL ダサチニブによる効果 : 自験例から木村 CML-CP CT 5 cm CML M244V BC 3 WBC 1, μl LGL 3 MMR 5 Amp-CML 5 CMR CMR 6 MCV 図 2 MCV mg 3 mg mg 5 mg 2 mg 2 mg 8 Amp- CML 5 CMR 図 3 2 mg ダサチニブ イマチニブ 4 mg Hb(g dl) MCV(fL) MCV 8 1 Hb 9 Hb 75 7 MCV 7 月 8 月 9 月 11 月 12 月 2 月 3 月 5 月 7 月 21 年 上旬 211 年 図 2 5 mg 1 mg 鉄剤 1 mg ダサチニブ投与で慢性的に微量な消化管出血をきたした症例 4

5 CML の治療戦略 :TKI free を目指して CMR 未達成症例の今後を考える WBC( μl) フロセミド 2 mg 25, イマチニブダサチニブ 2 mg 3 mg 2 mg 5 mg 2 mg 2, 15, 1, 5, 年 212 年 Ph 98% % Amp-CML <5 <5 (213 年現在まで Amp-CML は<5 を維持 ) 図 3 Amp- CML FBS 図 4 ダサチニブで胸水が出現するも 2 mg 日で CMR を達成した症例 イマチニブ 4 Amp-CML 年 21 年 211 年 212 年 213 年 CMR 52 failure 2 MMR FBS HbA 1c Amp-CML 3 MMR 図 4 ニロチニブ ダサチニブ変更後 MMR を達成した症例 ダサチニブの STOP 試験 HbA 1c 1 木村 TKI Stop Imatinib STIM 図 5 CMR 2 7 Dasatinib Discontinue DADI trial DADI FBS Sensor 試験 2 年間投与も MMR 未達成 ダサチニブ HbA 1c 分子遺伝学的再発なしの生存率 (%) ヵ月以内 :58 例イマチニブ投与を中止した際の分子遺伝学的再発について検討 3 図 5 6 CMR が 2 年を超えて維持されている CML を対象 イマチニブ中止後の期間 ( 月 ) Mahon F-X, et al. Blood (ASH Annual Meeting) 211, 118: Abstract 63. Stop Imatinib(STIM) 試験 CMR MR CML-CP 6 MoRFS 3 MoRFS DADI STOP 1st line 2 1 CMR 1st DADI IMIDAS4 DOMEST 2 生田 TKI TKI 木村 CML アンケート調査の結果から 19,2,22 ヵ月 : 各 1 例 イマチニブ中止後 2 年を維持した患者は, すべて 3 年まで再発なし 生田 CML 幸田 CML-CP TKI 図 6 4 mg

6 CML 例数 イマチニブニロチニブダサチニブ 柿木先生 進藤先生 イマチニブ :54 例 (67.5%) ニロチニブ :12 例 (15%) ダサチニブ :14 例 (17.5%) 佐藤先生 幸田先生 生田先生 例休薬中 ( 名 ) 効果が十分に得られていない時 前回よりも検査値が上がった時 求める効果 ( 補足 ) 12 ヵ月 CMR... 1 名 12 ヵ月 MMR... 1 名 12 ヵ月 CCyR... 1 名 24 ヵ月 MMR... 1 名無記入... 1 名 副作用に困った時 患者さんからの申し出があった時 苦慮する副作用 ( 補足 ) Grade 3 以上... 4 名無記入... 1 名 その他 図 6 アンケート調査の結果 : 処方薬の内訳 (8 例 ) 図 7 アンケート調査の結果 : 薬剤切り替えのポイント 2 mg 2 幸田久平先生 ELN 29 suboptimal CMR CMR MMR CCyR 図 7 Grade 3 TKI TKI free 木村 MD Anderson Cancer Center Kantarjian mg 2 2 mg CCyR mg 生田 1 4 CMR 1 6

7 CML の治療戦略 :TKI free を目指して CMR 未達成症例の今後を考える 9 STOP 幸田 CMR 2 TKI 2 TKI 生田 柿木 2 TKI 1st line 生田 3 佐藤 2 TKI 2 TKI 2 TKI MMR CCyR 幸田 MMR MMR MMR CMR イマチニブ 4 mg CHR Minor CyR (Ph + 65%) PCyR (Ph + 35%) FISH=1% CCyR Amp= Failure Suboptimal Optimal ダサチニブ 1 mg 3ヵ月 12ヵ月 24ヵ月 3ヵ月 6ヵ月 9ヵ月 6ヵ月 18ヵ月 CHR: 血液学的完全寛解,CyR: 細胞遺伝学的効果,PCyR: 細胞遺伝学的部分寛解,CCyR: 細胞遺伝学的完全寛解,MMR: 分子遺伝学的 major 寛解,CMR: 分子遺伝学的完全寛解 図 8 イマチニブからダサチニブに切り替えた5 歳男性症例 : 注 ) 治療経過 <5 CMR 図 8 1st line でのニロチニブ投与の 1 例 生田 CML-CP 佐藤 5421 WBC 1,6 μl 21, μl 表 4 CML-CP 佐藤一也先生 3 CCyR 6 MMR MMR MMR 表 4 WBC 27,8 μl Seg 71% Stab 8% Eos 1% Baso 9% Lymph 1% Mono 5% Blast % Promyelo 3% Metamyelo 8% Myelo 5% RBC μl Hb 13.9 g dl HCT 42.8% MCV 98.7 fl Plt μl 54 歳男性の検査所見 TP Alb T-Bil AST ALT LDH AMY Na K Cl BUN Cre Ca CRP UA 6.8 g dl 4.5 g dl.5 mg dl 29 IU L 17 IU L 388 IU L 81 IU L 144 meq L 4.2 meq L 16 meq L 17.4 mg dl.9 mg dl 1 mg dl.1 mg dl 8.9 mg dl Karyotype 46,XY,t(9;22)(q34;q11.2) [2 2] FISH(BCR-ABL) 1% 骨髄穿刺 NCC 985, μl Mgk 131 μl M E Myeloblast 2.8% Promyelo 4.4% 診断 CML-CP Sokal score Low risk 8 ELN 29 2 TKI 1 2 TKI ELN 213 7

8 CML CHR CyR Minor CyR PCyR CCyR (Ph + 65%) (Ph + 35%) MMR CMR ニロチニブ 6 mg 49 コピー アッセイ Failure Suboptimal Optimal 3ヵ月 12ヵ月 24ヵ月 6ヵ月 6ヵ月 18ヵ月 3ヵ月 CHR: 血液学的完全寛解,CyR: 細胞遺伝学的効果,PCyR: 細胞遺伝学的部分寛解,CCyR: 細胞遺伝学的完全寛解,MMR: 分子遺伝学的 major 寛解,CMR: 分子遺伝学的完全寛解 進藤 DASISION 3 2 TKI 3 PCyR 図 1 CML-CP 2 TKI 幸田 CMR MMR EFS Verma D, et al. Blood (ASH Annual Meeting) 29, 114: Abstract 55 CMR 図 9 注 1) 54 歳男性の治療経過 イマチニブからニロチニブに切り替えた 1 例 図 9 ELN optimal 2 Grade 1 3 木村 1 CMR 佐藤 3 CMR 生田 TKI NCCN 柿木 213 NCCN 1 CCyR CMR 2 TKI 3 柿木康孝先生 生田 2 TKI 生田 2 進藤 3927 WBC 1, μl 55, μl 表 5 CML-CP 4 mg 3 進藤基博先生 Minor CyR 6 CCyR 12 MMR optimal 18 図 11 MMR 24 CMR 6 mg CMR 幸田 39 CMR 9 MMR CMR Marin D, et al. J Clin Oncol 21, 28: 2381 ダサチニブ 1 mg QD 群 :81% が PCyR CCyR 1 イマチニブ 4 mg QD 群 :67% が PCyR CCyR 1 PFS(%) ヵ月時点の 3 ヵ月時点の 6 細胞遺伝学的効果 3 年 PFS 6 細胞遺伝学的効果 3 年 PFS CCyR 93.3% 4 p=.563 CCyR 94.6% 4 p=.829 PCyR 96.4% p=.48 PCyR 92.6% p=.167 <PCyR 71.3% <PCyR 77.3% 2 2 PCyR vs <PCyR p<.1 PCyR vs <PCyR p= 期間 ( 月 ) 期間 ( 月 ) Saglio G, et al. Blood (ASH Annual Meeting) 212, 12: Abstract PFS(%) 図 1 DASISION 試験 3 年フォローアップの結果 :3 ヵ月時点の細胞遺伝学的効果による PFS ELN optimal ELN 29 2 TKI 1 2 TKI ELN 213

9 CML の治療戦略 :TKI free を目指して CMR 未達成症例の今後を考える 表 5 WBC 55, μl Seg 53% Stab 19% Eos 6% Baso 2% Lymph 7% Mono 4% Blast % Promyelo % Metamyelo 8% Myelo 1% RBC μl Hb 15.7 g dl HCT 46.7% MCV 89.9 fl Plt μl 39 歳男性の検査所見 TP 7.5 g dl Alb 4.8 g dl T-Bil.6 mg dl BS 13 mg dl AST 35 IU L ALT 58 IU L LDH 749 IU L AMY 54 IU L Na 138 meq L K 4.3 meq L Cl 99 meq L BUN 12.5 mg dl Cre.92 mg dl Ca 1.2 mg dl CRP.1 mg dl UA 7.6 mg dl Vit B 12 1,47 pg ml Karyotype 46,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[2] FISH(BCR-ABL) 1% 骨髄穿刺 NCC 773, μl Mgk 325 μl M E 4.5 Myeloblast 1.8% Promyelo 1% 診断 CML-CP Sokal score Low risk 進藤 Grade 1 ALT Grade 2 佐藤 2 TKI Drucker AM, et al. Eur J Hematol 213, 9: 142 柿木 進藤 木村 suboptimal bp insertion 35INS 柿木 K562 NK in vitro Uchiyama T, et al. Hematol Oncol 212, Oct 29. doi: 1.12 CML-CP NK CCyR non-ccyr CCyR Hayashi Y, et al. Leuk Lymphoma 212, 53: 184 CHR CyR Minor CyR PCyR CCyR (Ph + 65%) (Ph + 35%) MMR CMR イマチニブ 4 mg 図 11 Failure Suboptimal Optimal 3ヵ月 12ヵ月 24ヵ月 6ヵ月 6ヵ月 18ヵ月 3ヵ月 CHR: 血液学的完全寛解,CyR: 細胞遺伝学的効果,PCyR: 細胞遺伝学的部分寛解,CCyR: 細胞遺伝学的完全寛解,MMR: 分子遺伝学的 major 寛解,CMR: 分子遺伝学的完全寛解 注 ) 39 歳男性の治療経過 生田 木村 1 Amp-CML 2 1 mg Amp-CML CMR ニロチニブ 6 mg 生田 木村 CML 1 2 failure 2 TKI 2 TKI STIM CMR CMR 2 TKI 2 TKI CMR LGL LGL CML-CP 1 生田 CML 11 ELN 29 2 TKI 1 2 TKI ELN 213 9

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