密接な関連性を持つ AF と心不全筒井 AF は心不全の主要な合併症の 1 つであり, わが国では心不全患者の約 40% が AF を合併しているとみられています 1) AF は心不全の発症増悪の危険因子 2), 心不全は AF 発症の危険因子 2, 3) として両者は密接に関連し合って

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がんまこうじょう
5 years ago
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1 2015年4月23日特別企画提供ブリストルマイヤーズ株式会社座談会心不全合併心房細動患者に対する抗凝固療法アピキサバンへの期待心房細動 AF は心不全の原因疾患の１つであり心不全の重症度が高くなるほど AF の合併率は上昇するまた AF と心不全はいずれも心原性脳塞栓症の危険因子であり両者が合併するとリスクはさらに高まるため抗凝固療法の適用が重要となる抗凝固療法には従来ワルファリンが用いられてきたが近年 FⅩa阻害薬アピキサバンエリキュースなどの経口抗凝固薬が登場し薬剤選択の在り方が大きく変化したアピキサバンはリスクの高い高齢者腎機能低下例低体重例をはじめ幅広い患者層への投与が可能であり大きな期待が寄せられているそこで本座談会では日常診療で心不全治療に携わる５氏に心不全合併 AF 患者の心原性脳塞栓症発症抑制を目的とした抗凝固療法におけるアピキサバンを中心とした新規経口抗凝固薬の役割について討議していただいた司会出席者発言順筒井裕之氏鈴木均氏竹石恭知氏北海道大学大学院循環病態内科学教授福島県立医科大学不整脈先端治療学循環器血液内科学講座准教授福島県立医科大学循環器血液内科学講座主任教授福島県立医科大学病院副病院長渡邊博之氏下重晋也氏秋田大学内科学講座循環器内科学分野呼吸器内科学分野准教授札幌医科大学循環器腎臓代謝内分泌内科学講座助教

2 密接な関連性を持つ AF と心不全筒井 AF は心不全の主要な合併症の 1 つであり, わが国では心不全患者の約 40% が AF を合併しているとみられています 1) AF は心不全の発症増悪の危険因子 2), 心不全は AF 発症の危険因子 2, 3) として両者は密接に関連し合っており, AF begets heart failure, and heart failure begets AF 2) という悪循環はよく知られています本日は心不全合併 AF 患者に対する抗凝固療法の臨床的有用性について, 経口抗凝固薬, 特にアピキサバンを中心に討議してまいります最初に, 鈴木先生に心原性脳塞栓症の疫学, 病態および治療の現状についてご解説いただきます鈴木 AF の有病率は男性で高く, 加齢に伴って上昇し,2030 年にはわが国の AF 患者数は 100 万人に達すると推定されています 4) AF 発症の危険因子としては, 加齢, 心疾患, 糖尿病, 高血圧などが知られていますが 3), 最近では飲酒, 肥満, ストレス, 睡眠障害などの関与も疑われています AF が引き金となる心原性脳塞栓症は, 脳卒中による死亡の約 30% を占め 5), 梗塞が広範囲に及び, 機能予後が悪く死亡率も高いことから 6), その増加が懸念されています心原性脳塞栓症の死亡率低下が実現しない原因の 1 つに抗凝固療法が不十分であることが挙げられ,AF 患者に対する抗血栓療法の実態を調べた伏見心房細動患者登録研究 (Fushimi AF Registry) では, 未治療例, アスピリン単独投与例が多く, ワルファリン投与は登録患者の 48.5% にとどまったと報告されています 7) 抗凝固療法の実施がためらわれる背景には, ワルファリン治療におけるプロトロンビン時間国際標準比 (PT-INR) のコントロールが困難である点がありました一方, 近年相次いで登場した新規経口抗凝固薬は半減期が短く薬物相互作用が少ないなどの利点を有しており, 心房細動治療 ( 薬物 ) ガイドライン (2013 年改訂版 ) では,CHADS 2 スコア 1 点ではアピキサバンとダビガトラン,2 点以上では新規経口抗凝固薬 4 剤とワルファリンが推奨され, 同等レベルの適応がある場合, 新規経口凝固薬がワルファリンよりも望ましいと記載されています筒井アピキサバンが話題に上ったところで, 同薬の国際共同第 Ⅲ 相臨床試験であるアリストテレス試験の結果についてご解説いただけますか鈴木年齢, 体重,CHADS 2 スコアにかかわらず示されたアピキサバンの有用性本試験は, 脳卒中危険因子を 1 つ以上有する非弁膜症性 AF 患者約 1 万 8,000 例を対象とし, アピキサバンとワルファリンの有効性と安全性について比較検討したランダム化二重盲検試験です有効性, 安全性の主要評価項目である脳卒中および全身性塞栓症の発症率と大出血の発現率は, 前者がワルファリン群 1.60%/ 年に対しアピキサバン群 1.27%/ 年 ( ハザード比 0.79:P=0.01,Cox 比例ハザードモデル ), 後者がワルファリン群 3.09%/ 年に対しアピキサバン群 2.13%/ 年 ( ハザード比 0.69:P<0.001, 同 ) であり, ワルファリンに対するアピキサバンの優越性が認められましたまた全死亡は, ワルファリン群 3.94%/ 年に対しアピキサバン群 3.52%/ 年 ( ハザード比 0.89:P= 0.047, 同 ) と, 有意に低率でしたさらに同試験のサブグループ解析では, 脳卒中および全身性塞栓症の発症率, 大出血の発現率について,75 歳以上の高齢者や体重 60kg 未満, 腎機能低下例でもアピキサバンの有用性が示されました 8) わが国は 65 歳以上が人口の約 4 分の 1 を占める超高齢社会になっていますが 9), 高齢者では体重が減少し腎機能低下例も多くなるため ( 表 1), 同試験の結果は非常に重要です筒井アリストテレス試験では,CHADS 2 スコア別の検討も行われています本日は特に心不全合併 AF 患者における治療という見地から, 竹石先生にご説明いただきます 2

竹石心不全の発症率は年齢とともに上昇するため ( 図 1), 高齢化が進むわが国では高齢者における心 3 AF もその 1 つの要素です心不全を合併した AF 症例は CHADS 2 スコア 1 点以不全例の増加が問題になります実臨床では, 加齢による心血管系の生理的変化だけでなく, 心不全の病態や基礎疾患の重症度, 多臓器障害の病理変化も考慮して高齢者の心不全治療に当たるべきであり,

3 竹石心不全の発症率は年齢とともに上昇するため ( 図 1), 高齢化が進むわが国では高齢者における心 3 AF もその 1 つの要素です心不全を合併した AF 症例は CHADS 2 スコア 1 点以不全例の増加が問題になります実臨床では, 加齢による心血管系の生理的変化だけでなく, 心不全の病態や基礎疾患の重症度, 多臓器障害の病理変化も考慮して高齢者の心不全治療に当たるべきであり, 上であり, 心房細動治療( 薬物 ) ガイドライン (2013 年改訂版 ) に基づき抗凝固療法の対象となります CHADS 2,CHA 2 DS 2 -VASc スコアの点数増加に応じて塞栓症リスクは上昇しますが, 心不全患者は高齢であることが多く高血圧, 糖尿病などの合併率も高いため, これらのスコアは高値になりがちですアリストテレス試験のCHADS 2,CHA 2 DS 2 -VASc,HAS- BLEDスコア別のサブグループ解析では, 脳卒中および全身性塞栓症の発症についてはCHADS 2,HAS-BLED の各スコアにおいて, 大出血の発現については3つの指標の各スコアにおいて, アピキサバン群でワルファリン群に比べて低下傾向が認められました 10) さらに, 抗不整脈薬アミオダロンの影響について調べた最近のサブグループ解析では, アミオダロン投与の有無にかかわらず, アピキサバン群で脳卒中および全身性塞栓症, 死亡, 大出血などのリスクがワルファリン群より低い傾向が示され ( 図 2), アピキサバンが複数の塞栓症リスクを持つ症例や心室性不整脈を有する症例など, 幅広い患者層で有用である可能性が示唆されました心房内血栓の検出には心エコー検査が有用筒井続いて渡邊先生から, 画像診断を通じた心不全合併 AF 患者における塞栓症リスクの評価について解説していただきます渡邊 AF により形成される心内血栓の検出において, 臨床上最も優れた手段は経食道心エコー検査であり, 心内血栓の発達段階として, モヤモヤエコー, 血泥, 血栓の3つの

形態の観察が可能です AF 患者に対する心エコーの評価項目には, 心内血栓の描出の他にも, 左房拡大, 弁膜症, 左室拡大の有無や心収縮能の評価が挙げられます CHADS 2 スコア上昇に伴いモヤモヤエコーや血泥 / 血栓の検出率は高くなりますが 11), 同スコアに左房面積収縮能などの経胸壁エコーパラメータを加味すると予測精度はさらに向上します 12) 最近では CHADS 2

4 形態の観察が可能です AF 患者に対する心エコーの評価項目には, 心内血栓の描出の他にも, 左房拡大, 弁膜症, 左室拡大の有無や心収縮能の評価が挙げられます CHADS 2 スコア上昇に伴いモヤモヤエコーや血泥 / 血栓の検出率は高くなりますが 11), 同スコアに左房面積収縮能などの経胸壁エコーパラメータを加味すると予測精度はさらに向上します 12) 最近では CHADS 2 スコア 0,1 点の患者でも 3D CT/ MRI による左心耳形態の観察を通じた脳卒中 / 一過性脳虚血発作リスク評価の検討が行われており 13), 今後の発展が期待されています CHADS 2 スコア低値の AF 患者に対する抗凝固療法の適応を見極める上で画像診断の精度を高めることに加え, 自覚症状, 身体所見, 脳性ナトリウム利尿ペプチド (BNP) や BNP 前駆体 N 端フラグメント (NT-Pro BNP) 測定などの複数の評価手段を併用することは, 臨床上意義がある試みと考えています下重 NT-Pro BNP の血中濃度別に 4 群に分けて検討したアリストテレス試験のサブグループ解析では, 高値群ほど脳卒中および全身性塞栓症リスクが高いことが分かっています ( 図 3) NT-Pro BNP を評価に加えることで, 塞栓症リスクの詳細な層別化が可能になると期待されます筒井それでは, アリストテレス試験の心機能別サブグループ解析の結果について, 下重先生にご紹介いただきます下重心機能を問わず有効性と安全性が認められたアピキサバンは心不全合併 AF 患者にも有用本解析では, 対象を心機能別に左心室収縮機能障害 (LVSD)2,736 例, 駆出率が維持された心不全 (HFpEF)3,207 例,LVSD なし / 心不全なし 8,728 例の 3 群に分けて有効性, 安全性について検討しています解析の結果,LVSD なし / 心不全なし群を 1 としたときの全死亡のハザード比は LVSD 群 2.96,HFpEF 群 1.81 で有意に高値でしたが (P<0.0001,Cox 比例ハザードモデル ), 脳卒中および全身性塞栓症や脳卒中の発症率について 3 群間に有意差はありませんでした治療薬の比較では, 脳卒中および全身性塞栓症について LVSD 群,LVSD なし / 心不全なし群においてワルファリン投与に比べアピキサバン投与でハザード比が低く ( 表 2), 大出血についても H F p E F 群, LVSD なし / 心不全なし群においてワルファリン投与 ( 各 3.17,2.83) に比べアピキサバン投与 ( 各 1.95,2.17) でハザード比が低い結果が得られ, 心不全の有無を問わないアピキサバンの有効性と安全性が認められました 14) 筒井アピキサバンは心不全の特徴である不安定性の影響を受けにくい抗凝固療法を実施する際の注意点や新規経口抗凝固薬投与に適した患者像について, 先生方のご経験やご意見をお聞かせください竹石心不全患者では病態が急に変化したり, 腎機能や肝機能の低下を合併する場合も多く, 抗凝固療法実施時はそのことを念頭に置いて治療に当たっていますアピキサバンは, 腎機能の影響を受けにくく, 使いやすい印象を持っていますまた, 多数の薬剤を服用していることも多いので, 薬物相互作用が少ないことは新規経口抗凝固薬の大きな利点です渡邊心不全合併 AF 患者へのワルファリン投与では, 投与期間を通じ 1 回でも大幅な PT-INR の上昇があると, その後 2.0 を下回っ 2015 年 4 月 23 日 4

5 2015 年 4 月 23 日ても出血を懸念して増量しにくい事情がありますそうした場合は新規経口抗凝固薬への切り替えを検討します鈴木アピキサバンは新規経口抗凝固薬の中でも腎排泄率が低いため腎機能の影響を受けにくく, 腎機能が低下した心不全患者に使いやすい印象があります 1 日 2 回投与で薬剤の血中濃度のピーク値とトラフ値の幅が狭くなるので, 塞栓症の抑制と大出血発現のリスクのバランスを取りやすいことも, 同薬の利点だと思います下重心不全にはさまざまな病態があり, また多数の基礎疾患を抱えていることが多いため, それらによる不安定性が内在し, 腎機能や肝機能にも影響が及んでいます心機能別のサブグループ解析の結果を見ると, アピキサバンはこうした不安定性の影響を受けにくく, 心不全を合併した AF 患者の治療に適しているように感じています鈴木最後に東北地方の現状について触れますと, 人口 10 万人当たりの脳血管疾患死亡数は男性 65.2 人以上, 女性 37.8 人以上で全国平均 ( 男性 61.9 人, 女性 36.1 人 ) を上回っています 15) 食塩摂取量が多いなどの理由で心不全のコントロールが悪いことが死亡数に影響している可能性があり,AF 患者に対する抗凝固療法の実施を推し進めるとともに生活習慣に対する患者の啓発も必要です筒井アリストテレス試験のサブグループ解析にて腎機能, 心機能を問わない有効性と安全性が認められたことは重要です心腎連関や肝機能, 併用薬との相互作用を考慮して新規経口抗凝固薬を治療選択肢に入れることで, 心不全合併 AF 患者に対する治療が undertreatment に陥ることなく大きな進歩を遂げることを期待して, 討論を終えたいと思います本日はありがとうございました 1)Tsutsui H, et al. Circ J 2007; 71: )Maisel WH, et al. Am J Cardiol 2003; 91: 2D-8D. 3)Benjamin EJ, et al. JAMA 1994; 271: )Inoue H, et al. Int J Cardiol 2009; 137: ) 荒木信夫, 他. 脳卒中データバンク, 中山書店, 2004, pp ) 奥村謙, 他. Jpn J Electrocardiology 2011; 31: )Akao M, et al. J Cardiol 2013; 61: )Granger CB, et al. N Engl J Med 2011; 365: ) 総務省統計局. 人口推計平成 25 年 10 月報, 2013 年 10 月 21 日. 10)Lopes RD, et al. Lancet 2012; 380: )Puwanant S, et al. J Am Coll Cardiol 2009; 54: )Providência R, et al. Europace 2012; 14: )Di Biase L, et al. J Am Coll Cardiol 2012; 60: )McMurray JJ, et al. Circ Heart Fail 2013; 6: ) 厚生労働省. 都道府県別にみた死亡の状況平成 17 年都道府県別年齢調整死亡率. 人口動態統計特殊報告, 本特別企画はブリストルマイヤーズ株式会社の提供です 5

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心房細動1章[ ].indd 1 心房細動は, 循環器医のみならず一般臨床医も遭遇することの多い不整脈で, 明らかな基礎疾患を持たない例にも発症し, その有病率は加齢とともに増加する. 動悸などにより QOL が低下するのみならず, しばしば心機能低下, 血栓塞栓症を引き起こす原因となり, 日常診療上最も重要な不整脈のひとつである. 1 [A] 米国の一般人口における心房細動の有病率については,4 つの疫学調査をまとめた Feinberg