症例 生来健康な 54 歳女性 現病歴 急性発症のめまいと歩行障害で救急搬送 頭部 MRIで右小脳半球 PICA 領域の一部に 急性期脳梗塞あり入院 アスピリン開始 急性期管理を行いつつ 脳梗塞の原因検索を開始した

Transcription

1 Clinical Question 2014 年 9 月 29 日 J Hospitalist Network 心房中隔壁異常を伴う Cryptogenic Stroke の再発予防 東京ベイ 浦安市川医療センター総合内科原谷浩司監修江原淳 分野 : 神経 テーマ : 治療

2 症例 生来健康な 54 歳女性 現病歴 急性発症のめまいと歩行障害で救急搬送 頭部 MRIで右小脳半球 PICA 領域の一部に 急性期脳梗塞あり入院 アスピリン開始 急性期管理を行いつつ 脳梗塞の原因検索を開始した

3 既往歴 薬歴生来健康ピル内服なし 5 年前に閉経健康診断でも異常を指摘されたことはない家族歴血栓症の家族歴含め特になし生活歴喫煙歴なし専業主婦流産歴なし身体所見小脳系の神経学的所見ありその他は正常血圧も正常

4 心電図正常洞調律約 1ヶ月間心電図モニターで不整脈なし血液検査耐糖能異常なし脂質異常なし腎機能正常血沈正常 RPR/TPHA 陰性凝固能異常 screening PT APTT プロテインC/S AT-III ループスアンチコアグラントホモシステイン抗 β2gpi カルジオリピン抗体いずれも異常なし経胸壁心臓超音波検査異常なし

5 MR Angio 椎骨脳底動脈解離なし他の脳血管も目立った狭窄や口径不整なし頸動脈超音波検査動脈硬化所見なし高度狭窄なし胸腹部 下肢造影 CT 腫瘍や静脈血栓の所見含め特に異常なし悪性腫瘍の検索上下部消化管内視鏡乳房単純 X 線写真婦人科診察など特に異常なし

6 経食道心臓超音波検査 大動脈プラークなし PFO( 卵円孔開存 ) なし ASA( 心房中隔瘤 ) なし ASD( 心房中隔欠損 ) 所見あり

7 まとめ 生来健康の 54 歳女性が小脳梗塞を発症 動脈硬化のリスクファクターは一切なし 入院中に不整脈は同定されず 血栓性素因や悪性腫瘍の存在 静脈血栓症の併存も否定的 ただし 経食道心臓超音波検査で ASD が見つかった 中年女性の Cryptogenic stroke + ASD

8 Clinical Question 原因不明の脳梗塞患者に (= Cryptogenic Stroke の患者に ) ASD がみつかった場合 再発予防はどうすればよいか?? 抗血小板薬で良いのか? 抗凝固薬が良いのか? 閉鎖術を行うべきか?

9 Clinical Question に行く前に

10 Cryptogenic Stroke とは? - Cryptogenic Stroke の診断は? - Cryptogenic Stroke の原因は? - Cryptogenic Stroke と心房中隔異常 の関連性は? - 心房中隔異常とは下記の 3 つ ASD(Atrial Septal Defect: 心房中隔欠損 ) ASA(Atrial Septal Aneurysm: 心房中隔瘤 ) PFO(Patent Foramen Ovale: 卵円孔開存 ) - 心房中隔壁異常が Cryptogenic Stroke を 起こす機序は?

11 Cryptogenic Stroke とは 十分な精査にも関わらず 1 3 のいずれも否定的な原因不明の脳梗塞 1 心原性塞栓 ( Cardiac embolism ) 2 動脈硬化性 ( Large artery artherosclerosis ) 3 ラクナ梗塞 ( Small artery disease ) UpToDate:Etiology, classification, and epidemiology of stroke UpToDate:Cryptogenic stroke

12 Cryptogenic Stroke とは? - Cryptogenic Stroke の診断は? - Cryptogenic Stroke の原因は? - Cryptogenic Stroke と心房中隔異常 の関連性は? - 心房中隔異常とは下記の 3 つ ASD(Atrial Septal Defect: 心房中隔欠損 ) ASA(Atrial Septal Aneurysm: 心房中隔瘤 ) PFO(Patent Foramen Ovale: 卵円孔開存 ) - 心房中隔壁異常が Cryptogenic Stroke を 起こす機序は?

13 Cryptogenic Stroke の診断 明確な定義や診断基準は無い 診断は現場の個々の判断による 臨床的には下記を満たす場合 Cryptogenic Stroke と言ってよいか 1 心原性塞栓が否定的 最低 24 時間 数週間 ( 出来れば 30 日間 ) の心電図モニターで 心房細動などの不整脈が認められない 2 動脈硬化性 大血管動脈硬化リスクファクター 動脈硬化所見 血管炎 動脈解離などの所見がない or 乏しい 3 ラクナ梗塞 ラクナ梗塞では説明できない この患者の脳梗塞も cryptogenic stroke と言える UpToDate:Etiology, classification, and epidemiology of stroke UpToDate:Cryptogenic stroke

14 N Engl J Med 2012;366: Supplementary Appendix( 一部改変 ) Cryptogenic Stroke の診断 下記は Cryptogenic Stroke に関するある研究の Exclusion Criteria. 1 塞栓源として否定出来ない所見 - 頸動脈狭窄 >50%( または潰瘍形成や可動性血栓がみられる ) - 梗塞巣と関連のある頭蓋内血管の狭窄 >50% - 大動脈弓の高リスク所見を伴う complex atheroma - 大動脈解離 頸動脈解離 椎骨動脈解離 - 重症 MS/AS M 弁 /A 弁の疣贅や 5mm 以上の弁輪石灰化 人工弁 - 左室 EF<30% 左心室瘤 脳梗塞発症前 3 ヶ月以内の前壁心筋梗塞 - 慢性 / 発作性心房細動 心房粗動が 30 秒以上かつ 2 回以上 可逆性イベント ( 急性心筋梗塞 心臓手術 心筋炎 etc) に関連ない 2 長期抗凝固が必要となると判断された血栓性素因の存在 (PT G20210A, protein C, protein S, AT-III 欠損, factor V leiden 欠損 ) 3 長期抗凝固が必要となる判断された抗リン脂質抗体症候群 4 既知の血管炎や特定の神経疾患 (SLE GCA 多発性硬化症など ) すなわち これらの所見を除外することが Cryptogenic Stroke の診断の目安.

15 Cryptogenic Stroke とは? - Cryptogenic Stroke の診断は? - Cryptogenic Stroke の原因は? - Cryptogenic Stroke と心房中隔異常 の関連性は? - 心房中隔異常とは下記の 3 つ ASD(Atrial Septal Defect: 心房中隔欠損 ) ASA(Atrial Septal Aneurysm: 心房中隔瘤 ) PFO(Patent Foramen Ovale: 卵円孔開存 ) - 心房中隔壁異常が Cryptogenic Stroke を 起こす機序は?

16 Cryptogenic Stroke の原因 よくわかっておらず 様々な仮説が飛び交っている 例 ) - 動脈硬化の早期に発症した ( 実は ) アテローム血栓性脳梗塞 - 血栓性素因が関連して起こる脳梗塞 - 単に発見し損ねている心房細動による脳梗塞 - PFO ASD ASA など心房中隔壁構造に起因する脳梗塞 - 臨床的に露わにならない脳血管の ( 何らかの ) 異常による脳梗塞 - 炎症性疾患により誘発される脳梗塞 ( 慢性炎症など ) - その他 心臓あるいは動脈由来の何らかの血栓塞栓症 UpToDate:Etiology, classification, and epidemiology of stroke UpToDate:Cryptogenic stroke

17 Cryptogenic Stroke とは? - Cryptogenic Stroke の診断は? - Cryptogenic Stroke の原因は? - Cryptogenic Stroke と心房中隔異常 の関連性は? - 心房中隔異常とは下記の 3 つ ASD(Atrial Septal Defect: 心房中隔欠損 ) ASA(Atrial Septal Aneurysm: 心房中隔瘤 ) PFO(Patent Foramen Ovale: 卵円孔開存 ) - 心房中隔壁異常が Cryptogenic Stroke を 起こす機序は?

18 - PFO と ASA Cryptogenic Stroke と 心房中隔壁異常の関連性 ある症例対照研究のメタ解析によると PFO や ASA の Cryptogenic Stroke との関連が示唆されている. Cryptogenic Stroke に対するオッズ比は下記 ( 有意差あり ). PFO:1.83 ASA:2.35 PFO+ASA:4.96 Neurology. 2000;55(8):1172. その他の多くの研究で上記と同様の結果が再現されている. - ASD ASD と Cryptogenic Stroke の関連性を検証した study はない. しかし 一般的には PFO などと同様に Cryptogenic Stroke の 原因となると認識されている. UpToDate:Atrial septal abnormalities (PFO, ASD, and ASA) and risk of cerebral emboli in adults

19 Cryptogenic Stroke とは? - Cryptogenic Stroke の診断は? - Cryptogenic Stroke の原因は? - Cryptogenic Stroke と心房中隔異常 の関連性は? - 心房中隔異常とは下記の 3 つ ASD(Atrial Septal Defect: 心房中隔欠損 ) ASA(Atrial Septal Aneurysm: 心房中隔瘤 ) PFO(Patent Foramen Ovale: 卵円孔開存 ) - 心房中隔壁異常が Cryptogenic Stroke を 起こす機序は?

20 心房中隔壁異常が Cryptogenic Stroke を起こす機序 よくわかっておらず 下記の様ないくつかの仮説がある. 1 本来は肺血管床に trap されて自然溶解するはずの 全身静脈系に生じた微小な血栓が PFO や ASD における 右左シャント を介して動脈循環系に直接流入することで 動脈塞栓症を起こす 2PFO や ASA の構造物に血栓が直接形成されて塞栓症を起こす 3 深部静脈血栓が PFO や ASD に生じた右左シャント を 介して動脈循環系に直接流入することで動脈塞栓症を起こす 4ASD PFO ASA があると心房細動を起こしやすくなる 怒責時などの一瞬の右房圧上昇でも十分に原因となりうると考えられている 深部静脈自体に存在した血栓は自然溶解して画像的に同定出来ないこともある UpToDate:Atrial septal abnormalities (PFO, ASD, and ASA) and risk of cerebral emboli in adults

21 再び Clinical Question

22 Clinical Question Cryptogenic Stroke + ASD の再発予防 第一選択は? - 抗血小板薬で良いのか? - 抗凝固薬が良いのか? - 閉鎖術を行うべきか?

23 心房中隔壁異常を伴う Cryptogenic Stroke の再発予防 UpToDate や各ガイドラインの推奨を参考に考察する UpToDate 2014 AHA/ASA guideline Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack. Stroke. 2014;45: Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart S Association/American Stroke Association Walter N. Kernan, Bruce Ovbiagele, Henry R. Black, Dawn M. Bravata, Marc I. Chimowitz, ANTITHROMBOTIC THERAPY AND PREVENTION OF THROMBOSIS, 9 Michael D. Ezekowitz, Margaret C. Fang, Marc Fisher, Karen L. Furie, Donald V. Heck, S. Antithrombotic Therapy Prevention ed: American College of Thrombolytic Th Antithrombotic and Claiborne (Clay) Johnston, Scottand E. Kasner, StevenofJ. Thrombosis, Kittner, Pamela9th H. Mitchell, Michael W. Rich, DeJuran Richardson, LeeClinical H. Schwamm and Guidelines. John A. Wilson Chest Physicians Evidence-Based Practice CHEST.2012;141:2 e576s for Valvular Disease on behalf of the American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Antithrombotic Stroke Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Council on Peripheral Vascular Disease Therapy and Prevention of Thro 2012 ACCP guideline CHEST 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Stroke. 2014;45: ; originally published online May 1, 2014; 日本脳卒中ガイドライン２００９ doi: /STR Richard P. Whitlock, MD; Jack C. Sun, MD; Stephen E. Fremes, MD, FCC Fraser D. Rubens, MD; and Kevin H. Teoh, MD Stroke is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX Copyright 2014 American Heart Association, Inc. All rights reserved.

24 Cryptogenic Stroke ASDの再発予防 UpToDate Cryptogenic Stroke + ASD の再発予防は確立していない 奇異性塞栓によるCryptogenic Stroke + ASDでは ASD 閉鎖術を推奨する Class IIa; LOE C ACC/AHA 2008 Guidelines for Adults With CHD 2014 AHA/ASA guidelines 推奨根拠となる文献なし expert opinion Cryptogenic Stroke + ASDに関する推奨なし for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic 2012 ACCPGuidelines guidelines Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart CHEST Association/American Stroke Association ANTITHROMBOTIC Walter N. Kernan, Bruce Ovbiagele, Henry R. Black, Dawn M. Bravata, Marc I. Chimowitz, Michael D. Ezekowitz, Margaret C. Fang, Marc Fisher, Karen L. Furie, Donald V. Heck, S. Claiborne (Clay) Johnston, Scott E. Kasner, Steven J. Kittner, Pamela H. Mitchell, Michael W. Rich, DeJuran Richardson, Lee H. Schwamm and John A. Wilson on behalf of the American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Council on Peripheral Vascular Disease Cryptogenic Stroke + ASDに関する推奨なし 日本脳卒中ガイドライン２００９ Antithrombotic for Valvular Dise Antithrombotic Ther Stroke. 2014;45: ; originally published online May 1, 2014; 9th ed: American Co doi: /STR Evidence-Based Clin Stroke is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX Cryptogenic Stroke + ASDに関する推奨なし Copyright 2014 American Heart Association, Inc. All rights reserved. 本症例のようなCryptogenic Stroke ASDに関しては ほぼ推奨なし Print ISSN: Online ISSN: Richard P. Whitlock, MD; Jack

25 Cryptogenic Stroke + ASD の再発予防 Cryptogenic Stroke + ASD については ガイドラインでは ほぼ全く言及されていない. 唯一みられた ACC/AHA 2008 Guidelines for Adults With CHD の推奨は expert opinion. 記載内容も非常に曖昧 ( 奇異性塞栓の定義など ) ということで Cryptogenic Stroke + ASD について 何か有用な情報がないか検索してみた.

26 Cryptogenic Stroke + ASD の再発予防 Cryptogenic Stroke + ASD の再発予防について 下記の検索ワードを用いてPubMedで検索したが Cryptogenic Stroke + ASD の再発予防に関する研究は 全く存在しなかった. >Search ("Heart Septal Defects, Atrial"[Mesh]) AND Cryptogenic stroke Filters: Clinical Trial >Search Cryptogenic stroke ASD Cryptogenic Stroke + ASD の再発予防については 参考に出来る evidence がほぼ皆無!! ( 確認出来た範囲では expert opinion 以外に存在しない )

27 困った 代わりとして Cryptogenic Stroke + PFO ( 卵円孔開存 ) について考察してみた.

28 Clinical Question Cryptogenic Stroke + PFO の再発予防 第一選択は? - 抗血小板薬で良いのか? - 抗凝固薬が良いのか? - 閉鎖術を行うべきか?

29 Cryptogenic Stroke + PFO の再発予防 UpToDate Cryptogenic Stroke + PFO の再発予防は確立していない Cryptogenic Stroke + PFO の再発予防目的の全ての患者は 可能な限り 薬物療法と閉鎖術の比較試験に登録されるべき 2014 AHA/ASA guidelines Cryptogenic Stroke + PFO の再発予防で 抗凝固が抗血小板薬よりよいかどうかについては現時点で データが不十分 (Class IIB; LOE B) Cryptogenic Stroke + PFO の再発予防についても 十分な evidence が無いという大前提がある.

30 Cryptogenic Stroke + PFO の再発予防 UpToDate Cryptogenic Stroke + PFO の再発予防において ASAの有無に関わらず 抗血小板薬を第一選択に推奨する (可能なら閉鎖術との比較臨床試験に登録する) 2014 AHA/ASA guidelines Cryptogenic Stroke + PFO の再発予防において 抗血小板薬を推奨する Class I; LOE B Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Walter N. Kernan, Bruce Ovbiagele, Henry R. Black, Dawn M. Bravata, Marc I. Chimowitz, Michael D. Ezekowitz, Margaret C. Fang, Marc Fisher, Karen L. Furie, Donald V. Heck, S. ANTITHROMBOT Claiborne (Clay) Johnston, Scott E. Kasner, Steven J. Kittner, Pamela H. Mitchell, Michael W. Rich, DeJuran Richardson, Lee H. Schwamm and John A. Wilson on behalf of the American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Council on Peripheral Vascular Disease 2012 ACCP guidelines Cryptogenic Stroke + PFO の再発予防において 抗血小板薬を推奨する Grade１A CHEST Antithrombotic for Valvular Dis Stroke. 2014;45: ; originally published online May 1, 2014; Antithrombotic The 日本脳卒中ガイドライン２００９ doi: /STR th75231 ed: American Stroke is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX Copyright 2014 American Heart Association, Inc. All rights reserved. Print ISSN: Online ISSN: C 抗血小板薬と抗凝固薬は同等と期待される グレードB Evidence-Based Cl

31 Cryptogenic Stroke + PFO の再発予防 いずれの推奨をみても Cryptogenic Stroke + PFO に対する再発予防の 第一選択として 抗血小板薬が推奨されている. ASA の有無は治療の選択には影響しないようである. ただし これらの推奨の根拠となった論文は下記の一つのみ. PICSS(PFO in Cryptogenic Stroke Study) Circulation. 2002;105: 下記の用語で PubMed search したが 抗血小板薬と抗凝固薬の比較試験は他には無かった. Search "Foramen Ovale, Patent"[Mesh] Filters: Clinical Trial Search ( Secondary Prevention [Mesh]) AND "Foramen Ovale, Patent"[Mesh]

32 PICSS(PFO in Cryptogenic Stroke Study) TABLE 3. Two-Year Rates of Recurrent Stroke or Death* in Patients With and Without PFO Assigned to Warfarin or Aspirin Entire PICSS cohort Warfarin Aspirin Hazard Ratio (95% CI) P With PFO (n 203) 16.5% (n 97) 13.2% (n 106) 1.29 ( ) 0.49 No PFO (n 398) 13.4% (n 195) 17.4% (n 203) 0.80 ( ) 0.40 Cryptogenic cohort With PFO (n 98) 9.5% (n 42) 17.9% (n 56) 0.52 ( ) 0.28 No PFO (n 152) 8.3% (n 72) 16.3% (n 80) 0.50 ( ) 0.16 *From Kaplan-Meier curves. 現時点で PFO を伴う Cryptogenic Stroke の再発予防に対する抗凝固と抗血小板薬の効果を 検証した唯一の介入研究 - 98 人の PFO を伴う Cryptogenic Stroke 群を対象 - Warfarin 割付群と Aspirin 割付群 - 脳梗塞再発または死亡という primary endpoint に有意差はみられなかった. 考察 この研究は 元々は非心原性脳梗塞の再発予防に対する warfarin と aspirin の差を 検証した RCT(WARSS study. NEJM 2001; 345:1444.) の prespecification が不明な Subgroup 解析であり もとは上記の outcome を検証するために計画された study ではない. よって この outcome に関してはサンプル数検定すらされていない. 上図をみると 有意差こそないが 傾向としては warfarin 群で再発が少ない傾向が見られる. サンプル数をしっかり確保した prespecified RCT を行えば Aspirin と Warfarin に有意差が 出るかもしれないという仮説は立てられる. Circulation. 2002;105:

33 Cryptogenic Stroke + PFO の再発予防 以上をふまえて各ガイドラインの推奨をもう一度みてみる UpToDate Cryptogenic Stroke + PFO の再発予防において ASAの有無に関わらず 抗血小板薬を第一選択に推奨する (可能なら閉鎖術との比較臨床試験に登録する) 2014 AHA/ASA guidelines Cryptogenic Stroke + PFO の再発予防において 抗血小板薬を推奨する Class I; LOE B Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Walter N. Kernan, Bruce Ovbiagele, Henry R. Black, Dawn M. Bravata, Marc I. Chimowitz, Michael D. Ezekowitz, Margaret C. Fang, Marc Fisher, Karen L. Furie, Donald V. Heck, S. ANTITHROMBOT Claiborne (Clay) Johnston, Scott E. Kasner, Steven J. Kittner, Pamela H. Mitchell, Michael W. Rich, DeJuran Richardson, Lee H. Schwamm and John A. Wilson on behalf of the American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Council on Peripheral Vascular Disease 2012 ACCP guidelines Cryptogenic Stroke + PFO の再発予防において 抗血小板薬を推奨する Grade１A CHEST Antithrombotic for Valvular Dis Stroke. 2014;45: ; originally published online May 1, 2014; Antithrombotic The 日本脳卒中ガイドライン２００９ doi: /STR th75231 ed: American Stroke is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX Copyright 2014 American Heart Association, Inc. All rights reserved. Print ISSN: Online ISSN: C 抗血小板薬と抗凝固薬は同等と期待される グレードB Evidence-Based Cl

34 Cryptogenic Stroke+PFO の再発予防に関する 抗血小板薬と抗凝固薬の比較の根拠となる研究は お世辞にも質が良いとは言えない PICSS のみである. にも関わらず AHA/ASA ACCP ガイドラインが共に推奨度 Class1 とは腑に 落ちない まして ACCP の推奨根拠の LOE が A とは全く意味不明 Cryptogenic Stroke+PFO で抗血小板薬が 第一選択として推奨されているが その根拠となった論文の Evidence level は低い!! 明確な結論や推奨があるとは言いがたい!!

35 Clinical Question Cryptogenic Stroke + PFO の再発予防 第一選択は? - 抗血小板薬で良いのか? - 抗凝固薬が良いのか? - 閉鎖術を行うべきか?

36 PFO 閉鎖術をしたほうがよいか? 下記の用語で PubMed search した. Search "Foramen Ovale, Patent"[Mesh] Filters: Clinical Trial Search ( Secondary Prevention [Mesh]) AND "Foramen Ovale, Patent"[Mesh] Cryptogenic Stroke の再発予防効果に対する PFO 閉鎖術と薬物療法の RCT が 3 つヒットした. 1RESPECT trial. N Engl J Med 2013;368: CLOSURE trial. N Engl J Med 2012;366: PC trial:n Engl J Med 2013;368: また 上記 RCT のメタ解析もいくつかヒットした. 4BMJ Open. 2014;4:e Int J Cardiol. 2013;169:101. 6JACC Cardiovas Interven. 2013;6:1316. 他にも 複数のメタ解析がヒットしたが 今回は上記 3 つを提示した.

37 PFO 閉鎖術をしたほうがよいか? Table 1. Characteristics of the Randomized Controlled Trials CLOSURE I (13) RESPECT (14) PC Trial (15) Trial design Prospective, 2-arm superiority trial Event-driven, prospective, 1:1 randomized, stratified by site and ASA Prospective, parallel assignment, safety and efficacy study Publication of results Published: N Engl J Med, March 2012 Published: N Engl J Med, March 2013 Published: N Engl J Med, March 2013 Centers Multicenter: 87 sites (United States and Canada) Multicenter: 69 sites (United States and Canada) Participants Inclusion criteria Exclusion criteria Device closure Age 18 to 60 yrs; history of an ischemic stroke or TIA within the previous 6 months; evidence of a PFO, as documented by TEE with a bubble study Identifiable cause of ischemic stroke/tia; another source of R/L shunt, an acute or recent MI/unstable angina; LV aneurysm/akinesis; intracardiac thrombus or tumor STARFlex septal closure system (NMT Medical Inc., Boston, MA) Age 18 to 60 yrs with PFO; history of a cryptogenic stroke within 270 days Cerebral/cardiovascular, and systemic conditions that suggest other mechanisms for stroke; contraindication to medical/ device therapy; limited life expectancy, inability to attend follow-up Amplatzer PFO Occluder (AGA Medical Corp., Golden Valley, MN) Medical therapy Warfarin (INR: 2 to 3); aspirin 325 mg/d or both Aspirin, warfarin, clopidogrel, aspirin with dipyridamole, or aspirin with clopidogrel* Follow-up 2 yrs Until 25th primary endpoint Up to 5 yrs Primary endpoint Secondary endpoint Composite of stroke or TIA, death from any cause (30 days), death from neurologic causes (31 days to 2 yrs) Major bleeding; death from any cause; stroke, TIA, and transient neurologic events of uncertain cause All-cause mortality; recurrence of fatal or nonfatal ischemic stroke Complete closure of the defect; absence of recurrent cryptogenic nonfatal stroke/tia or cardiovascular death Multicenter: 29 sites (Europe, United Kingdom, Australia, Brazil, and Canada) Age <60 yrs; presence of PFO ASA; ischemic stroke/tia or extracranial peripheral thromboembolismdclinically and radiologically proven Identifiable cause for thromboembolic event; contraindication/other indication to medical therapy; previous PFO closure; CNS disease Amplatzer PFO Occluder (AGA Medical Corp., Golden Valley, MN) Antiplatelet therapy or oral anticoagulation as per the discretion of the treating physician Composite of death from any cause, nonfatal stroke, TIA, and peripheral embolism MI and peripheral thromboembolism; new arrhythmia (AF); rehospitalization related to PFO or its Rx; device-related problems 1 3 の RCT の特徴をまとめた表. かなり似通ったデザインだが いずれの RCT も 薬物療法群において抗血小板薬と抗凝固薬がごちゃ混ぜになっている点が残念. Cryptogenic Stroke の定義が曖昧であり 不整脈 monitoring の期間も不明. また 閉鎖術に用いたデバイスが異なる点にも留意する. Int J Cardiol. 2013;169:101.

38 Open Access Rese Systematic review of percutaneous closure versus medical therapy in patients with cryptogenic stroke and patent foramen ovale Publication bias Figure 2 ABSTRACT Objectives: To provide a comprehensive comparison of patent foramen ovale (PFO) closure versus medical therapy in patients with cryptogenic stroke or transient ischaemic attack (TIA) and demonstrated PFO. Design: Systematic review with complete case metaanalysis and sensitivity analyses. Data sources included MEDLINE and EMBASE from 1980 up to May All randomised controlled trials (RCTs) comparing treatment with percutaneous catheter-based closure of PFO to anticoagulant or antiplatelet therapy in patients with cryptogenic stroke or TIA and echocardiographically confirmed PFO or atrial septal defect (ASD) were eligible. Summary of findings Relative effect or risk difference Participants: 1967 participants with prior stroke or TIA and echocardiographically confirmed PFO or ASD. Anticipated absolute effects Primary outcome measures: The primary outcome of interest was recurrence of ischaemic stroke. We utilised Time frame: 5 years data from complete cases only for the primary endpoint and combined data from trials to estimate the pooled risk ratio (RR) Risk andwith associated 95% RiskCIs difference calculated using random effects models. Results: We identified 284 potentially eligible articles of Pooled risk of non-fatal ischaemic stroke with patent foramen ovale closure versus medical therapy. which three RCTs including 2303 patients proved eligible (95% CI) medical therapy with PFO closure (95% CI) and 1967 patients had complete data. Of the 1026 patients randomised to PFO closure and followed to study conclusion 22 experienced non-fatal ischaemic Strengths and limitations of this study Estimation of absolute benefits and risks of ment strategies. Careful assessment of risk of bias of indi studies using Cochrane criteria. Evaluation of overall confidence in p outcome(s) estimates using GRADE. Primary analysis was restricted to patients available data (complete case analysis). If rates differed in those with missing data in vention and control groups of par concern would be higher rates of events in lost to follow-up in the PFO closure arm th medical therapy arm the complete case r may be misleading. Individual patient-level data not available. mechanism for stroke in these patie passage of thrombi from the venous c tion to the arterial circulation throug PFO. Although what proportion of c genic strokes are due to paradoxical e ism remains unknown, percutaneous c of PFO using devices approved for h dynamically significant secundum septal defect (ASD) has increased gre the past two decades. A systematic rev observational studies suggests that Quality of evidence strokes, as did 34 of 941 patients randomised to medical - 1-3のRCTに関する最新のメタ解析 therapy (risk ratio (RR) 0.61, 95% 4. CI 0.34 to 1.07; Undetected RR 0.61 heterogeneity: 52/1000 p=0.34, I 2 =8%, 20confidence fewer perin1000 estimates ОО low due to risk of bias and imprecision). Analyses for - 異質性はほぼないとの結果 (0.34 to 1.07) ischaemic stroke. restricted (from to per-protocol 34 fewerpatients to 4 LOW or due to risk of bias and 1 Department of Medicine, patients with concomitant atrial septal aneurysm did not Mcmaster University, substantially change the observed RRs. Complication - Hamilton, GRADE Ontario, system Canada でrates 4 段階中 associatedlow with either quality more) PFO closure と判定 or medical. imprecision 2 University of Sorocaba, therapy were low. UNISO, Sorocaba, Conclusions: Pooled data from three RCTs provides - Sao 各 Paulo, RCTBrazil はそれなりによくデザインされているが 信頼区間が大きい点と Lost to insufficient support that PFO closure is preferable to 3 Mcmaster University, medical therapy for secondary prevention of cryptogenic Hamilton, Ontario, Canada stroke in patients with PFO. 4 Department Undetected of Clinical RR / fewer per 1000 О Epidemiology follow-up and が多くかつ両群間で差がある点に大きな問題があった (9% vs 18%). Biostatistics, McMaster(0.44 to 1.32) (from 15 fewer to 9 MODERATE due to risk of bias University, Hamilton, INTRODUCTION - また 先述のごとく対照群は Ontario, UK ObservationalAspirin studiesmore) suggest と Warfarin that younger がごちゃ混ぜ. Correspondence to patients with cryptogenic stroke are more - このメタ解析では PFO 閉鎖術が薬物療法と比較してCyrptogenic Strokeの再発に Dr Frederick A Spencer; likely to have a patent foramen ovale (PFO) fspence@mcmaster.ca than the general population. 1 2 A proposed analyses. 5 Spencer FA, Lopes LC, Kennedy SA, et al. BMJ Open 2014;4:e doi: /bmjopen おいて優位な傾向を示したものの 統計学的有意差は認められなかった. Undetected RD /1000** 0 fewer per 1000 ОО BMJ Open 2014;4:e nefit Downloaded from bmjopen.bmj.com on Se closure may be superior to medical th (antiplatelet or anticoagulant agents) f ondary prevention of stroke in patient PFO and cryptogenic stroke. 3 In the past 2 years three randomised trolled trials (RCTs) comparing PFO c to medical therapy have been publis none showed PFO closure to be stati superior to medical therapy for the p composite outcome but each reported favouring PFO closure. 4 6 In one study closure was superior to medical therapy f prevention of recurrent neurological eve prespecified per protocol and as-t

39 Contents lists available at ScienceDirect International Journal of Cardiology journal homepage: Review PFO closure vs. medical therapy in cryptogenic stroke or transient ischemic attack: A systematic review and meta-analysis G. Ntaios a,, V. Papavasileiou a,k.makaritsis a,p.michel b の RCT に関する 2 つ目のメタ解析 5 の stroke の発症率についての図. - PC trial と RESCPECT trial は Amplatzer というデバイスを用いている. - CLOSURE I trial は STARFLEX というデバイスを用いている. - 前者 2 つの RCT の感度分析で PFO 閉鎖術の再発予防効果あり ( 有意差あり. このAmplatzer deviceの優位性は デバイスの種類による脳梗塞再発効果を検証した他のRCT (Eur Heart Journal 2013;34:3362) でも再現されている. Int J Cardiol. 2013;169:101.

40 Contents lists available at ScienceDirect International Journal of Cardiology journal homepage: Review PFO closure vs. medical therapy in cryptogenic stroke or transient ischemic attack: A systematic review and meta-analysis G. Ntaios a,, V. Papavasileiou a,k.makaritsis a,p.michel b - 同じく 2 つ目のメタ解析 5. - PFO 閉鎖術後の新規心房細動発症率に関する図. - PFO 閉鎖術後 新規心房細動の発症が多くなることが示されている. Int J Cardiol. 2013;169:101.

41 Device Closure of Patent Foramen Ovale Versus Medical Therapy in Cryptogenic Stroke A Systematic Review and Meta-Analysis Abdur R. Khan, MD,* Aref A. Bin Abdulhak, MD,y Mujeeb A. Sheikh, MD,* の RCT の 3 つ目のメタ解析 6. - 脳梗塞再発率に関する図. - ITT 解析と Per Protocol Analysis のメタ解析が別個にされている. - ITT 解析を集めた感度分析ではギリギリ有意差がない. - PPAを集めた感度分析ではPFO 閉鎖術で再発が少ない ( 有意差あり. JACC Cardiovas Interven. 2013;6:1316.

42 PFO 閉鎖術をしたほうがよいか? 3 つのメタ解析のまとめ. < 問題点 > 各 RCT の Lost to follow up が多く しかも群間で大きな差が生じている. 信頼区間が幅広く 結果の正確性に疑問が残る. 薬物療法において抗血小板薬と抗凝固薬の区別を行っていない. < 結果 > - 統計学的有意差はないものの PFO 閉鎖術が薬物療法よりも再発率が低い という傾向や可能性が一貫してみられたともいえる. - 閉鎖術により新規心房細動が増える可能性が示された. Cryptogenic Stroke の再発予防において PFO 閉鎖術が薬物療法より明らかに勝っているという根拠は現状は乏しいが 今後の研究次第では閉鎖術が第一選択となる可能性もあるのではないか.

43 ここまででわかったこと 1 Cryptogenic Stroke+ASD の再発予防を検証した研究は 存在しない. ガイドラインの推奨も根拠が乏しい. 2 Cryptogenic Stroke+PFO の再発予防については 抗血小板薬が第一選択として推奨されているが その根拠と なった研究は evidence level の低い PICSS しかない. 3 Cryptogenic Stroke+PFO の再発予防における PFO 閉鎖術の適応は controvertial( 良いとも悪いとも言えない ) 4 Cryptogenic Stroke+PFO に関する各ガイドラインの 推奨内容は その根拠となる evidence が脆弱であり 今後 推奨内容が変わる可能性があると思われる.

44 どうする?? まず 抗血小板薬にするか抗凝固薬にするか 非常に迷った. もう一度根本を見なおしてみた. 抗凝固薬を使うとしたらデメリットは? そもそも心房細動を見落としている可能性は?

45 抗凝固薬を使うとしたらデメリットは? The New England Journal of Medicine A COMPARISON OF WARFARIN AND ASPIRIN FOR THE PREVENTION OF RECURRENT ISCHEMIC STROKE TABLE 3. ADVERSE EVENTS ACCORDING TO TREATMENT ASSIGNMENT.* EVENT WARFARIN (N=1103) ASPIRIN (N=1103) ODDS RATIO (95% CI) P VALUE no. (%) Death 47 (4.3) 53 (4.8) 0.88 ( ) 0.61 Related to hemorrhage 7 (0.6) 5 (0.4) 1.40 ( ) 0.77 First hemorrhage Major 38 (3.4) 30 (2.7) 1.28 ( ) 0.39 Minor 261 (23.7) 188 (17.0) 1.51 ( ) <0.001 RATE RATIO (95% CI) P VALUE no. of events (rate/100 patient-yr) All hemorrhages Major 44 (2.2) 30 (1.5) 1.48 ( ) 0.10 Minor 413 (20.8) 259 (12.9) 1.61 ( ) <0.001 *Maximal follow-up was 25 months. Hemorrhages occurring on the day of the primary event (death or recurrent ischemic stroke) are included. CI denotes confidence interval. WARSS(Warfarin and Aspirin for the prevention of Recurrent ischemic Stroke Study) - PICSS の親論文である WARSS の secondary outcome に関する表. - Warfarin 群では Aspirin 群に比べて 大出血が多い傾向にあり ( 有意差なし ). - 同様に小出血は増加した ( 有意差あり ). N Engl J Med 2001;345:

46 そもそも心房細動を見落としていることはないか? original article - 通称 CRYSTAL AF trial. Cryptogenic Stroke and Underlying Atrial Fibrillation Tommaso Sanna, M.D., Hans-Christoph Diener, M.D., Ph.D., Rod S. Passman, M.D., M.S.C.E., Vincenzo Di Lazzaro, M.D., 人の Cryptogenic Stroke 患者を集めた RCT. - 植込み型心電図モニター群 外来受診時のみ心電図評価する群とにランダム割付. - 植込み型心電図モニター群では 図の如く月日を追う毎に心房細動の同定率が増加. Cryptogenic Stroke と言われている群で Undetected Atrial Fibrillation がいかに多いかを 示した論文であるが これらの Undetected Atrial Fibrillation が 以前に起こった Cryptogenic Stroke とどれほど強く関連があったのかは不明であり 臨床的に意味のない心房細動を発見している可能性は否定出来ない. なお PFO+ 群の subgroup 解析では より強い上記の傾向がみられた (11.8% vs 0%) A Detection of Atrial Fibrillation by 6 Months Atrial Fibrillation Detected (% of patients) No. at Risk Control ICM Hazard ratio, 6.4 (95% CI, ) P<0.001 by log-rank test Months since Randomization ICM Control N Engl J Med 2014;370:

47 最終的にわかったこと 1 ASD+Cryptogenic Stroke に関するevidence は乏しい. 2 PFO+Cryptogenic Stroke に関しては 抗血小板薬が第一選択 として推奨されているが その根拠となる evidence は脆弱であり 今後覆る可能性がある. 3 抗凝固薬の risk は 主に出血性イベントが増加する可能性である ( その他に定期的な採血や薬剤相互作用や食事制限 etc). 4 本来なら抗凝固薬が必要となるはずの心房細動が 単に発見されていない可能性がある. 5PFO の場合は閉鎖術が第一選択として推奨されていないが これは今後覆る可能性があり ASD の場合は閉鎖術を推奨する立場もあるが これに関する evidence は非常に乏しい. 以上の内容をチーム内で議論し 患者本人にrisk & benefitを伝えた.

48 最終的に ASD 閉鎖術は 今後外来で検討することとなった. Cryptogenic Stroke 以外の点で手術適応は無かった Warfarin による再発予防をすることとなった. Warfarin から Aspirin などの抗血小板薬に 変更することはいつでも可能であることを伝えた.

49 ちなみに もし深部静脈血栓症があったとしたら UpToDate VTEとPFOを伴うCryptogenic Stroke においては ３ヶ月の抗凝固を 行ったのちに抗血小板薬に変更するが VTEの再発リスクが高い場合は 長期の抗凝固を推奨する 2014 AHA/ASA guidelines PFOとVTEを伴うstrokeの再発予防に抗凝固を推奨する Class I; LOE A delines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association er N. Kernan, Bruce Ovbiagele, Henry R. Black, Dawn M. Bravata, Marc I. Chimowitz, hael D. Ezekowitz, Margaret C. Fang, Marc Fisher, Karen L. Furie, Donald V. Heck, S. orne (Clay) Johnston, Scott E. Kasner, Steven J. Kittner, Pamela H. Mitchell, Michael W. Rich, DeJuran Richardson, Lee H. Schwamm and John A. Wilson ehalf of the American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and e Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Council on Peripheral Vascular Disease 抗凝固の推奨期間は記載なし PFOとVTEを伴うstrokeの再発予防において VTEの再発リスクに応じて PFO閉鎖術を考慮する Class IIb; LOE C CHEST Stroke. 2014;45: ; originally published online May 1, 2014; doi: /STR Stroke is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX Copyright 2014 American Heart Association, Inc. All rights reserved. Print ISSN: Online ISSN: ACCP guidelines Supplement ANTITHROMBOTIC THERAPY AND PREVENTION OF THROMBOSIS, 9TH ED: ACCP GUIDELINES Antithrombotic and Thrombolytic Therapy VTE+PFOを伴うCryptogenic Strokeに3ヶ月の抗凝固を推奨 (Grade１B) for Valvular Disease VTE+PFOを伴うCryptogenic StrokeにPFO閉鎖術を考慮(Grade2C) nline version of this article, along with updated information and services, is located on the World Wide Web at: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians これらの推奨の根拠となる研究は存在しない 推奨の根拠はExpert opinion Data Supplement (unedited) at: Evidence-Based Clinical Practice Guidelines An erratum has been published regarding this article. Please see the attached page for:

50 まとめ 心房中隔壁異常 + Cryptogenic Stroke 6 深部静脈血栓症 +PFO/ASD +Cryptogenic Stroke の対応に 関しては expert opinion しか存在せず guideline により意見が異なる. 1Cryptogenic Stroke の診断基準は確立していない. 2 出来る限り長期間心電図モニターを装着して心房細動を除外する. 3ASD+Cryptogenic Stroke に関する evidence は非常に乏しい. 4PFO+Cryptogenic Stroke に関しては 抗血小板薬が 第一選択として推奨されているが その根拠となる evidence は 脆弱であり (PICSS のみ ) 今後覆る可能性がある. 第二選択に関する evidence も乏しい. 5PFO 閉鎖術については 第一選択として推奨されていないが これまでの RCT の結果やメタ解析をみると今後覆る可能性がある.

51 UpToDate:Cryptogenic stroke 主な参考文献 UpToDate:Atrial septal abnormaliues (PFO, ASD, and ASA) and risk of cerebral emboli in adults UpToDate: Treatment of atrial septal abnormaliues (PFO, ASD, and ASA) for prevenuon of stroke in adults Guidelines for the PrevenUon of Stroke in PaUents With Stroke and Transient Ischemic A[ack. Stroke. 2014;45: AnUthromboUc Therapy and PrevenUon of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical PracUce Guidelines. CHEST. 2012;141:2 e576s 日本脳卒中ガイドライン 2009 ACC/AHA 2008 Guidelines for the Management of Adults With Congenital Heart Disease: Circula(on. 2008;118: PICSS(PFO in Cryptogenic Stroke Study)Circula(on. 2002;105: SystemaUc review of percutaneous closure versus medical therapy in pauents with cryptogenic stroke and patent foramen ovale. BMJ Open.2014;4:e CRYSTAL AF trial. N Engl J Med 2014;370:

52 終わり 最後までありがとうございました