関節リウマチをメトトレキサートで治療中のサルコイドーシス合併例症例報告関節リウマチをメトトレキサートで治療中に肺サルコイドーシスを合併した１例和田曉彦 1 玉腰淳子 1 鈴木敏夫 3 宮本藤田明 1, 5 高森幹雄 1 牧 5 村田研吾 1 三倉真一郎 1 蛇澤晶 4 小原徹也 2 要旨

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ようたいなくら
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1 関節リウマチをメトトレキサートで治療中に肺サルコイドーシスを合併した１例和田曉彦 1 玉腰淳子 1 鈴木敏夫 3 宮本藤田明 1, 5 高森幹雄 1 牧 5 村田研吾 1 三倉真一郎 1 蛇澤晶 4 小原徹也 2 要旨症例は63歳女性関節リウマチの治療としてサラゾスルファピリジンを１年間投与後メトトレキサート単剤さらにメトトレキサートとブシラミンを併用して治療中に咳発熱が続くようになり両側肺に多発結節が出現した胸腔鏡下肺生検で非乾酪性類上皮細胞肉芽腫が認められ肉芽腫内部にPropionibacterium acnes抗体染色陽性部位が認められた他疾患の除外によりサルコイドーシスと診断した PET-CTでは肺内肺門縦隔リンパ節脾以外に異常集積を認めなかった経過観察したところ増悪が続いた副腎皮質ステロイドホルモン薬ステロイド治療を開始したところ咳発熱結節影とも速やかに改善がみられたメトトレキサートはステロイドとの併用でサルコイドーシスの治療にも用いられ単剤でも症例によって有効な薬剤だが本症例はメトトレキサートを投与中にサルコイドーシスを発症したと考えられるため報告する日サ会誌 2013; 33: キーワードサルコイドーシス関節リウマチメトトレキサート A Case of Rheumatoid Arthritis Complicated by Pulmonary Sarcoidosis during Treatment with Methotrexate Akihiko Wada1), Junko Tamakoshi1), Toshio Suzuki3), Maki Miyamoto5), Kengo Murata1), Shinichiro Mikura1), Akira Hebisawa4), Tetsuya Obara2), Akira Fujita1, 5), Mikio Takamori1) Keywords: sarcoidosis, rheumatoid arthritis, methotrexate はじめにジン錠カンデサルタンシレキセチルヒドロクロロチサルコイドーシスの治療においてメトトレキサート MTX には副腎皮質ステロイドホルモン薬ステロアジド配合錠アレルギーデキストロメトルファン臭化水素酸塩水イドと併用することでステロイドを減量する効果があ和物錠にて口周囲に発疹が出現したるとされている家族歴特記事項なしまたMTX単独でも症例によって 6 8 は効果があるとされている 9 11 今回われわれは関節リ生活歴たばこ13本/日 22 63歳住居は築22年木ウマチの治療としてMTXを服用中にサルコイドーシス造羽毛布団使用室内犬飼育職業主婦を合併したと考えられる症例を経験したので報告する現病歴 Figure 年５月に多発関節痛でリウ症例提示症例 63歳女性マチ内科を受診した両手関節左中指MCP関節右示指MCP関節等に腫脹がみられ血清リウマトイド因子 RF 高値抗CCP抗体高値から関節リウマチと診断さ主訴慢性咳嗽れたサラゾスルファピリジン SASP により治療され既往歴子宮筋腫 20 30歳頃高血圧症いったん症状が改善したが 2009年６月に症状が増悪し常用薬ロキソプロフェンナトリウム錠塩酸ラニチたため治療薬がMTXに変更された変更後症状が改善１東京都立多摩総合医療センター呼吸器内科２同呼吸器外科３千葉大学大学院呼吸器内科学４国立病院機構東京病院臨床研究部５東京都保健医療公社多摩北部医療センター呼吸器内科１ Department of Respiratory Medicine, Tokyo Metropolitan Tama Medical Center ２ Department of Thoracic Surgery, Tokyo Metropolitan Tama Medical Center ３ Department of Respirology, Graduate School of Medicine, Chiba University ４ Department of Pathology, National Hospital Organization Tokyo National Hospital ５ Department of Respiratory Medicine, Tama-hokubu Medical Center 著者連絡先和田曉彦わだあきひこ東京都府中市武蔵台東京都立多摩総合医療センター呼吸器内科 akihiko_wada@tmhp.jp 97

2 34.0 months 42.0 months Figure 1. 紹介受診までの経過したが再び増悪に転じたため 2011年３月からブシラ呼吸機能検査 Table 1 正常範囲内であったミン BUC が追加された BUC追加後は症状が軽快し心電図心拍数82 /分洞調律で虚血性変化や不整安定していた 2011年12月から咳と37 台の発熱が続く脈はみられなかったようになった 2012年１月胸部X線写真で両側肺に淡い胸部X線写真胸部CT Figure 2 両側肺に不規則に多発浸潤影がみられ肺炎と診断された MTXとBUCは分布する類円形の結節影および浸潤影を認めた両側肺休薬しクラリスロマイシン CAM ガレノキサシン門縦隔にリンパ節腫大を認めた GRNX で治療されたが改善傾向がみられず呼吸器内科へ紹介され 2012年２月精査目的で入院した入院時現症意識清明身長151.4 cm 体重53.8 kg 体温37.3 血圧115/72 mmhg 脈拍107/分 SpO2 97% 室内気呼吸音清心音純整ばち指なし皮膚異常なし表在リンパ節を触知せず神経学的異常を認めず関節痛なし検査所見全身PET-CT Figure 3 肺内多発結節影浸潤影肺門縦隔リンパ節脾にそれぞれFDG集積亢進を認めた気管支鏡検査 BFS 気管気管支の一部に毛細血管の網目状拡張を認めた経気管支肺生検 TBLB で若干の類上皮細胞多核巨細胞の集簇を認めた肉芽腫性病変が示唆された胸腔鏡下肺生検右肺中葉にて部分切除を施行した hematoxylin and eosin HE 染色およびElastica van Gieson 血液尿検査 Table 1 WBC 7,500 /µlと基準範囲 EVG 染色 Figure 4 では結節性病変は肺胞領域に広内であったが CRP 4.46 mg/dlと高値であった RF 710 く分布し非乾酪性類上皮細胞肉芽腫から成っており多 IU/mL 抗CCP抗体 191 U/mLと高値であり関節リウ核巨細胞も少なからず認められた基本的な肺胞構造は保マチの活動性によってCRPが高い可能性も否定できないたれている状態で通常サルコイドーシスにみられる広が新規に出現した肺内多発陰影の疾患によりCRPが上義間質の肉芽腫は少なく肺胞腔内を主体に肉芽腫形成昇した可能性が考えられた ACE 16.3 IU/Lと基準範囲が認められ結節型サルコイドーシスがもっとも考えら内であったが lysozyme 17.0 µg/mlと高値でありサれた小円形細胞が浸潤していたが悪性リンパ腫を示ルコイドーシスの可能性が考えられた QFT-3G 0.0 IU/ 唆する異型性や単一性増殖像は認められなかったフィ mlと陰性であった MTXに対する薬剤リンパ球刺激試ブリノイド壊死を伴う肉芽腫は認められなかった血管験 DLST 470 S.I.% と陽性であった sil-2r 819 U/ 外膜から中膜にかけて肉芽腫がみられたが弾性線維は mlは悪性リンパ腫としては低値であった MPO-ANCA 保たれており壊死性サルコイド肉芽腫症のような壊死 PR3-ANCAは低値であったを伴う壁の破壊像はみられなかった肉芽腫内にPropi- ツベルクリン反応 Table 1 陰性であった 98 onibacterium acnes抗体 PAB 染色陽性の部位が認めら

3 Table 1. 入院時検査所見 Hematology WBC Serology / Immunology DLST 7,500 /µl CRP 4.46 mg/dl Neu 82 % PCT 0.06 ng/ml Ly 12 % IgG 1,548 mg/dl Mo 5% sil-2r 819 U/mL Prot Eo 1% RF 710 IU/mL Glu Ba 1% 抗CCP抗体 191 U/mL Ket MMP ng/ml OB SAA 231 µg/ml MPO-ANCA <10 EU Pulmonary Function Test PR3-ANCA <10 EU % VC % KL U/mL % FEV % RBC Hb Plt /µl g/dl /µl Biochemistry MTX 470 SI % Urinalysis TP 7.6 g/dl CEA 1.4 ng/ml FEV1.0/FVC 82.4 % Alb 3.6 g/dl CYFRA 4.2 ng/ml % DLCO/VA 98.3 % AST 29 IU/L ProGRP 39.7 pg/ml ALT 21 IU/L CA U/mL LDH 218 IU/L QFT-3G 0.0 IU/mL BUN 11.2 mg/dl Cre 0.84 mg/dl Na 139 meq/l K 4.0 meq/l Cl 105 meq/l Ca 9.1 mg/dl Glu PPD Skin Test 0 0/0 0 mm 6 months later IL pg/ml TNF-α 7.2 pg/ml 97 mg/dl ACE 16.3 IU/L lysozyme 17.0 µg/ml れた Figure 5 抗酸菌および真菌染色培養は陰性で臨床経過 Figure 6 MTX服用中に多発肺結節影があった結核菌 Mycobacterium avium Mycobacterium 出現したことから当初は LYGの可能性も考えられた intracellulareのpcrは陰性であった Epstein-Barr virus- BFSを施行したところ TBLBでは肉芽腫性疾患が示唆さ encoded small RNA EBER 染色は陰性であった Pe- れたが診断確定に至らなかった胸腔鏡下肺生検を施 riodic acid-schiff PAS 染色は陰性であった CD45RO 行し非乾酪性類上皮細胞肉芽腫など結節型サルコイドー CD20染色は反応性パターンであったリンパ系細胞のシスに合致する病理所見が得られた MTXのDLSTが陽表面マーカー染色体に異常は認められなかったこれ性であったことから MTXによる薬剤性肺障害の可能性らの所見は結節型サルコイドーシスに合致するものでを検討したが病理所見が結節型サルコイドーシスに合 lymphomatoid granulomatosis LYG 悪性リンパ腫致することと関節リウマチ患者におけるMTXのDLST リウマトイド結節 Wegener肉芽腫症抗酸菌感染症のは偽陽性率が50%以上という報告 14 があることも考慮し可能性は低いと考えられた MTXによる薬剤性肺障害の可能性は低いと判断した上部消化管内視鏡サルコイドーシスの病変検索を行ったが肉芽腫性病変はみられなかった肝生検サルコイドーシスの病変検索を行ったが肉芽腫性病変はみられなかった肺に非乾酪性類上皮細胞肉芽腫が認められ両側肺門リンパ節腫脹が認められツベルクリン反応陰性であり lysozymeが高値であり PET-CTで多臓器に集積が認められサルコイドーシス以外の疾患が否定的であるこ Holter心電図異常はみられなかったとからサルコイドーシスの診断基準と診断の手引き心エコー異常はみられなかった 2006 心MRI 異常はみられなかったしたまた病期はⅡ期と診断した眼科的検査虹彩毛様体硝子体網膜に異常はみられなかった白内障が認められた 1 に準拠し組織診断群のサルコイドーシスと診断心眼病変がみられず呼吸機能が正常であることから当初はステロイドを投与せず経過観察を行った数ヵ皮膚毎年春から秋にかけて体幹四肢に粟粒大の紅月の経過で肺の結節陰影は徐々に増加増大し咳労斑が出現するため紅斑出現時に皮膚生検を行ったが作時息切れ台の発熱等の症状が徐々に増強し類上皮細胞肉芽腫はみられなかったた CRP sil-2r高値が続いたため初診から約10 ヵ月 99

4 後にステロイド治療を開始したプレドニゾロン PSL に改善し CRP sil-2rは低下した PSL開始から１ヵ月 30 mg/日を内服したところ数日後から咳労作時呼吸後に25 mg/日へ減量し以後の経過をみながらさらに漸困難発熱の改善がみられたまた肺の結節陰影も次第減していく方針とした a b Figure 2. 入院時胸部X線写真ａ胸部CT ｂ両側肺に不規則に分布する類円形の結節影および浸潤影を認めた両側肺門縦隔にリンパ節腫大を認めた Figure 全身PET-CT 肺内多発結節影浸潤影肺門縦隔リンパ節脾にFDG集積亢進を認めた

0%がDLST陽性であった同報告はシスの発症年齢は41 75歳平均57.4歳であり関節リ DLSTの特異度は42.3%に過ぎなかったとしている本症ウマチの発症からサルコイドーシス発症までの期間は１例では病理所見が結節型サルコイドーシスと合致する 15年平均7.

6 42.5 months 52.5 months 54.0 months Figure 6. 臨床経過考察し関節リウマチ患者を対象としてMTXに対するDLST 本症例はサルコイドーシス発症時に63歳で関節リウの特異度を検討した報告 14 によると関節リウマチの治マチの診断からおよそ３年半が経過していた岡本らの療のためMTXを投与されているが有害事象を認めない検討では関節リウマチ初発患者におけるサルコイドー患者において 50.0%がDLST陽性であった同報告はシスの発症年齢は41 75歳平均57.4歳であり関節リ DLSTの特異度は42.3%に過ぎなかったとしている本症ウマチの発症からサルコイドーシス発症までの期間は１例では病理所見が結節型サルコイドーシスと合致する 15年平均7.5年であった本症例の関節リウマチ発ことと併せ MTXによる肺障害の可能性は低いと判断し症からサルコイドーシス発症までの期間は平均よりも短たが今後も慎重な検討が必要と考えられた 2 かったまた本症例では炎症所見が著明で発熱もみ本症例では肺以外に胃肝皮膚でも生検を行ったがられたがわが国で報告されたサルコイドーシスと関節類上皮細胞肉芽腫を確認できなかったまた PET-CTのリウマチの合併症例の検討では発熱や著明な炎症所見サルコイドーシス病変検出感度は高いとされているが 3, 4 を認めないものがほとんどであり関節リウマチの寛解 PET-CTでは肺縦隔肺門リンパ節脾以外に集積を認め期にサルコイドーシスが発症した症例が多いとされていなかった本症例は発熱炎症が強く肺陰影が広範囲 2 るで増悪が速いことからサルコイドーシスとしての活動本症例では発熱炎症が強いことがサルコイドーシス性は高いと考えられたが肺以外の病変の分布は比較的として非典型的であり原因としてMTXによる薬剤性肺限られていた障害抗酸菌感染症 LYG 悪性リンパ腫等サルコイドー MTXは関節リウマチの治療薬として用いられる以外シス以外の疾患の可能性を慎重に検討した抗酸菌感染にサルコイドーシスの治療薬としても用いられる場合症 LYG 悪性リンパ腫は肺生検の病理所見培養所見があるサルコイドーシスの治療では第１選択薬とし血液検査結果によって否定したが MTXのDLSTが陽性てPSL等のステロイドが用いられることが多いがステであったことから MTXによる薬剤性肺障害の鑑別にはロイドにMTXを併用することでPSLを減量することがさらなる検討を要したできるとされている 6 8 またサルコイドーシスに対す MTXによる薬剤性肺障害でも類上皮細胞肉芽腫が認るMTX単独での治療も行われ有効な症例も報告されてめられることがあるが病変の主体は間質への細胞浸潤いる 9 11 文献9 の報告ではMTX mg/週文献血管周囲の炎症びまん性肺胞傷害とされており 5 本症 10 の報告ではMTX 7.5 mg/週が投与されているサル例は該当しなかった MTXのDLSTが陽性であったことコイドーシスに対するMTXの効果発現までには３週からは MTXによる薬剤性肺障害の可能性を示唆したしか６ヵ月を要するとされている本症例ではサルコイドー 102

7 シス発症前に関節リウマチの治療としてMTXを4 mg/ 週で開始し, 漸増して20 ヵ月で10 mg/ 週に達し,10 mg/ 週で約 10 ヵ月経過したところでサルコイドーシスを発症した. 文献 10) でサルコイドーシスに対し有効だったとされる7.5 mg/ 週を上回る量が関節リウマチ治療として投与されている中でサルコイドーシスを発症したことから, MTXの効果が低いサルコイドーシスの症例である可能性が考えられた. 関節リウマチ症状は比較的軽度であったため,MTXによる薬剤性肺障害回避も考慮し, サルコイドーシス発症後はMTXを中止した. サルコイドーシスは無治療でも自然軽快する例がしばしばみられ, 文献 12) によると,55 例の無治療経過観察で38 例 (69%) が安定,9 例 (16% ) が改善した. 本症例では肺結節陰影が多発していたが, 心, 眼の病変がみられず, 呼吸機能が正常であったことから, まず経過観察を行った. しかし10 ヵ月経過後も肺病変の増悪が続き, 咳が増強し, 呼吸機能が低下したため, 治療が必要と判断して, サルコイドーシス治療に関する見解 ) に準拠してPSL 30 mg/ 日による治療を開始した.PSL 投与開始後は速やかに症状, 炎症, 肺陰影とも改善がみられ, 治療反応性は良好であった. 本症例は現在 PSL 単剤にて改善が明らかであるが, 今後なんらかの理由によりPSL を他薬剤に変更したり,PSL 以外の薬剤を併用する必要が生じた場合に,MTXを使用するか否かが問題となるかもしれない. サルコイドーシス治療薬としてのMTX 使用については, さらに多くの症例蓄積が望まれる. 結論関節リウマチの治療としてMTXを投与中にサルコイドーシスを発症したと考えられる1 例を経験した. 経過観察のみでは改善せず,PSLによる治療への反応は良好であった.MTXはサルコイドーシスの治療薬としても用いられる薬剤であるが, ステロイドとの併用についての報告が多く,MTX 単剤での治療についてはさらなる症例蓄積が望ましい. 本症例の要旨は第 32 回日本サルコイドーシス / 肉芽腫性疾患学会総会 (2012 年 10 月 6 日, 福岡市 ) において発表した. 謝辞 : 本稿の作成にあたり, 病理標本のPAB 染色を行っていただいた東京医科歯科大学大学院人体病理学分野教授江石義信先生に深謝いたします. また病理所見に関しご教示いただいた日本赤十字社医療センター病理部常勤顧問武村民子先生に深謝いたします. また治療方針について貴重なご意見をいただいた国立病院機構東京病院呼吸器センター長赤川志のぶ先生に深謝いたします. 引用文献 1) 日本サルコイドーシス / 肉芽腫性疾患学会他編. サルコイドーシスの診断基準と診断の手引き日サ会誌 2007; 27: ) 岡元昌樹, 古賀英之, 竹下盛重, 他. 慢性関節リウマチに合併したサルコイドーシスの1 例. 気管支学 2004; 26: ) Keijsers RG, Verzijlbergen FJ, Oyen WJ, et al. 18 F-FDG PET, genotype-corrected ACE and sil-2r in newly diagnosed sarcoidosis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009; 36: ) 吉永恵一郎, 真鍋治, 玉木長良. サルコイドーシスの診断における 18 F Fluorodeoxyglucose PET/CTの有用性と限界. 日サ会誌 2012; 32: ) Imokawa S, Colby TV, Leslie KO, et al. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and histopathological findings in nine patients. Eur Respir J 2000; 15: ) Baughman RP, Winget DB, Lower EE. Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind, randomized trial. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000; 17: ) 柳川崇, 岡田淳子, 持田昌彦, 他. 発熱とびまん性間質影を呈して急性増悪した肺サルコイドーシスの一例. 日呼吸会誌 2001; 39: ) Paramothayan S, Lasserson T. Treatments for pulmonary sarcoidosis. Respir Med 2008; 102: ) Baughman RP, Lynch JP. Difficult treatment issues in sarcoidosis. J Intern Med 2003; 253: ) 田中健介, 山口哲生, 在間未佳, 他. メトトレキサートの単剤治療が有効であったサルコイドーシスの2 症例. 日サ会誌 2010; 30: ) 山口哲生. サルコイドーシス治療におけるメトトレキサートの位置づけ. 日サ会誌 2012; 32: ) Hunninghake GW, Gilbert S, Pueringer R, et al. Outcome of the treatment for sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: ) 日本サルコイドーシス / 肉芽腫性疾患学会他編. サルコイドーシス治療に関する見解日サ会誌 2003; 23: ) 萩原清文, 佐藤健夫, 秋山修. メトトレキサートに対するリンパ球刺激試験 : 関節リウマチ患者を対象とした特異度の検討と考察. アレルギーの臨床 2006; 26: 日サ会誌 2013, 33(1) 103

2010 年 6 月 25 表身体所見 134 cm 31 kg /60 mmhg 83/ ,

2010 年 6 月 25 表身体所見 134 cm 31 kg /60 mmhg 83/ , 24 シンポジウム Ⅲ 要旨 NPPV NPPV 緒 IPF 4 5 1 IPF 2004 2 QOL 179 10 現 10 18 2008 10 言状 3.4 8.3 76.2 41 37.2 13.6 3 1 症例呈示症例患者 61 主訴既往歴 30 45 家族歴喫煙歴飲酒歴職歴現病歴 13 NSIP 15 1 HOT 15 7 2010 年 6 月 25 表 1 1998