アプライドセラピューティクス Vol.3 No.2, pp 22-27, 2012 < ノート > 薬物血中濃度モニタリング (TDM) と心電図モニター (ECG) を利用した digoxin 投与の管理 1 例報告 1) 2) 坂下将仁高塚久史 Masahito Sakashita, Hi

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あいねののした
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1 アプライドセラピューティクス Vol.3 No.2, pp 22-27, 2012 < ノート > 薬物血中濃度モニタリング (TDM) と心電図モニター (ECG) を利用した digoxin 投与の管理 1 例報告 1) 2) 坂下将仁高塚久史 Masahito Sakashita, Hisashi Takatsuka 医療法人すこやか高田中央病院 1) 薬剤科 2) 循環器内科神奈川県横浜市港北区高田西要旨 digoxin 投与を行っていた患者に対して薬物血中濃度測定と薬物動態速度論を用いた予測血中濃度等の算出心電図 (ECG) および臨床症状の変化により投与量の調節を行った結果同調律を維持し良好なコントロールが得られた 1 症例について評価検討を行った薬物血中濃度の数値的評価に加え経時的心電図変化および臨床経過を併合して評価を行うことにより digoxin 中毒に対する迅速な対応と血中濃度の低下に伴う発作性心房細動 (paroxysmal atrial fibrillation:paf) の出現に対し速やかに至適量の digoxinを再開し洞調律維持を図ることができた TDMを導入し予測血中濃度を考慮して ECGを併合して評価を行うことは安全かつ有効な薬物治療に寄与するばかりでなく在院日数の短縮に貢献できる可能性がある Keywords:digoxin TDM ECG PAF レートコントロール ( 受付 6 月 25 日掲載決定 8 月 30 日 )(Correspond auther : neuropharmacist@ybb.ne.jp) 22

2 緒言 digoxin 投与患者に薬物血中濃度測定と薬物動態速度論を用いた予測血中濃度等の算出及び 12 誘導心電図上の経時的変化により投与量の調節を行った結果洞調律の良好なコントロールを得られた 1 症例について評価検討を行ったので報告する症例 84 歳女性食欲不振ふらつき意識消失発作を主訴に来院した発作性心房細動 (paroxysmal atrial fibrillation:paf) 高血圧症胃潰瘍等にて他院通院中で普段からふらつきがあり経過観察していた来院 5 日前には数秒間の意識消失発作があり目の前が黄色や白く見えるなどの視覚障害も出現していた約 2 年前にも同様の発作で外来受診の既往があり ECG 上 Ⅰ 度房室ブロックを認めたが今回増悪傾向にあり経過観察目的にて入院となった入院時身体所見意識清明血圧 122/68mmHg 脈拍数 64 回 / 分体温 36.3 度身長 152cm 体重 38kg 眼瞼結膜貧血 (-) 眼瞼角膜黄染 (-) 胸部聴診上心雑音 (-) ラ音 (-) 腹部所見異常 (-) 下肢浮腫 (-) 神経学的異常所見 (-) 尿所見尿蛋白 :(-) 尿糖 :(±) ウロビリノーゲン :(±) ビリルビン :(-) ケトン体 :(-) 潜血 :(-) ph:6.0 尿比重 :1.021 心電図 HR:69 Ⅰ 度房室ブロック Ⅱ Ⅲ avf V1-6 strain pattern ST depression(+) 心エコー EF:66% asynergy(-) valve:w.n.l. 方法 digoxin 血中濃度測定は真空採血管に採取し ( 株 )BML でEIA 法により測定した採血は digoxin 投与後 6 時間以内の分布相を避けて採血した予測血中濃度及び投与量の算出にはウインターの薬物動 1) 2) 態学の基礎および臨床薬物動態学からの薬物動態速度論式を用いた (Fig.1) ECGはフクダ電子多機能心電計 Cardiostar FCP-7541を用いた入院時検査所見白血球数 :9400/mm 3 赤血球数 : /mm 3 ヘモグロビン量 :11.6 g/dl ヘマトクリット値 :35.1% 血小板数 : /mm 3 総蛋白 :6.6 g/dl アルブミン :3.0 g/dl T-Bil:0.4 mg/dl D-Bil:0.1 mg/dl AST:15 U/L ALT:8 U/L アルカリホスファターゼ :174 U/L 乳酸脱水素酵素 :197 U/L 尿酸 :3.9 mg/dl 尿素窒素 :18.7 mg/dl 血清クレアチニン値 :0.76 mg/dl Na:141 meq/l K:3.7 meq/l Cl:101 meq/l Ca:8.6 meq/l CRP:0.73 mg/dl BNP:43.5 pg/ml TSH:2.014 μg/dl FT3:2.4 pg/ml FT4:1.8 ng/dl Fig.1 digoxin 血中濃度算出関係式入院後の経過入院後の経過を Table.1 に示す他院より処方されていた内服薬 (Table.2) を確認したところ digoxin(0.25mg)1 錠 1 日 1 回朝食後および digoxin(0.125mg)1 錠 1 日 1 回朝食後が処方されていた ECG 上巨大陰性 T 波 ( 盆状 T 波 ) PQ 間隔の延長高度房室ブロック等の所見と入院前の意識消失発作ふらつき視覚障害などの臨床症状を認めた Fig.1の維持投与量の式を用いて digoxin クリアランスを求めた CLtot=91.4 (L/day) 式 1) 23

式 1) より予測血中濃度を算出した予測血中濃度 =[0.375 (mg) 0.7]/91.4 (L/day)=2.9 (μg/l) ----- 式 2) digoxin 中毒と診断し digoxin 投与を即日中止した実測値は 4.8(μg/L) で予測値よりも高値を示していた予測値と実測値にかなり違いがあったため実測値からFig.

3 式 1) より予測血中濃度を算出した予測血中濃度 =[0.375 (mg) 0.7]/91.4 (L/day)=2.9 (μg/l) 式 2) digoxin 中毒と診断し digoxin 投与を即日中止した実測値は 4.8(μg/L) で予測値よりも高値を示していた予測値と実測値にかなり違いがあったため実測値からFig.1 の式を用いてみかけの digoxin クリアランスからクレアチニンクリアランスの推測を行いさらに分布容積 (Vd) と半減期 (t1/2) の推測を行った CLtot= [0.375 (mg) 0.7]/4.8 ( μg/l)=54.7 (L/ day)=38 (ml/min) 式 3) CLcr=38 (ml/min) (ml/min/kg) 38 (kg)=7.6 (ml /min) 式 4) 式 3) 4) より Vd=[3.8(L/kg)] [38(kg)]+3.1 [7.6(mL/min)]= 168(L) 式 5) 式 5) より Kel=54.7 (L/day)/168 (L)=0.33 (day -1 ) 式 6) 式 6) より半減期 (t1/2) を算出した t1/2=0.693/0.33 (day -1 )= 2.1 (day) 式 7) 式 6) の結果から有効域の1.2 (μg/l) まで低下する時間を算出した ln(4.8/1.2)/kel =1.39/0.33 (day -1 )=4.2 (day) 式 8) 実際には第 1 病日の ECGでは T 波やPQ 間隔の延長が見られたが第 2 病日では高度房室ブロックは消失したまた第 3 病日の血中濃度は 1.3(μg/L) まで低下し ECG 上は正常化していたその後第 6 病日には 0.4(μg/L) 第 10 病日には 0.2(μg/L) まで低下していたしかし第 10 病日目で ECG( 医用テレメーター ) 上では HR=110 前後のPAF を認めたためverapamil(2.5 mg) を投与したが HR=90 ~ 100 台を示したまた deslanoside(0.2 mg) の静脈内注射を行ったが除細動効果は認められず disopyramide 200(mg/day) を二日間投与したその後除細動効果を確認したが第 11 病日目に disopyramide の継続投与ではなく digitalizaition の再開を検討したそこで心拍数減少作用を期待して維持投与量の式を用いて 1.5(μg/L) を目標値に理想投与量を算出した 54.7 (L/day) 1.5 (μg/l)/0.7=0.117 (mg/day) 式 9) 式 9) の結果から digoxin [0.125 mg (Tablet)/day] にて投与開始した第 15 病日の血中濃度測定を行ったところ ( 投与開始 5 日目 )0.9(μg/L) を確認し ECG 上洞調律を示していたまた式 7) の半減期 t1/2=2.1 (day) より投与開始から半減期の 4~5 倍の時間で定常状態に達することから第 15 病日から 3 ~ 6 日後に定常状態に達すると予測したしかし再燃も認められないため定常状態に到達していることを確認することなく第 18 病日目で退院となったその後往診にて訪問し退院 10 日後 ( 投与開始 18 日目 ) の濃度は 1.4 (μg/l) を示し PAF の再燃も認められなく良好な状態で経過している Table.1 入院後の経過 Table.2 薬歴考察強心配糖体はきわめて有用な薬物であるが毒性も強く安全域を確保するためには投与量の設定は十分な注意が必要である副作用は主として心臓消化管中枢神経系である digoxin の薬理作用は 1 心収縮力増強作用 2 心拍数減少作用 3 興奮伝導遅延作用 4 異所性自動能増加による催不整 24

脈作用の四つに整理することができる 3) これらは digoxin 血中濃度に依存する作用であるため血中濃度測定による管理が必要な薬物である digoxin 血中濃度の実測値が予測値より高くなった理由として本症例における患者の腎クリアランスが推定値よりも低い可能性が考えられた入院時から退院までの心電図経過を Fig.2-1 Fig.2-2 Fig.

中毒の可能性が高いと考え予測血中濃度を算出したところ高値を示したため digoxin 投与を中止し補液 1000(mL/day) を行った ECG 上延長していた PQ 間隔の短縮徐脈傾向からの離脱症状の改善を認めたまた約 4.2 日で有効域の1.2(μg/L) に低下すると予測したが実際には第 3 病日に有効域の 1.

4 脈作用の四つに整理することができる 3) これらは digoxin 血中濃度に依存する作用であるため血中濃度測定による管理が必要な薬物である digoxin 血中濃度の実測値が予測値より高くなった理由として本症例における患者の腎クリアランスが推定値よりも低い可能性が考えられた入院時から退院までの心電図経過を Fig.2-1 Fig.2-2 Fig.3 に示す入院時の所見では ECG 上心拍数減少と PQ 間隔の延長巨大陰性 T 波 (strain pattern ST 低下 ) が認められ Ⅰ 度房室ブロックを示し心エコー検査では EF=66% 壁運動弁異常等は認められなかった上記心電図所見を同様に呈することの知られる低 K 血症は本症例では認められなかったまた薬歴より digoxin 中毒の可能性が高いと考え予測血中濃度を算出したところ高値を示したため digoxin 投与を中止し補液 1000(mL/day) を行った ECG 上延長していた PQ 間隔の短縮徐脈傾向からの離脱症状の改善を認めたまた約 4.2 日で有効域の1.2(μg/L) に低下すると予測したが実際には第 3 病日に有効域の 1.3(μg/L) まで低下していたこれは 1 日 1000 mlの補液効果の影響が考えられた ECGおよび診察所見に加え血中濃度の予測値および実測値に基づいた投与量の変更により洞調律を維持できたことは digoxin 中毒からの早期離脱と早期退院を可能にしたと考えられる Fig 誘導心電図と digoxin 血中濃度 Fig 誘導心電図と digoxin 血中濃度 Fig.3 ECG 測定結果と digoxin 血中濃度 25

5 20 世紀の終盤にかけて Vaughan Williamsの分類に基づき治療されていたが CAST(cardiac arrhythmia suppression trail) の大規模臨床試験の報告では心筋梗塞後の心室期外収縮をIc 群の encainide flecainideで抑制したところ生命予後が悪化するという予想外の結果であったこれを契機に不整脈の薬剤分類法を見直そうとする試みが始まった 1990 年に第 1 回 Sicilian Gambit 会議が行われ Vaughan Williamsの分類に代わるものとして提案されている我が国でも 1996 年から Sicilian Gambit に基づいた新しい不整脈治療に対する試みが始まり 2000 年 3 月に CD-ROM 版抗不整脈薬物治療のガイドラインが発表され 4) 2002 年には CD-ROM 版の実用性を検証したJapanese Guideline for Arrhythmia Management By Individual Therapy (J-GAMBIT) が行われ 5) 2007 年には Japanese Rhythm Management Trial Fibrillation (J-RHYTHM) が発表されている 6) 本症例において PAF の再出現に対して心拍数調節 ( レートコントロール ) を目的としてverapamil の投与が行われた次に deslanoside 再度 verapamil の投与を行ったが停止効果は認められず洞調律維持 ( リズムコントロール ) を目的として disopyramide の投与により停止効果が得られた Vaughan Williamsの分類ではⅠa,Ⅰc, Ⅲ 群 Sicilian Gambit ではNaチャネル遮断薬が第一選択としておりナトリウムチャネルからの解離速度の遅い disopyramide はこの分類に相当しガイドラインと一致する結果であったと考えられる 4) しかし digoxin 血中濃度とECG 上の経過は明確に相関を示しており (Fig.3) digoxin 血中濃度推移変化とECG の経時的変化を併合した評価からジギタリスには洞調律維持効果があると判断し再発予防としてdisopyramide の継続投与ではなく digoxin の再投与を行ったこれに関してレートコントロール達成後の管理としてリズムコントロールとレートコントロールの長期予後を比較した幾つかの大規模試験ではいずれも生命予後や QOLに差を認めなかったまた再発予防チャネルターゲットとして CTAF 7) やAFFIRM 8) などの大規模臨床試の結果では Naチャネル遮断薬と Kチャネル遮断薬の再発予防効果に差がない結果であったさらに AFFIRMではレートコントロールよりもリズムコントロールにおいて予後が悪い傾向にありレートコントロールに容認性が高いとの報告であったが 9) 本邦のJ-RHYTHMの報告ではリズムコントロール群で容認性は高いという相反するものであった本症例では PAF の発症に対し disopyramide の継続投与ではなく本来レートコントロールとして用いられる digoxin 投与により良好なコントロールを得られたことは高齢者や心機能低下例等を含め幅広く使用できる可能性があることが示唆された血中濃度を単に数値的なものだけを評価するだけでなく ECG 上の変化を観察し予測値実測値の併合した評価を行うことは安全かつ有効な薬物治療に寄与するばかりでなく在院日数の短縮に貢献できる可能性がある今後の課題としてジギタリスに関してどのような患者背景において洞調律維持効果が得られるか更に症例を重ね比較検討していく必要があると考えられるまた AFFIRMや他の大規模臨床試験では血中濃度と ECGパラメーターなどの薬力学指標との関係は検討されていない血中濃度と ECGを含む薬力学指標との関係を個々の患者において評価することは新たなジギタリスによる薬物治療の EBM の構築と不整脈に対する新たな治療戦略を生み出す可能性があると考えられる 26

6 引用文献 1) Michael E.Winter 著樋口駿監訳 : ウインターの臨床薬物動態学の基礎 - 投与設計の考え方と臨床に役立つ実践法 -, じほう ) 緒方宏康増原慶壮 : 臨床薬物動態学 - 薬物治療の適正化のために -, 丸善株式会社 ) 粕谷豊加藤仁重信弘毅編集 : 薬理学 ( 改訂第 5 版 ), 南江堂 1997; ) 抗不整脈薬ガイドライン委員会編集. 抗不整脈薬ガイドライン CD-ROM 版ガイドラインの解説とシシリアガンビットの概念. ライフメディコム, 東京, ) 2002 年年度合同研究班 : 循環器病の診断と治療に関するガイドライン.Japan Circulation Journal 2004;68(suppl Ⅳ ): ) 小川聡, 山下武志. J-Rhythm News No. 8 & 9. 東京 : J-Rhythm J-Rhythm II 試験事務局 ; ) Roy D,Talajic M,Dorian P, et al.for Canadian trial of atrial fibrillation(ctaf) investigators. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation.n Engl J Med 2002;342: ) The AFFI R M first antiarrhythmic drug substudy investingators.maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2003;42: ) The atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management (AFFIRM) investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation.n Engl J Med 2002;347:

減量・コース投与期間短縮の基準

減量・コース投与期間短縮の基準用法用量通常成人には初回投与量 (1 回量 ) を体表面積に合せて次の基準量とし朝食後および夕食後の 1 日 2 回 28 日間連日経口投与しその後 14 日間休薬するこれを 1 クールとして投与を繰り返すただし本剤の投与によると判断される臨床検査値異常 ( 血液検査肝腎機能検査 ) および消化器症状が発現せず安全性に問題がない場合には休薬を短縮できるがその場合でも少なくとも

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