2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 1 of 国外試験 外国人健康男性被験者を対象とした第 Ⅰ 相臨床試験 : ワルファリンからリバーロキサバンへの切り替え試験 ( 試験番号 10849)[ 報告書番号 PH ] 治験

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1 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 1 of 国外試験 外国人健康男性被験者を対象とした第 Ⅰ 相臨床試験 : ワルファリンからへの切り替え試験 ( 試験番号 10849)[ 報告書番号 PH ] 治験の標題 : 健康男性被験者を対象にワルファリンから BAY / に切り替えたときの薬力学的効果を検討することを目的とした無作為化 プラセボ対照 並行群間比較試験 BAY / 治験責任医師 : 実施医療機関 :, Germany, Germany 公表 ( 参考文献 ): 該当せず治験期間 : 20 年月日 ~20 年月日 ( 最初の被験者の初回来院日から最後の被験者の最終来院日まで ) 治験終了日 :20 年月日開発のフェーズ : 第 I 相臨床薬理試験目的 : 主目的 : ワルファリン 定常状態に達するまで投与 国際標準化比 (INR)2.0~3.0 から (20mg 1 日 1 回 ) へ切り替えたときの各種薬力学的パラメータを検討すること 副次目的 : ワルファリンからへ切り替えたときの薬物動態 安全性及び忍容性を検討すること方法論 ( 試験デザイン ): 多施設 無作為化 並行群間比較 (A B C 群 ) プラセボ対照 (B 群 ) 単盲検 (A B 群 )

2 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 12 被験者数 : 計画被験者数 :84 名 ( 最低対象被験者数 :75 名 ) 登録被験者数 :96 名 ( 実年齢幅 :18.0~45.0 歳 平均年齢 :32.4 歳 ) 薬力学的解析対象被験者数 :84 名薬物動態学的解析対象被験者数 :84 名安全性解析対象被験者数 :91 名診断及び主な組み入れ基準健康男性被験者年齢 18 歳 ~45 歳 BMI:18~29 kg/m 2 被験者は 野生型である CYP2C9*1 をホモで有し VKORC1 遺伝子の 6484 位及び 7566 位に C-allele を有する者とした 被験薬 用法及び用量 バッチ番号 : BAY ( ) 錠剤 20mg 開発番号 : バッチ番号 :BX02J3F 対照薬 用法及び用量 バッチ番号 : プラセボバッチ番号 :BXA13KJ 併用薬剤 用法及び用量 バッチ番号 : ワルファリン (Coumadin R BSM)5mg 錠バッチ番号 :8F73 中和薬 用法及び用量 バッチ番号 : ビタミン K(Konakion R Hoffmann-LaRoche) バッチ番号 :F 治療期間 : A 群 ( ワルファリン + ): ワルファリンを 1 日 1 回 6 日間 (Day -6~Day -1) PT-INR が 2.0~3.0 になるように Day - 6 及び Day -5 は 10mg 以下を投与し Day -4~Day -1 は 2.5~15mg の範囲を 1 日 1 回投与した 20mg を 1 日 1 回 4 日間 (Day 0~Day 3) 投与した 投与後 6 日目 (Day 5) にビタミン K 10mg を 1 日 1 回投与した B 群 ( ワルファリン + プラセボ ): ワルファリンを 1 日 1 回 6 日間 (Day -6~Day -1) PT-INR が 2.0~3.0 になるように Day - 6 及び Day -5 は 10mg 以下を投与し Day -4~Day -1 は 2.5~15mg の範囲を 1 日 1 回投与した プラセボを 1 日 1 回 4 日間 (Day 0~Day 3) 投与した プラセボ投与後 6 日目 (Day 5) にビタミン K 10mg を 1 日 1 回投与した C 群 ( 単独 ): 20mg を 1 日 1 回 4 日間 (Day 0~Day 3) 投与した

3 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 3 of 12 評価項目 : 薬力学 : 以下の項目の AUC τ 及び E max PT PT-INR appt 抗第 Xa 因子活性 第 Xa 因子活性阻害 第 Ⅱa 因子活性 第 Ⅶa 因子活性 HepTest R ETP( ラグタイム ピーク ピークまでの時間 AUC) PiCT ( 主要な薬力学的パラメータ :PT の E max) 薬物動態 : 主要評価項目 : R- ワルファリン及び S- ワルファリン : 最終投与後の t 1/2 : 初回投与後の AUC(0-24) 及び C max 副次評価項目 : R- ワルファリン及び S- ワルファリン : 最終投与時及び最終投与後の C trough,ss 及び C trough,ss/d : 初回投与後の AUC(0-24) norm C max norm 及び t max;2~4 回目の投与における C peak 及び C trough; 最終投与後の t 1/2 その他の評価項目 :Points terminal 安全性 : バイタルサイン 心電図 臨床検査項目 治験薬投与後の有害事象の発現統計学的手法 : 薬力学的パラメータ PT 延長の AUC(0-tn) AUC abs(0-tn) E max,abs 及び E max は探索的に解析した 処置群間の動態を比較するためにこれらのパラメータを対数変換し 処置効果を組み込んだ分散分析 (ANOVA) を実施した 処置群間の比に関する点推定値及び探索的な片側 90% 信頼区間は ANOVA により得られた対数結果を再変換して算出した 薬物動態学的パラメータの初回投与後の AUC(0-24) 及び C max 並びにワルファリンの最終投与後の t 1/2 は データが対数正規分布に従うと仮定して解析した これらのパラメータの対数値は 処置効果を組み込んだ ANOVA を用いて解析した 処置群間の比の点推定値 ( 最小二乗幾何平均値 ) 及び探索的な 95% 信頼区間は ANOVA の被験者間の標準偏差を用いて対数結果を再変換して算出した 安全性パラメータは記述統計量を用いて表した 要約及び結論 : 薬力学 : 本治験の主目的として ワルファリンの効果が十分に認められている状態 (PT-INR 2.0~3.0) で (20mg 1 日 1 回 心房細動における脳卒中予防で使用予定の用量 ) へ切り替えたときの各種薬力学的パラメータの変化を検討した 測定した薬力学的パラメータは 第 Xa 因子活性の阻害 抗第 Xa 因子活性 PT PT-INR aptt HepTest R 第 Ⅶa 因子活性 第 Ⅱa 因子活性 ETP( ラグタイム ピーク ピークまでの時間 AUC) 及び PiCT であった 本治験は 3 群の並行群間比較試験であった A 群では PT-INR が 2.0~3.0 となるまでワルファリンを漸増し ワルファリンの投与完了 24 時間後にの投与を開始した B 群では PT-INR が 2.0~3.0 となるまでワルファリンを漸増し ワルファリンの投与完了 24 時間後にプラセボの投与を開始した C 群では ワルファリンは投与せず のみ投与した 20mg を 1 日 1 回 4 日間 (Day 0~Day 3) 投与した ワルファリン投与群では 各被験者の PT-INR を 2.0~3.0 へと増加させるため 又はプラセボの投与に先立ちワルファリン 2.5~15mg を 1 日 1 回約 6 日間投与することとした

4 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 4 of 12 薬力学的解析対象及び薬物動態学的解析対象はいずれも 84 名 1 群あたりの被験者数は 28 名であった 薬力学的パラメータの評価では 各測定時点におけるベースライン値からの変化率の中央値を統計学的評価により求め AUC 及び E max( 相対変化率及び絶対変化率 ) を効果 - 時間曲線から求めた ベースライン値の定義は A 群 ( ワルファリン / ) 及び B 群 ( ワルファリン / プラセボ ) では ワルファリン投与開始直前の測定値とし C 群 ( 単独投与 ) では の初回投与直前の測定値とした 主要な薬力学的パラメータである PT の結果は以下のとおりであった プロトロンビン時間測定は ビタミン K 拮抗薬を測定するようにデザインされた も PT に影響を及ぼすが 変化の程度は試験の種類により異なる Neoplastin では 血漿中濃度に対する PT の傾きが Innovin での傾きに比べ大きかった したがって Neoplastin を用いて PT を測定した PT の測定には Neoplastin のみを用いた : ワルファリン単独投与により PT はベースライン値の 1.87 倍に延長 (11.2 秒の延長 ) した B 群では ワルファリンからプラセボへの切り替え後 ワルファリンの効果が減少し Day 3 の朝 ( ワルファリン最終投与 4 日後 ) にベースライン値まで戻った 単独投与 (C 群 ) により 最大 7 秒の PT 延長 ( ベースライン値の 1.6 倍 ) が認められたが 20mg の投与で予測された範囲内であった ( 効果 - 時間曲線の E max) PT はの投与 24 時間後にベースライン値まで戻った ワルファリンからへの切り替え後 最大で 45 秒の PT 延長 ( ベースライン値の 4.4 倍 効果 - 時間曲線の E max 幾何平均値 ) が Day 0 に認められた 被験者ごとの値では Day 0 の投与 1 時間後に約 90 秒の PT 延長が認められた ワルファリンの効果の減少により PT は Day 4 の朝 投与前にベースライン値まで戻った の効果は 最終投与 24 時間後にはベースライン値まで戻った この時点では ワルファリンの効果が完全に消失していた PT-INR: PT-INR の測定には 次の 3 種類の試験を用いた (i) Day -1 及び Day 0~Day 5 には Neoplastin を (ii) ワルファリン投与期間中は Innovin を (iii) A 群の Day 0 での被験者の部分集団には Hemosense を用いた Innovin と Neoplastin 並びに Hemosense と Neoplastin の全体的な相関性は いずれも高かった ( ピアソンの相関係数は それぞれ 0.94 及び 0.89 p<0.0001) 相関プロットで PT-INR が 2.0 以下と 2.0 以上の場合で比較すると 2.0 以下でより厳密な相関性が示された Neoplastin の結果を以下に示す ワルファリンから又はプラセボへの切り替え直前の PT-INR( 中央値 ) は A 群では 2.2( 範囲 :1.92~2.55) B 群では 2.3( 範囲 :1.90~2.70) であった PT-INR がわずかに 2.0 以下 (0d00h00m) であった被験者 6 名も 又はプラセボ投与群に組み入れた これらの被験者の組み入れ時点における PT-INR 最小値は 1.9 であり 又はプラセボ投与開始に適切な値と判断された B 群の PT-INR( 中央値 ) は 4 日間のプラセボ投与期間で次第に減少し Day 4 の朝にはベースライン値まで戻った 時間 - 効果曲線の E max では ワルファリン投与後に PT-INR がベースライン値の 2.25 倍に増加した C 群では 20mg を投与した過去の試験から予測されたとおり PT-INR はベースライン値の最大 1.8 倍まで増加した ( 時間 - 効果曲線の E max) 投与後 24 時間でベースライン値まで減少した

5 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 5 of 12 ワルファリンからへの切り替えで PT-INR はワルファリン投与終了時の 2.2 から Day 0 の投与後 3 時間で通常時の投与前値の 6.7 倍にまで増加した ( 時間 - 効果曲線の E max) 被験者ごとの PT-INR で 4.19~10.29 の範囲が得られたのは ワルファリン最終投与後 27 時間及び初回投与後 3 時間であった Day 0 の PT-INR は 28 名の被験者すべてで 3.0 以上であり 平均 12.6 時間持続した Day 1 の投与後 PT-INR が 3.0 以上の被験者は 25 名で 平均 7.5 時間持続した Day 2 で PT-INR が 3.0 以上の被験者は 8 名であった Day 2 以降では PT-INR が 3.0 以上の被験者は認められなかった ワルファリン / の投与では 相加作用を上回る効果が認められたが ワルファリン / プラセボ及び単独投与での効果を考慮すると指数的な変化ではなかった 投与期間中 PT-INR( 中央値 ) は減少し 切り替え後にベースライン値に戻ったのは Day 4 の投与前であった 予測されたとおり PT ではワルファリン及びのいずれの効果も検出された 主要な薬力学的パラメータである PT の統計解析を Table 2-2 に示す

6 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 6 of 12 副次的な薬力学的パラメータについて以下に示す : 第 Xa 因子活性阻害ワルファリン投与により 第 Xa 因子活性は中央値としてベースライン値 (0d00h00m) の 41~42% に減少した ワルファリンからプラセボへの切り替え後 このワルファリンの効果は 4 日間のプラセボ投与の間に減少した 20mg の投与により 第 Xa 因子活性は 50% 阻害され ( 効果 - 時間曲線の E max) この効果は投与後約 24 時間持続した ワルファリンからへの切り替えにより 最大 76% の阻害 (E max) が認められた とワルファリンの最大効果は ワルファリンとプラセボ及び単独での効果を考慮するとおおむね相加的であった 投与前のトラフ時の第 Xa 因子活性の阻害は 投与期間中 ワルファリンの効果が減少するにつれて減少した 予測されたとおり 第 Xa 因子活性の阻害は ワルファリン及びのいずれの効果も検出された 抗第 Xa 因子活性ワルファリン投与及びワルファリンからプラセボへの切り替えによる抗第 Xa 因子活性への影響は認められなかった ワルファリンからへの切り替え (A 群 ) による効果は 単独投与 (C 群 ) の効果と同程度であった 投与開始後 抗第 Xa 因子活性はベースライン値の最大 15.8 倍に増加した ( 時間 - 効果曲線の E max) この増加は 投与後 3~4 時間で一時的に認められた 24 時間以内に 抗第 Xa 因子活性はベースライン値の 1.5 倍に減少した 抗第 Xa 因子活性測定ではワルファリンの効果が検出されないため 単独の効果を測定できる aptt: ワルファリン単独投与により aptt は中央値として 1.24~1.25 倍に延長した ワルファリンからプラセボへの切り替えによる相加作用は認められず aptt 延長はプラセボ投与期間中に減少した 単独投与により aptt はベースライン値の 1.41 倍に延長した ( 効果 - 時間曲線の E max) この効果は 投与後 24 時間以降にベースライン値に戻った ワルファリンからへの切り替え後 aptt はベースライン値の最大 1.84 倍に延長した ( 時間 - 効果曲線の E max) ワルファリンとプラセボ及び単独での効果を考慮すると この効果は相加的と考えられた 投与前のトラフ時の aptt 延長は 投与期間の Day 3 までに ワルファリンの効果の減少に伴い減少した HepTest : ワルファリン投与及びワルファリンからプラセボへの切り替えによる HepTest への影響は認められなかった 単独投与後の最大効果は ベースライン値の 2.01 倍の延長で ( 時間 - 効果曲線の E max) これは過去の試験結果と一致していた この効果は 投与後 24 時間で消失した ワルファリンからへの切り替えにより ベースライン値の 2.15 倍の延長が認められた ( 時間 - 効果曲線の E max) 最大延長は 投与後 3~4 時間で認められ 24 時間で投与前のベースライン値に戻った HepTest ではワルファリンの効果が検出されないため 単独の効果が測定できる

7 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 7 of 12 PiCT: ワルファリン投与及びワルファリンからプラセボへの切り替えによる PiCT への影響は認められなかった 単独投与により PiCT はベースライン値の最大 2.7 倍に延長し ワルファリンからへの切り替えでは 3.2 倍に延長した ( 時間 - 効果曲線の E max) 最大効果は 投与後 3 時間で認められた 投与後 24 時間及び次の投与前に PiCT はほぼベースライン値に戻った PiCT ではワルファリンの効果が検出されないため 単独の効果が測定できる ETP: ワルファリンの 6 日間投与により ETP の AUC はベースライン値の 0.44 倍に減少し ETP のピークはベースライン値の 0.45 倍に減少した また ETP のラグタイムは 1.59 倍に延長し ピークまでの時間は 1.30 倍に延長した ( ベースライン値からの変化率の中央値 ) ワルファリン投与により生じた変化は ワルファリンからプラセボへの切り替え後 5 日間のプラセボ投与で回復した 単独投与により ETP の AUC は最大でベースライン値の 0.55 倍に減少し ETP のピークは最大でベースライン値の 0.15 倍に減少した ( 時間 - 効果曲線の 1/E max) 単独投与により ETP のラグタイムはベースライン値の 2.57 倍に延長し その結果としてピークまでの時間もベースライン値の 3.79 倍に延長した ( 時間 - 効果曲線の E max) 単独投与の効果は短時間であったが 投与後 24 時間でもベースライン値には戻らなかった ワルファリンからへの切り替え後 ETP の AUC は顕著に減少し 最大でベースライン値の 0.24 倍に減少した ( 時間 - 効果曲線の 1/E max) 同様の結果が ETP のピークでも認められ ワルファリンからへの切り替えによる相加作用で 最大でベースライン値の 0.05 倍に減少した ワルファリン投与による ETP のラグタイム及びピークまでの時間の延長は 単独投与後に比べて顕著であり これらの最大効果はそれぞれベースライン値の 4.0 倍及び 4.2 倍であった これらの四つのパラメータのトラフ時の結果は Day 5 すなわちの最終投与後 48 時間及びワルファリンの最終投与後 6 日目でベースライン値に戻った 第 Ⅶa 因子活性 : 6 日間のワルファリン投与により 第 Ⅶa 因子活性はベースライン値の 0.15 倍に減少した ワルファリンからプラセボへの切り替えにより 第 Ⅶa 因子活性は 5 日間の観察期間の間に回復した 単独投与でも 第 Ⅶa 因子活性は投与後 8 時間までにベースライン値の 0.74 倍に減少した ( 時間 - 効果曲線の 1/E max) 投与期間中 投与後にベースライン値の 0.81~0.87 倍へのわずかな減少が認められた これらの減少は 投与後 24 時間でベースライン値に戻った ワルファリンからへの切り替えにより 第 Ⅶa 因子活性は更に減少し ベースライン値の 0.08 倍となった ( 時間 - 効果曲線の 1/E max) 全般的に ワルファリンにより生じた第 Ⅶa 因子活性の変化は 投与期間中に回復した 各投与後 第 Ⅶa 因子活性の中等度かつ短時間の減少が認められた ベースライン値に達したのは Day 4 であった 単独投与で認められた効果は 必ずしも第 Ⅶ 因子活性への直接的な影響を示すものではない 本試験は 第 Ⅶ 因子活性を直接的に測定する系ではなく むしろ第 Ⅶ 因子の下流のすべての因子が関与する凝固時間を通して間接的に測定する系である そのため 本試験が第 X 因子の活性に依存していることから 認められる効果は凝固試験の感度を反映していると考えられる

8 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 8 of 12 第 Ⅱa 因子活性 : ワルファリンの最終投与後 第 Ⅱa 因子活性はベースライン値の 0.36 倍に減少した ワルファリンからプラセボへの切り替え後 第 Ⅱa 因子活性は回復し Day 5 にベースライン値に達した 単独投与による第 Ⅱa 因子活性への影響は認められなかった ワルファリンからへの切り替え及びワルファリンからプラセボへの切り替えは 第 Ⅱa 因子活性に関して同様なプロファイルを示した 投与前の状態に達したのは Day 5 すなわちワルファリンの最終投与後 6 日目であった 本治験では ワルファリンからへ切り替えたときの 種々の血液凝固パラメータに及ぼすワルファリン及びの影響を評価した 両剤が関与するアゴニスト作用は PT で認められ ワルファリンからプラセボへの切り替え (B 群 ) 及び単独投与 (C 群 ) の結果から予測される相加作用を上回る効果がワルファリンからへの切り替えで認められた 第 Xa 因子活性阻害 aptt 延長及び ETP(AUC 及びピークの高さの減少 ラグタイム及びピークまでの時間の延長 ) など他の薬力学的パラメータでは ワルファリンからへの切り替えで相加作用が認められた 単独の効果の測定には ワルファリンの効果を検出せず の効果を確実に検出できる試験系である抗第 Xa 因子活性 PiCT 及び HepTest が推奨される 以上より ワルファリンからへの切り替えにおいて 薬力学的パラメータには 使用した測定系に依存し 顕著な影響を受けたもの (PT-INR) 相加的な影響を受けたもの ( 第 X a 因子活性阻害 aptt 及び ETP) 相加的な影響を受けなかったものが認められた 薬物動態 : 84 名の被験者を薬物動態解析対象とし このうち 56 名にワルファリン 2.5~15mg を 6 日間投与した ワルファリンの最終投与 24 時間後に 20mg(28 名 A 群 ) 又はプラセボ (28 名 B 群 ) の 1 日 1 回の投与を開始し 以後 4 日間継続した (Day 0~Day 3) また ワルファリンの先行投与無しでを投与した群を C 群とした の薬物動態学的パラメータでは A 群と C 群の間で差が認められなかった また AUC(0-24) 及び C max について A 群と B 群とを比較したところ 最小二乗幾何平均値の比とその 95% 信頼区間は生物学的同等性の基準 ( ) の範囲内であった の主要な薬物動態学的パラメータの幾何平均値 幾何 CV% 及び範囲を Table 2-3 に示す

9 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 9 of 12 ワルファリン最終投与後の R- ワルファリン及び S- ワルファリンの t 1/2 について A 群と B 群とを比較したところ 最小二乗幾何平均値の比とその 95% 信頼区間は生物学的同等性の基準 ( ) の範囲内であった R- ワルファリン及び S- ワルファリンの主要な薬物動態学的パラメータを Table 2-4 に示す 安全性 : 91 名の健康男性被験者を安全性解析対象とし A 群 B 群及び C 群の 3 群 ( 各群 28 名 ) に無作為化した A 群 ( ワルファリン / ): ワルファリン 2.5~15mg を 6 日間投与 (Day -6~ Day -1) した後 20mg を 4 日間投与 (Day 0~Day 3) した ワルファリンの効果を除くため Day 5 にビタミン K 10mg を投与した B 群 ( ワルファリン / プラセボ ): ワルファリン 2.5~15mg を 6 日間投与 (Day -6~Day -1) した後 プラセボを 4 日間投与 (Day 0~Day 3) した C 群 ( 単独投与 ): ワルファリンの先行投与無しで 20mg を 4 日間投与した 無作為化した 3 群のほか ワルファリン投与期間中に投与中止した被験者 (7 名 ) を 別の群として評価した この群の薬物曝露量は 用量及び投与期間により異なった 安全性データに関して A 群 B 群及び C 群それぞれの結果に加え ワルファリンを投与した被験者のデータを集計した結果 (63 名 ) も示した 健康被験者 91 名のうち 治験薬投与期間中に発現した 1 件以上の有害事象を報告したのは 42 名 (46%) であった 発現した有害事象のうち 軽度は 89 件 中等度は 7 件であった 治験薬に関連する有害事象は 91 名中 12 名 (13%) に発現した このうち各薬剤の投与期間別では ワルファリン投与期間中に発現した有害事象が 8%(5/63) ワルファリンからへの切り替え後が 21%(6/28) 単独投与後が 11%(3/28) であった なお ワルファリンからプラセボへの切り替え後では有害事象は発現しなかった 重篤及び重度の有害事象は発現せず すべての事象が治験終了までに回復した ワルファリンと関連する有害事象は 腹部不快感 下痢及び消化不良 ( 各 1 件 ) で いずれも軽度かつ短期間の発現であった 頭痛を伴う多汗症及びワルファリン投与開始後の注射部位血腫が それぞれ 1 名に発現した 臨床的に問題となる臨床検査値の変動は認められなかった 被験者 1 名 ( 被験者番号 : ) は PT-INR が 3.0 以上で持続したため投与を中止した ワルファリン投与は 5 日後に中止したが PT-INR は減少しなかった 3 日後に 治験責任医師はビタミン K を投与した

10 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 10 of 12 ワルファリンからへの切り替え後 治験薬に関連する ALT 増加が発現し その結果 投与は早期に中止された 本症例では 被験者はの初回投与前に ALT 増加を示していた 投与後 ALT 値が更に増加したため の投与を Day 3 に中止した ALT 値は Day 5 に施設基準値上限の 4.12 倍に達し その後は減少し最終投与後 18 日目には正常範囲に戻った この増加は軽度であり 治験薬に関連する有害事象として報告された また ワルファリンから切り替え後 治験薬に関連する頭痛を伴う軽度の浮動性めまい 多発性舌びらん及びリパーゼ増加がいずれも 1 件発現した 治験薬に関連しないリパーゼ増加も 1 件報告された 軽度の出血が 2 名に発現し いずれもの初回投与後約 1 日目に発現した治験薬に関連する歯肉出血として報告された このうち 1 名は 注射部位血腫も発現した すべての出血事象は 治験薬に関連する有害事象であった 単独投与で発現した治験薬に関連する有害事象は 軽度の鼻出血 注射部位血腫及びリパーゼ増加で いずれも発現は 1 件であった また 治験薬に関連しないリパーゼ増加も 1 件報告された 治験薬に関連する出血事象は鼻出血及び注射部位血腫で いずれも軽度かつ短期間の発現であった バイタルサイン及び心電図検査では いずれの治験薬の影響も認められなかった 治験薬に関連する有害事象を Table 2-5 に示す 計算上の相対開始時点は又はプラセボの投与初日とし この日を Day 0(00d00h00min) と表した

11 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 11 of 12

12 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 12 of 12 結論 : は安全で 忍容性も良好であった PT-INR が 2.0~3.0 で ワルファリンの定常状態から 20mg へ切り替えたところ PT 及び PT-INR で顕著なアゴニスト作用が認められた 切り替え後の PT はベースライン値の 4.4 倍 (45 秒 ) に延長し 一方単独投与ではベースライン値の 1.6 倍 (7 秒 ) に延長した ( 効果 - 時間曲線の E max) ワルファリンからへの切り替えにより PT-INR(Neoplastin R を用いて測定 ) はベースライン値の 6.1 倍になり 一方単独投与ではベースライン値の 1.6 倍になった (0d03h00m での中央値 ) 被験者ごとの PT-INR は ワルファリンの最終投与後 27 時間及びの初回投与後 3 時間で 4.19~10.29 の範囲に達した Day 0 の PT- INR は 28 名の被験者すべてで 3.0 以上であり 平均 12.6 時間持続した Day 1 の投与後 PT- INR が 3.0 以上の被験者は 25 名で 平均 7.5 時間持続した Day 2 で PT-INR が 3.0 以上の被験者は 8 名であった Day 2 以降では PT-INR が 3.0 以上の被験者は認められなかった は 第 Xa 因子活性 aptt 及び ETP においてワルファリンの効果を増強させた 両剤による効果は 第 Xa 因子活性では相加的で aptt 及び ETP でもおおむね相加的であった 投与により生じた変化は 24 時間以内は可逆的であった また ワルファリン投与により生じた変化は ワルファリンの最終投与後約 4 日間で回復した 抗第 Xa 因子活性 HepTest R 及び PiCT では ワルファリンの影響が認められなかった ワルファリンからへの切り替え後に認められた最大効果は 抗第 Xa 因子活性がベースライン値の 16~23 倍の増加 ( 相対変化率の中央値 ) HepTest R がベースライン値の 2.15 倍の延長 (E max) PiCT がベースライン値の 3.16 倍の延長 (E max) であった 抗第 Xa 因子活性 HepTest R 及び PiCT の各試験は ワルファリンの効果に影響されず 単独の効果を検出できる ワルファリン投与により 第 Ⅶa 因子活性はベースライン値の 0.15 倍に減少した 単独投与でも 第 Ⅶa 因子活性はベースライン値の 0.74 倍に減少した (1/E max) ワルファリン投与による活性減少に対するの相加作用は小さいが これは試験による影響と考えられ 真の効果ではないと考えられた ワルファリン投与による第 Ⅱa 因子活性の変化に対するの相加作用は認められなかった 以上より ワルファリンからへの切り替えにおいて 薬力学的パラメータは使用した評価法の種類に依存し 顕著な影響を受けたもの 相加的な影響を受けたもの 相加的な影響を受けなかったものが認められた ワルファリンからへの切り替え後 先行投与したワルファリンは の薬物動態に影響しなかった 薬物動態学的パラメータのうち 特に AUC(0-24) 及び C max は 単独投与での投与初日と ワルファリンから切り替え後のの投与初日の間で同程度であった ワルファリンからへの切り替え後 は ワルファリンの t 1/2 に影響しなかった すなわち R- ワルファリン及び S- ワルファリンの t 1/2 は へ切り替えた場合とプラセボへ切り替えた場合とで同程度であった

13 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 1 of 国外試験 健康男性被験者 12 名を対象とした第 I 相臨床試験 ( 試験 11140) [ 報告書番号 PH-33444] 治験の標題 : 健康男性被験者 12 名を対象に BAY mg 及び 30mg 投与した際のトロンビン生成に対する影響を検討する無作為非盲検 2 期クロスオーバーパイロット試験 BAY /Impact 治験責任医師 : 実施医療機関 :, Germany 公表 ( 参考文献 ): 報告書作成時においては該当なし治験期間 : 初回スクリーニング :20 年月最終来院日 :20 年月日開発のフェーズ : 第 I 相臨床薬理試験目的 : 日 血小板により誘導されるトロンビン生成及び乏血小板血漿 (PPP) でのトロンビン生成に対して 第 Xa 因子活性阻害薬となる経口による BAY の影響に関するデータの作成方法論 ( 試験デザイン ): 単施設 2 期クロスオーバー 無作為化 非盲検被験者は BAY 又はプラセボを投与されるよう無作為に割り付けられた 各治験薬は DAY 1 に 5mg 及び Day 14 に 30mg 又はその逆に投与した 被験者数 : 予定被験者数 :12 名 ( 最低 6 名の被験者に実薬を投与する ) 登録被験者数 :12 名薬物動態解析の対象とされた被験者数 : 実薬を投与した 8 名安全性解析の対象とされた被験者数 :12 名 ( 男性実年齢幅 :27~37 歳年齢中央値 :30 歳 ) 診断及び主な組み入れ基準 : 健康男性被験者年齢 18~45 歳 BMI 18~32kg/m 2

14 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 5 被験薬 用法及び用量 バッチ番号 : BAY mg 微粒剤微結晶性セルロース欧州薬局方 米国国民医薬品集 日本薬局方収載 40.0mg クロスカルメロースナトリウム欧州薬局方 米国国民医薬品集収載 3.00mg ハイプロメルロース欧州薬局方 米国薬局方収載 3.00mg ラクトース一水和物欧州薬局方 米国国民医薬品集 日本薬局方収載 33.1mg ラウリル硫酸ナトリウム欧州薬局方 米国国民医薬品集 日本薬局方収載 0.30mg ステアリン酸マグネシウム欧州薬局方 米国国民医薬品集 日本薬局方収載 0.60mg ハイプロメルロース 15cP 欧州薬局方 米国薬局方 日本薬局方収載マクロゴール /PEG 欧州薬局方 米国国民医薬品集 日本薬局方収載二酸化チタン欧州薬局方 米国薬局方 日本薬局方収載 * E171 規格 投与単位 : 各錠剤 5mg 投与経路 : 経口開発番号 : 品目番号 : ロット / バッチ番号 :BX0003J 治療期間 : 無作為割付に従い Day 1 に 5mg 及び Day 14 に 30mg 又はその逆に投与 被験者は実薬又はプラセボの投与を受けるように無作為割付された 対照 用法及び用量 バッチ番号 : プラセボ錠 微結晶性セルロース欧州薬局方 米国国民医薬品集 日本薬局方収載 67,575mg ラクトース一水和物欧州薬局方 米国国民医薬品集 日本薬局方収載 17.0mg ステアリン酸マグネシウム欧州薬局方 米国国民医薬品集 日本薬局方収載 0.425mg ハイプロメルロース 15cP 欧州薬局方 米国薬局方 日本薬局方収載マクロゴール /PEG 欧州薬局方 米国国民医薬品集 日本薬局方収載二酸化チタン欧州薬局方 米国薬局方 日本薬局方収載 E171 規格 投与単位 :BAY mg と同様投与経路 : 経口開発番号 : 品目番号 : バッチ番号 :BX00042

15 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 3 of 5 評価項目 : 薬力学的パラメータ : 第 Xa 因子活性阻害率 PT aptt HepTest 選択した時点における第 IIa 因子活性阻害率 アンチトロンビン多血小板血漿 (PRP) 及びアンチトロンビン乏血小板血漿 (PPP) により誘導される内因性トロンビン生成量 (ETP) 血小板誘導トロンビン生成時間 (PITT) 及び Russel のマムシ毒による血液凝固試験 (Russel Viper Venom time)( プロトロンビナーゼ誘導凝固試験 :PICT 試験 ) BAY が第 VII 因子活性により中和されるかどうかを検討するため in vitro 試験を実施した 任意で抗第 Xa 因子活性阻害試験を実施した 薬物動態学的パラメータ : 主要評価項目 :AUC AUC norm 副次評価項目 :AUC/D C max C max,norm C max/d t max t 1/2 MRT CL/f V z/f AUC(0-tn) AUC(0-tn) norm その他の評価項目 :AUC(tn- ) points terminal 安全性パラメータ : 有害事象 血圧 心拍数 心電図 臨床検査項目の評価統計学的手法 : 薬力学的解析の結果は適切な要約統計量及び図を用いて示した 所見がある場合は 更に探索的に検討することとした 薬物動態学的パラメータである AUC は 対数正規分布を仮定して解析した このパラメータの対数値について シーケンス 被験者 ( シーケンス ) 期間及び投与効果を含めて分散分析法 (ANOVA) を用いて解析した これらの解析に基づき AUC 比に関する推定値 ( 最小二乗平均 ) 及び探索的な 90% 信頼区間は ANOVA により得られた被験者内標準偏差を用いて 対数値を再変換して求めた 検証的な統計学的解析は計画しなかった 要約及び結論 : 安全性 : 全体で被験者 12 名が安全性解析の対象とされた 本治験において重篤な有害事象は発現しなかった 被験者 1 名のみが 1 件の有害事象を報告し それは治験薬と関連するかもしれないと考えられた軽度の頭痛であった 当該事象は 30mg の投与の約 30 分後に発現し 8 時間後に回復した 臨床検査項目の評価において 問題となる異常は認められなかった 血圧 心拍数及び心電図パラメータは BAY の影響を受けなかった

16 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 4 of 5 薬力学に関する概要 : 血液凝固パラメータ (hemostaseologic parameters) の解析で 健康被験者において BAY が第 Xa 因子活性を阻害することにより その結果としてトロンビンの生成が抑制されることが示されている 他の試験で用いた方法により測定した第 Xa 因子活性阻害率は 先行する試験の結果よりも若干高かった 血液凝固試験 (PT aptt HepTest ) では 先行する試験で認められたのと同様の変動が認められた これらのパラメータと血漿中濃度の相関性は PT が最も高く ( 相関係数 :0.97) 次いで第 Xa 因子活性阻害率及び HepTest ( 相関係数 :0.93) aptt( 相関係数 :0.89) の順であった 第 Xa 因子活性について更に調べるため 2 つの代替方法 すなわち PICT 及び抗第 Xa 因子を測定した 予測どおり いずれの方法でも第 Xa 因子活性の用量依存的な阻害が認められた しかしながら 3 つの方法の間に血漿中 BAY 濃度との相関性の差が認められた : 相関性が最も高かったのは抗第 Xa 因子 ( 相関係数 :0.98) 次いで第 Xa 因子活性 ( 相関係数 :0.93) 若干精度の低いのが PICT( 相関係数 0.86) であった BAY は第 Xa 因子活性の直接阻害薬であるため 血漿中の遊離トロンビン ( 第 IIa 因子 ) の全体的な活性又はアンチトロンビンレベルのいずれも変化が認められなかった したがって これらのパラメータと血漿中濃度には相関性がない しかしながら 本治験の目的は コラーゲンなどの血小板活性化因子や組織因子が存在する場合に 血小板により誘導されるトロンビン生成のうち 内因性トロンビン生成能 (ETP) を測定することであった 全体的な血液凝固系の能力指標としての内因性トロンビン生成量の AUC(ETP AUC) は BAY が存在する場合に生成されるトロンビンの総量に対して 用量依存的に低下した この効果は 外因性経路及び内因性経路を介したいずれの活性化の後にも認められた 影響は 組織因子がある場合に血漿中 BAY 濃度とはっきりと相関しており ( 相関係数 :-0.8) コラーゲンが存在する場合には関連はそれほど厳密なものではなかった ( 相関係数 :0.6) 内因性トロンビン生成量 (ETP) のピークも コラーゲン又は組織因子による活性化の後に BAY を投与すると 用量依存的に低下した しかしながら 内因性トロンビン生成量 (ETP) のピークと血漿中濃度の相関性は活性化因子に依存していた ( 相関係数組織因子 :-0.8 コラーゲン :-0.6) 内因性トロンビン生成量 (ETP) のピーク最大効果は 組織因子の場合と比較すると コラーゲンが使用された場合に大きく低下した コラーゲンにより活性化された内因性トロンビン生成量 (ETP) のピーク効果が BAY mg の投与後 24 時間目にベースライン値に戻らず そのことが抗血栓症効果の可能性をいくらか示唆していることに注目すべきである 血小板により誘導されるトロンビン生成量の低下は 血小板誘導トロンビン生成時間 (PITT) の評価により更に示すことができ その結果は血小板凝集開始までの時間及び血液凝固までの時間を測定した際に用量依存的な延長が認められたというものであった 凝集までの PITT は 治験薬投与後 24 時間まで延長したが 血液凝固までの PITT はそのときにはベースライン値に戻っていた このことは 血小板凝集力に対する BAY mg の影響が延長する可能性を示しているかもしれない 凝集までの PITT 及び血液凝固までの PITT と血漿中 BAY 濃度の相関性はむしろ低いものであったが 最も顕著な延長は高い血漿中濃度と関連があった

17 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 5 of 5 総じて PITT 試験及び ETP 試験の結果は BAY が血液凝固反応までの時間を遅延させ トロンビン生成のピーク効果 並びに凝固系が内因性及び外因性な血液凝固経路を介して活性化される際に生成されるトロンビンの総量を減少させることを示している すべての影響は用量依存的であったが 血漿中濃度と厳密には相関していなかったことから それらは BAY の影響をモニターできる可能性を持つ最適なパラメータではない 内因性トロンビン生成量 (ETP) ピーク及び凝集までの血小板誘導トロンビン生成時間 (PITT) は BAY mg 投与後 24 時間目においてもまだ変動を示しているが その他のパラメータはすべてその時点までにベースライン値 ( 又は生理学的範囲 ) に戻っていた これらの変動が BAY mg の投与によって 24 時間を超えて影響を示すものかどうか 臨床試験において更に検討する必要がある 薬物動態に関する概要 : 30mg 用量の AUC 及び C max は 5mg 用量と比較して比例的より小さい程度に増加した AUC/D 30mg/5mg の平均比は 74.5% で 90% 信頼区間は 66.0~84.0% であった C max/d に関して用量間の差はより著しく t max 中央値はいずれの投与量でも 1.5 時間であった 結論 : BAY の 5mg 及び 30mg の単回投与について良好な忍容性が認められた BAY は 測定方法 ( 第 Xa 因子活性 プロトロンビナーゼ誘導凝固試験 (PICT) 抗第 Xa 因子活性 ) にかかわらず 第 Xa 因子活性を用量依存的に阻害した BAY は 用量依存的に血液凝固パラメータ (PT aptt HepTest ) を延長した BAY は トロンビンの生成に関するラグタイムを遅延させ 総トロンビン生成量を減少させ トロンビン生成のピーク ( 血小板誘導トロンビン生成時間 (PITT) 内因性トロンビン生成量の AUC(ETP AUC) 内因性トロンビン生成量 (ETP) のピーク ) を低下させた 血漿中のトロンビン活性及びアンチトロンビンは影響を受けなかった 抗第 Xa 因子活性と血漿中濃度の相関が最も相関係数が高く 次が若干低い値を示した PT であった 30mg 用量の AUC 及び C max は 5mg と比較すると 比例的よりも小さい程度で増加した

18 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 1 of 国外試験 QT/QTc 評価試験 ( 試験番号 11275)[ 報告書番号 PH-34050] 治験の標題 : 健康男女被験者を対象にBAY 及び 45mgを単回投与した際の QTc 間隔に対する影響を検討するための 第 Ⅰ 相 無作為化 ダブルダミー法による二重盲検 プラセボ及び陽性対照 4 期クロスオーバー試験 BAY /11275 治験責任医師 : 実施医療機関 :, Germany 公表 ( 参考文献 ): 該当なし治験期間 : 20 年月日 ~20 年月日開発のフェーズ : 第 I 相臨床薬理試験目的 : 主要目的 : プラセボと比較して手動で読み取った QTc 間隔に対する BAY mgの単回経口投与の影響を除外すること ( すなわち 影響がないことを証明すること ) 副次目的 : QTc 間隔評価の感受性を評価 / 検証するため モキシフロキサシン 400mgの単回経口投与のQTc 間隔に対する影響をプラセボと比較して特徴付けること BAY mgの単回経口投与の QTc 間隔に対する影響をプラセボと比較して特徴付けること モキシフロキサシン 400mg BAY 及び 45mg の単回経口投与の QTc 間隔及び心拍数 (HR) に対する影響をプラセボと比較して特徴付けること BAY 及びモキシフロキサシンの血漿中での曝露作用をそれぞれ特徴付けること BAY 及びモキシフロキサシンへの曝露と心電図パラメータ (QTc 及び心拍数 ) の関連を調べること方法論 ( 試験デザイン ): 単施設 無作為化 二重盲検 ダブルダミー 4 期クロスオーバー プラセボ及び陽性対照 ( モキシフロキサシン 400mg) の単回投与及び 2 種類のBAY (15 及び 45mg) の単回投与 本治験は投与期間 1 日及び観察期間 2 日 (0~2d) からなる各期の 4 期で計画され 投与と投与の間には7 日間以上の休薬期間を設けた 年齢 50 歳以上の白人女性 ( 出産不可能な人 ) 及び白人男性被験者

19 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 10 被験者数 : 合計 145 名の被験者にスクリーニングを実施し 91 名が不適格又は待機被験者となったため 54 名が登録された 男女被験者各 27 名が本治験に参加し 50 名が予定通り治験を完了した 被験者 3 名が治験薬に関連しない重篤な有害事象のため また 1 名が治験実施計画書からの逸脱のため早期に治験を中止した 診断及び主な組み入れ基準 : 健康男女白人被験者 年齢 50 歳以上 BMI が 20~32kg/m 2 の標準体重 12 誘導心電図に臨床的に問題となる所見がないこと女性は出産不可能であること 被験薬 用法及び用量 バッチ番号 : BAY : 経口投与 5mg 白色コーティング錠バッチ番号 :BX0060S 経口投与プラセボ白色コーティング錠バッチ番号 :BX00042 BAY として 0 15 又は45mg(BAY mg 錠を 0 3 又は 9 錠 ) 及び BAY mg 錠のプラセボを 9 6 又は 9 錠を モキシフロキサシンのプラセボ 1カプセルと共に 食後単回経口投与する 治療期間 : 各被験者の試験期間は約 8~9 週間であった スクリーニング : 治験薬の初回投与の前 14 日間以内各期の投与 :3 日間 (0~2d) 投与と投与の間に 1 週間以上の休薬期間を設ける試験終了時検査 : 治験薬の最終投与後 1~2 週間目対照 用法及び用量 バッチ番号 : モキシフロキサシン : 経口投与赤褐色硬ゼラチンカプセル 400mg サイズ :DB AA バッチ番号 :BX01G55 経口投与プラセボ赤褐色硬ゼラチンカプセルサイズ :DB AA バッチ番号 :BX004E7 モキシフロキサシンとして 400mg(1 カプセル ) を BAY mg 錠のプラセボ 9 錠と共に 食後単回経口投与する モキシフロキサシンのプラセボは 1カプセルをBAY mg 錠の実薬又はプラセボ合計 9 錠と共に 食後単回経口投与する 評価項目 : 薬力学的パラメータ : QT QTcF(Fridericia の補正式で補正 ) QTcI 薬物動態学的パラメータ : C max C max,norm t max データがある場合 AUC AUC norm AUC 0-tn t 1/2 AUC tn- % その他の評価項目 :AUC tn- %,points terminal 安全性及び血液凝固パラメータ : PT(INR) aptt 12 誘導心電図 バイタルサイン ( 血圧 PR) 臨床検査所見( 尿検査含む ) 及び有害事象

20 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 3 of 10 統計学的手法 : 安全性及び血液凝固パラメータ : 安全性及び血液凝固パラメータは記述統計量を用いて表にまとめた 薬力学 (PD): 本治験は 主要評価項目に対する BAY mg の影響を除外するようにデザインされた 検討した帰無仮説及び対立仮説は H 0: µ Τ-µ Ѕ δ 及び H 1: µ Τ-µ Ѕ <δ ( ただし µ Τ は 45mg 投与後 3 時間目の QTc 変動の絶対値 µ Ѕ はプラセボ投与後 3 時間目の QTc 変動の絶対値 δ は 10 ミリ秒における臨床的に問題となる差 ) であった Fridericia の QT 補正式 (QTcF=QT/RR 1/3 ) すなわち QTcF を主要解析の基本とした 更に QTc に関する解析も被験者別に補正した QT すなわち QTcI を用いて実施した QTc 解析は QT 及び RR の対数線形回帰モデルに基づいて実施した : 各被験者について プラセボのすべてのベースライン値及び投与後のすべての値を被験者別の対数線形回帰モデル (1n(QT)= a+b*1n(rr) ただし RR=60/ 心拍数 ) に適用した その場合 QTcI=QT/RR b で表した 主要評価項目は BAY mg とプラセボの投与後 3 時間目における QTcF 変動の差 すなわち BAY mg- プラセボ の値であった 副次評価項目は (i)bay mg とプラセボ (ii) モキシフロキサシン 400mg とプラセボ (iii)bay mg とモキシフロキサシン 400mg の QTcF 変動の差であった BAY 及びモキシフロキサシンの血漿中濃度と心電図パラメータ (QTc 及び必要に応じてその他 ) の関係をグラフを用いて検討した 薬物動態 (PK): BAY 又はモキシフロキサシンに関する濃度 - 時間推移を用量ごとにまとめた 標準統計量は血液採取時点ごとに求めた 被験者別及び平均の濃度 - 時間推移は 線形及び片対数目盛りの両方を用いて用量ごとにプロットした 薬物動態学的パラメータ (t max を除く ) は上記の統計量を用いてまとめた t max は最小値 最大値 中央値及び度数を表した 要約及び結論 : 安全性 : 男女被験者各 27 名で実施した 4 期クロスオーバー試験において BAY 又は 45mg 及びモキシフロキサシン 400mg を単回経口投与した際に 安全性及び良好な忍容性が認められた 被験者 3 名が有害事象のため 1 名が計画書からの重大な逸脱のため脱落した 合計で被験者 54 名が安全性の評価に組み入れられた 被験者 2 名から 2 件の重篤な有害事象が報告された : 被験者 は肘頭骨折 被験者 は壊疽性虫垂炎を発現した 治験薬に関連すると考えられた事象はなく すべて治験終了時までに回復した 全体で被験者 25 名 (46%) が 56 件の治験薬投与期間中に発現した有害事象を報告し それらは各投与期間に均一に分布していた ( 表 参照 ) 頭痛が最も高頻度に報告され ほとんどの有害事象は軽度であった 2 件の重篤な有害事象 ( 虫垂炎及び肘頭骨折 ) 及び 1 件の有意な有害事象 ( 静脈洞炎 ) のため 該当患者は治験を早期に中止したが 治験薬投与に関連する事象とは考えられなかった BAY 投与後に有害事象として報告された 2 件の臨床検査異常値 ( リパーゼの 95U/L から 670U/L への上昇及び GLDH 活性の 5.0U/L から 18.3U/L への上昇 いずれも治験薬投与に関連なし ) 及び血液凝固パラメータの予測された変動を除き 臨床検査項目又はバイタルサインに関して臨床的に問題となる変動は認められなかった

21 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 4 of 10 表 有害事象 (TEAEs) 発現例数 (MedDRA 7.0)

22 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 5 of 10 表 有害事象 (TEAEs) 発現例数 (MedDRA 7.0)( 続き ) Preferred Term (N=52) (N=52) (N=54) (N=53) No No

23 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 6 of 10 薬力学 : 主要な解析結果から 投与後 3 時間目の QTcF に対する BAY mg の影響が認められないことがはっきりと示された 実際の試験データでは プラセボとの QTcF の差の平均 (95% 信頼区間 ) は ミリ秒 (-3.33~1.52) で ICH E14 のガイダンスに記載されているとおり薬剤の QTc 延長効果をはっきりと除外しており BAY による影響は認められない 副次的な薬力学的評価項目は BAY mg- プラセボ モキシフロキサシン 400mg- プラセボ BAY mg- モキシフロキサシン 400mg BAY mg 対 BAY mg で求めた投与後 3 時間の値 t max 投与後平均値及び投与後最大値の変動であった QTcF に加えて 被験者別の QTcI 及び未補正の QT も評価した BAY の用量 45 及び 15mg に関して プラセボと比較した QTcF QTcI 及び QT の全変動平均は 95% 信頼区間を含めて 5 ミリ秒未満であった これらの副次的評価項目はすべてプラセボを投与した場合と差が認められず 用量相関的な変動は認められなかった 対照的に 陽性対照のモキシフロキサシン 400mg に対する反応が 同じ被験者において一貫して認められた 投与後 3 時間の値 t max 投与後平均値及び投与後最大値における評価で得られた QTcF QTcI 及び QT の平均をプラセボと比較すると モキシフロキサシンの投与後ですべて 5 ミリ秒を超えていた 更に QTcF 及び QTcI の投与後の平均 (7.64 ミリ秒及び 7.67 ミリ秒 ) を除き ほとんどすべての 95% 信頼区間の上限値が 8 ミリ秒を超えていた ( 表 参照 ) いずれの投与に関しても 500 ミリ秒を超えた QT QTcF 又は QTcI 間隔はなかった QT QTcF 及び QTcI 間隔の絶対値は BAY 及びプラセボで同等であるか 又は延長は治験薬投与前に認められた モキシフロキサシン投与後の QT QTcF 又は QTcI 間隔の延長は BAY 投与後と比較すると明らかに大きかったが 先行する試験で認められた範囲内の程度であった ( 表 参照 ) いずれの投与に関しても ベースライン値からの QT QTcF 又は QTcI 間隔の変動は 60 ミリ秒以下であった BAY 及びプラセボの投与では ベースライン値からの QT QTcF 又は QTcI 間隔の変動は 30 ミリ秒未満であった ( 表 参照 ) モキシフロキサシン投与後の QT 変動に関してよく反応が認められた被験者の結果は BAY の 15 又は 45mg の単回投与により QT/QTc が変動しないことを示している モキシフロキサシン投与後では QT/QTc の濃度依存的な変動が認められたが 薬物動態 / 薬力学的解析において BAY 投与後では QT/QC が用量比例的に変動しないことが QT/QTc が濃度依存的に変動しないことにより 実証された ( 図 参照 )

24 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 7 of 10 表 主要及び副次的解析による QTcF における調整済平均に基づいた ANCOVA 群間比較 表 Fridericia の QT 補正式 分類された絶対値 [ 全被験者 ]

25 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 8 of 10 表 Fridericia の QT 補正式 分類されたベースラインからの相対変化量 [ 全被験者 ] 図 BAY の濃度 [µg/l] 及び Fridericia の QT 補正式 [ms] 間の相関関係薬物動態 : 薬物動態学的パラメータである t max C max 及び AUC の値は 先行する試験で認められた値の範囲内によく収まっていた BAY の薬物動態評価項目に関する幾何平均 / 幾何 CV%( 最小値 最大値 ) を表 に示す

26 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 9 of 10 表 BAY mg 45mg 経口単回投与時及びモキシフロキサシン 400mg 経口単回投与時の血漿中薬物動態学的パラメータ [ 幾何平均 / 幾何 CV%( レンジ ) 薬物動態解析対象被験者数 N=50]

27 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 10 of 10 結論 : BAY の 15 又は 45mg 及びモキシフロキサシンの単回投与について安全性及び良好な忍容性が認められた BAY 及びモキシフロキサシンの薬物動態学的パラメータは先行する試験の結果と同等であった 本治験の主要目的に関して BAY mg の単回投与は QTcF 間隔に影響を及ぼさなかった 投与後 3 時間目におけるプラセボとの QTcF の差は ミリ秒で 95% 信頼区間最大値の差は 2 ミリ秒未満であった 本治験の副次目的に関しては 薬物動態評価項目の t max における QTcF QTcI 及び QT 解析 並びに QTcF の平均値及び最大値に関する投与後の変動は BAY mg 及び 45mg のいずれの投与においても用量依存的な QTcF 延長を示さなかった 95% 信頼区間を含む最小二乗平均の変動はすべて 5 ミリ秒未満であった QT 変動によく反応が認められたことが 陽性対照であるモキシフロキサシンの投与後に QTcF QTcI 及び未補正の QT に関する平均変動が 5 ミリ秒超 95% 信頼区間最大値が 10 ミリ秒超であったことによりはっきりと示された モキシフロキサシンについて認められた全体的な変動は 先行する試験で認められた結果と同等であった いずれの投与に関しても QT QTcF 又は QTcI 間隔は 500 ミリ秒以下であった QT QTcF 及び QTcI 間隔のその他の項目は BAY 及びプラセボのいずれの投与量についても同等か 又は治験薬投与前に認められた モキシフロキサシン投与後の QT QTcF 又は QTcI 間隔の延長は BAY 投与後と比較すると明らかに大きかったが 先行する試験で認められた範囲内の程度であった いずれの投与に関しても ベースライン値からの QT QTcF 又は QTcI 間隔の変動は 60 ミリ秒以下であった BAY 及びプラセボの投与では ベースライン値からの QT QTcF 又は QTcI 間隔の変動は 30 ミリ秒未満であった BAY 投与の QTcF に対する濃度依存的な影響は認められなかった したがって BAY mg 又は 45mg の単回投与は QT/QTc に影響を及ぼさなかった 実薬対照のモキシフロキサシンは 5 ミリ秒超の QTc 変動及び 8 ミリ秒超の各信頼区間を検出することにより 試験の感受性を証明した

28 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 1 of 国内試験 心房細動患者を対象とした第 Ⅱ 相臨床試験 ( 試験番号 12024) [ 報告書番号 MRR-00267] 試験計画 治験の標題 : ( 第 Ⅹa 因子阻害薬 ) の心房細動に対する低用量第 Ⅱ 相臨床試験治験調整医師 : 該当なし治験責任医師 : 実施医療機関 : 本治験は国内の 10 施設において実施された 公表論文 : なし治験期間 : 開発のフェーズ : 第 Ⅱ 相最初の患者の組み入れ日 :20 年月日最後の患者の最終来院日 :20 年月日目的 : 心房細動患者を対象に (BAY )2.5mg 5mg 10mgの 1 日 2 回投与における薬物動態と薬力学的効果との関係を探索的に検討すること 及び安全性を予備的に検討すること 試験方法 : 本治験は ワルファリンを対照として (2.5mg 5mg 及び 10mg 1 日 2 回反復経口投与の 3 用量群 ) の薬物動態 薬力学的効果及び安全性を検討する非盲検 無作為化 並行群間比較試験である 薬物動態及び薬力学的効果の検討は投与群のみで行った ワルファリンは 1 日 1 回経口投与とし その投与量は心房細動治療 ( 薬物 ) ガイドライン (2001 年 ) に従って プロトロンビン時間国際標準比 (PT-INR) により調整した すなわち 69 歳以下で塞栓症の危険因子 ( 高血圧 糖尿病 冠動脈疾患 うっ血性心不全 ) を少なくとも 1 つ有している患者は PT-INR の 2.0~3.0 を目標に調整し それ以外 (70 歳以上で塞栓症の危険因子を少なくとも 1 つ有している患者 又は 60 歳以上で塞栓症の危険因子を有さない患者 ) の場合は PT-INR の 1.6 ~2.6 を目標に調整した 治験薬投与期間は 28 日間で 各投与群 25 例 合計 100 例の被験者について検討を行うこととした 診断と選択基準 : 非弁膜症性心房細動患者選択基準 過去 2 回以上の心房細動発作があり 少なくとも 1 回は無作為割り付け前 4 週間以内に心電図により心房細動が確認された 発作性あるいは慢性の非弁膜症性心房細動患者 (1) 塞栓症発症リスクが高く抗凝固療法が必要と考えられる以下の患者 塞栓症の危険因子 ( 高血圧 糖尿病 冠動脈疾患 うっ血性心不全 ) を少なくとも 1つ有している患者 60 歳以上の患者 ( 上記の危険因子の有無を問わない ) (2) 本治験への参加について文書による同意が得られた成人男性及び閉経後の女性 除外基準

29 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 22 (1) 脳梗塞あるいは一過性脳虚血発作 (TIA) の既往を有する患者 又は合併している患者 (2) 出血の既往又は合併 : 無作為割り付け前 6 ヵ月以内に脳出血 眼内出血あるいは消化管出血の既往を有する患者 又は合併している患者 (3) 無作為割り付け時に以下の出血を有する患者 血小板減少性紫斑病 喀血 肉眼的血尿 便潜血 ( 便ヘモグロビン ) 検査陽性 など (4) 無作為割り付け時に以下の出血リスクを有する患者 無作為割り付け前 1ヵ月以内の中枢神経系の外科手術又は外傷 高い出血リスクがある消化器疾患 ( 炎症性腸疾患 びらん性胃炎など ) 細菌性心内膜炎 コントロール不良の高血圧 収縮期血圧 (SBP)>180mmHg 又は拡張期血圧 (DBP)> 95mmHg コントロール不良の糖尿病 (HbA1c 8.0%) 先天性又は後天性出血性素因 プロトロンビン時間 (PT) 及び活性化部分トロンボプラスチン時間 (aptt) がいずれも正常範囲上限を超える 血小板数が100,000/μL 未満 など (5) 治験薬の吸収が損なわれる可能性がある胃腸疾患 ( 例 : 重度活動性炎症性腸疾患 短腸症候群 ) を合併している患者 (6) 肝障害 ( トランスアミナーゼ値が正常範囲上限の 2 倍を超える ) 又は腎障害( 血清クレアチニン値が正常範囲上限の 1.5 倍を超える ) を合併している患者 (7) 悪性腫瘍 ( 現在の病変 ) を合併している患者 (8) 体重が 45kg 未満の患者 (9) 薬物又はアルコール依存症と診断された患者 (10) 無作為割り付け時に PT-INR が 1.5を超えるワルファリン治療を行っている患者 ( ワルファリン投与を受けている場合はワルファリン投与の中断又は減量を行い PT-INRが 1.5 以下になった時点で無作為割り付けを行う ) (11) 無作為割り付け前 1 週間以内にワルファリン以外の抗凝固薬 ( ヘパリン製剤など ) を投与した患者 あるいは線維素溶解療法 ( アルテプラーゼ ウロキナーゼなど ) を受けた患者 (12) 無作為割り付け前 1 週間以内にアスピリン又はその他の抗血小板薬 ( チクロピジン ジピリダモールなど ) を投与していた患者 (13) 無作為割り付け時にその他血液凝固系に影響を及ぼす可能性のある薬剤を使用していた患者 ( 半減期が17 時間以下の NSAIDs は使用可能 ) (14) 無作為割り付け前 3 日以内に全身又は局所投与によりアゾール系薬剤 ( ケトコナゾール フルコナゾール及びイトラコナゾールなど ) の投与を受けた患者 (15) 上記以外にワルファリン投与が禁忌とされる患者 (16) 電気的除細動あるいは大規模な手術が予定されている患者 (17) 無作為割り付け前 1ヵ月以内に他の薬剤の治験に参加した患者 (18) 他の治験に参加している患者 (19) 治験責任医師又は治験分担医師が不適格と判断した患者 有効性の評価項目 : 有効性の評価は行わなかった なお 血栓形成の抑制に関する代替マーカーを検討する目的で 凝固線溶系検査 (D- ダイマー トロンビン アンチトロンビン Ⅲ 複合体 プロトロンビンフラグメント F1+2 及びトロンビン生成量 ) を実施した 安全性の評価項目 : 安全性の評価項目は以下のとおりとした

30 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 3 of 22 出血事象 有害事象 ( 出血事象 脳梗塞 肺塞栓症を含む ) 重篤な有害事象 ( 出血事象 脳梗塞 肺塞栓症を含む ) 臨床検査値 臨床的に明らかな出血事象を 1) 重大な出血事象 2) 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 及び 3) 軽微な出血事象の 3 つに分類した その基準は以下のとおりとした (1) 重大な出血事象 : 臨床的に明らかな以下の出血 2g/dL 以上のヘモグロビン量の低下を伴う出血 2 単位以上の輸血 ( 濃厚赤血球又は全血 ) が必要な出血 重要な臓器における出血 頭蓋内出血 後腹膜出血又は心膜出血 死亡に至った出血 (2) 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 : 臨床的に明らかな以下の出血 血行動態に影響するすべての出血 入院を必要とするすべての出血 25cm 2 以上の皮下血腫 筋肉内血腫 5 分以上継続 24 時間以内に反復して発生した 又は電気凝固などの処置を必要とした鼻出血 自然発生した ( 食事や歯磨きに関連のない ) 又は 5 分以上継続した歯肉出血 肉眼的血尿 潜血を伴う下血 吐血などの臨床的に明らかな肉眼的消化管出血 直腸出血 ( トイレットペーパーに点状を超える大きさの出血を認めるもの ) 喀血 ( 喀痰中に点状を超える大きさの出血を認めるもの ) 被験者に臨床的な影響を及ぼすその他の出血 (3) 軽微な出血事象 上記の基準を満たさない すべての出血事象 なお これらの基準による出血事象の分類は 出血事象判定委員会が実施した 安全性主要評価項目は 治験薬投与開始後から投与終了後 7 日目までの間に認められた 臨床的に問題となる出血事象 ( 重大な出血事象 と 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 ) の頻度とした なお この期間の後に発現した 臨床的に問題となる出血事象 は別途評価を行った 薬物動態及び薬力学的効果の評価項目 : 薬物動態 : 薬物濃度より 薬物動態パラメータとして全身クリアランス (CL/f) 等を算出することとした 薬力学的効果 : 薬力学的効果パラメータとして 第 Ⅹa 因子活性 PT PT-INR aptt Heptest を測定した 薬物動態と薬力学的効果に関する検討 : 薬物動態と薬力学的効果との関連を明らかにするために NONMEM 等の母集団解析による手法を用い検討することとした 症例数 : 計画時 :100 例症例数の設定根拠本治験では 統計学的考察に基づいた被験者数の算出は行わなかった 日本人の心房細動患者に対して 本薬を 1 日 2 回投与した際の薬物動態と薬力学的効果との関係を探索的に検討し 安全性を予備的に評価するために 安全性解析対象例として各投与群で少なくとも 25 例 計 100 例程度が必要と判断した 解析時 :121 例の被験者が組み入れられ 100 例が治験薬の投与を受けた

31 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 4 of 22 安全性解析対象集団 :100 例 Per protocol(pp) 解析対象集団 :96 例解析方法 : 本治験の主たる目的は 日本人心房細動患者での 2.5mg 5mg 及び 10mg 1 日 2 回投与における薬物動態 (PK) と薬力学的効果 (PD) との関係の探索的な検討及び安全性の予備的な評価であった ワルファリン群のデータは 本薬の安全性と凝固線溶系パラメータを予備的に検討するための参考とした すべてのデータは 適切な統計手法によって記述的に要約した 例えば 計数データについては頻度表を 計量データについては要約統計量 ( 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 四分位点 ) を用いた 解析対象集団安全性解析対象集団は 治験薬が 1 回以上投与され 治験薬投与後に何らかの安全性データが収集された患者で構成された PP 解析対象集団は 以下のすべてに該当する被験者とした 安全性解析対象集団である 薬物動態 薬力学的効果のデータが適切に収集されている 重大なプロトコール逸脱が認められない重大なプロトコール逸脱とは 例えば以下に該当する場合とした 明らかな選択 除外基準違反が判明した場合 併用禁止薬を服薬した場合 治験薬の服薬率が 80% 未満の場合 治験薬投与期間が 21 日未満の場合 a その他 治験実施計画書で規定されたとおりに治験薬を服薬しなかった場合人口統計学的及びその他の特性安全性解析対象集団及びPP 解析対象集団における人口統計学的及びその他の特性に関して 用量群ごとにそれぞれの分布を示した 既往歴についてはMedDRAコード 使用薬剤については ATCコード (WHO-DD) を用いてデータを要約した 薬物動態 薬力学的効果の評価 PP 解析対象集団において 以下の解析を行った 薬物動態と薬力学的効果との関係を検討するため 血漿中濃度 第 Ⅹa 因子活性 Heptest aptt PT-INR PT のデータを記述的に要約した 各測定時点の薬物動態 薬力学的効果パラメータに関し 以下の記述統計量を算出した 算術平均 標準偏差 変動係数 (CV) 幾何平均 幾何標準偏差 最小値 中央値 最大値及びサンプル数凝固線溶系パラメータの評価 PP 解析対象集団において 各測定時点の記述統計量を算出した 安全性の評価 a: 症例検討会 (20 年月日開催 ) の過程で 治験薬の投与期間 21 日未満の場合 の治験実施計画書の規定は誤記であることが判明したため この記載を 重大なプロトコール逸脱 の規定から削除することとした

32 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 5 of 22 安全性解析対象集団について 以下の解析を行った 治験薬投与開始後から投与終了後 7 日目までに認められた 臨床的に問題となる出血事象 の発現頻度を投与群ごとに示した 上述の期間外に認められた 臨床的に問題となる出血事象 についてはその発現頻度を別途集計した の 3 用量群とワルファリン群の 臨床的に問題となる出血事象 の発現頻度の違いについても要約した 治験薬投与下で認められた有害事象は MedDRA を用いて用量群ごとに要約した なお 治験薬投与開始後から投与終了後 7 日目までに認められた出血事象あるいは有害事象を 治験薬投与下で発現した有害事象 とした ただし ワルファリン ( 治験薬以外 ) 再開後に認められたものは除いた 重篤な有害事象 治験薬との因果関係が否定できない有害事象についても同様の解析を行った 上述の期間外に認められたすべての有害事象についても別途その発現頻度を示した 臨床検査値については 異常値の一覧表 計量データに対しては 時点ごとの検査値及び投与開始前からの変化量に関する記述統計量 シフトテーブル ( 投与前後の検査値が基準値に対して その範囲内 あるいは高値 低値であるかの分布 ) 異常値 ( 高値 低値 ) の発現頻度 を表示した その他のすべての安全性評価項目について 適切な記述統計的手法を用いてデータを要約した 成績 患者の内訳 121 例の患者が 10 施設で本治験に組み入れられた 試験への最初の患者の組み入れ日は 20 年月日 試験における最終来院日は 20 年月日であった 合計 100 例の患者が無作為割り付けされ 全例に 1 回以上治験薬が投与された その内訳は 2.5mg 1 日 2 回投与 (2.5mg 群 ) が 24 例 5mg 1 日 2 回投与 (5mg 群 ) が 26 例 10mg 1 日 2 回投与 (10mg 群 ) が 24 例 ワルファリン 1 日 1 回投与 ( ワルファリン群 ) が 26 例であった 表 に患者の内訳及び早期中止理由を示す 治験薬の投与開始後 治験を中止したのは 5 例 5.0%:2.5mg 群 (2 例 ) 10mg 群 (2 例 ) ワルファリン群 (1 例 ) で その理由は有害事象が 2 例 (2.0%) 同意撤回 治験責任医師による判断 治験実施計画書違反がそれぞれ 1 例 (1.0%) であった

33 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 6 of 22 表 患者の内訳及び早期中止理由 2.5mg bid ワルファリン合計 5mg bid 10mg bid od 組み入れ症例 無作為割り付け症例 治験薬投与症例 24 (100.0) 26 (100.0) 24 (100.0) 26 (100.0) 100 (100.0) 治験完了例 22 ( 91.7) 26 (100.0) 22 ( 91.7) 25 ( 96.2) 95 ( 95.0) 早期中止例 2 ( 8.3) 0 ( 0.0) 2 ( 8.3) 1 ( 3.8) 5 ( 5.0) 有害事象 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 2 ( 2.0) 同意撤回 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.0) 治験責任医師による a 判断 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 1 ( 1.0) 治験実施計画書違反 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 1 ( 1.0) bid:1 日 2 回 od:1 日 1 回 a: 治験実施計画書の規定によるものではない 引用元 : (MRR-00267) の Tables 症例の取扱い及び解析対象集団 解析対象内訳及び解析からの主な除外理由を表 に要約して示す 治験薬が 1 回以上投与された 100 例全例を安全性解析対象集団とした PP 解析対象集団は 96 例であった ワルファリン群の 1 例 ( 被験者 ) は 治験薬投与期間中に併用禁止薬であるワルファリンが投与されていたことから PP 解析対象集団から除外した 2.5mg 群の 1 例 ( 被験者 ) は 来院 1 の PT 値及び aptt 値の両方の値が正常範囲上限から逸脱していた 除外基準 (4) の 無作為割り付け時に以下のような出血リスクを有するもの : 先天的又は後天的な出血性素因を有するもの (PT 値及び aptt 値がいずれも正常範囲上限を超える延長がみられるもの ) に抵触していることから PP 解析対象集団から除外した 2.5mg 群の 2 例は 肝機能障害を合併していた ( 被験者 : 代償性肝硬変 被験者 : 肝硬変 ) 肝硬変症例では トランスアミナーゼ値が正常範囲上限の 2 倍を超えていない場合でも明らかな肝機能障害が存在していると考えられるため 除外基準 (6) の 肝機能障害 ( トランスアミナーゼ値が正常範囲上限の 2 倍を超えるもの ) 又は腎機能障害 ( 血清クレアチニン値が正常範囲上限の 1.5 倍を超えるもの ) を有するもの に抵触していると判断し PP 解析対象集団から除外した

34 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 7 of 22 表 解析対象の内訳及び解析からの主な除外理由 2.5mg bid (N=24) ワルファリン合計 5mg bid (N=26) 10mg bid (N=24) od (N=26) (N=100) 治験薬投与症例 24 (100.0) 26 (100.0) 24 (100.0) 26 (100.0) 100 (100.0) 安全性解析対象例 24 (100.0) 26 (100.0) 24 (100.0) 26 (100.0) 100 (100.0) PP 解析対象例 21 ( 87.5) 26 (100.0) 24 (100.0) 25 ( 96.2) 96 ( 96.0) 安全性解析除外例 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) PP 解析除外例 3 ( 12.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 4 ( 4.0) 併用禁止薬の使用 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 1 ( 1.0) 除外基準 (4) に抵触 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.0) 除外基準 (6) に抵触 2 ( 8.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 2.0) bid:1 日 2 回 od:1 日 1 回 PP:per protocol 引用元 : (MRR-00267) の Table 患者背景 安全性解析対象集団について 主要な人口統計学的特性を表 に示す 安全性解析対象集団において 被験者の 80.0% が男性で 平均体重は 66.1kg 平均身長は 163.1cm であった 平均年齢は 68.1 歳で 60 歳以上の被験者が 82% を占めた 現在のアルコール摂取状況は 軽度アルコール摂取の患者が最も多く 49.0% であった 喫煙に関しては 現在の喫煙者又は過去に喫煙者であった被験者が 54.0% で過半数を占めた 脳梗塞の危険因子で最も多かったのは 高血圧で 71.0% の被験者に認められた

35 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 8 of 22 表 人口統計学的特性 ( 安全性解析対象集団 ) 2.5mg bid (N=24) ワルファリン合計 5mg bid (N=26) 10mg bid (N=24) od (N=26) (N=100) 性別 男性 16 ( 66.7) 20 ( 76.9) 20 ( 83.3) 24 ( 92.3) 80 ( 80.0) 女性 8 ( 33.3) 6 ( 23.1) 4 ( 16.7) 2 ( 7.7) 20 ( 20.0) 人種 アジア人 24 (100.0) 26 (100.0) 24 (100.0) 26 (100.0) 100 (100.0) 年齢 ( 歳 ) 平均 ±SD 範囲 52 ~ ~ ~ ~ ~ 92 年齢 ( 分類 ) 60 歳未満 6 ( 25.0) 2 ( 7.7) 4 ( 16.7) 6 ( 23.1) 18 ( 18.0) 60 歳以上 18 ( 75.0) 24 ( 92.3) 20 ( 83.3) 20 ( 76.9) 82 ( 82.0) 75 歳未満 17 ( 70.8) 17 ( 65.4) 20 ( 83.3) 17 ( 65.4) 71 ( 71.0) 75 歳以上 7 ( 29.2) 9 ( 34.6) 4 ( 16.7) 9 ( 34.6) 29 ( 29.0) 体重 (kg) 平均 ±SD 範囲 45 ~ ~ ~ ~ ~ 103 身長 (cm) 平均 ±SD 範囲 146 ~ ~ ~ ~ ~ 182 現在のアルコール摂取状況 なし 10 ( 41.7) 14 ( 53.8) 10 ( 41.7) 7 ( 26.9) 41 ( 41.0) 軽度アルコール摂取 12 ( 50.0) 8 ( 30.8) 13 ( 54.2) 16 ( 61.5) 49 ( 49.0) 中等度アルコール摂取 2 ( 8.3) 4 ( 15.4) 1 ( 4.2) 2 ( 7.7) 9 ( 9.0) 高度アルコール摂取 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 1 ( 1.0) 喫煙状況非喫煙者 15 ( 62.5) 12 ( 46.2) 8 ( 33.3) 8 ( 30.8) 43 ( 43.0) 受動喫煙者 2 ( 8.3) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 3 ( 3.0) 現在喫煙者 又は過去に 7 ( 29.2) 13 ( 50.0) 16 ( 66.7) 18 ( 69.2) 54 ( 54.0) 喫煙者 心房細動の診断非弁膜症性心房細動 24 (100.0) 26 (100.0) 24 (100.0) 26 (100.0) 100 (100.0) 脳梗塞の危険因子なし 2 ( 8.3) 3 ( 11.5) 1 ( 4.2) 5 ( 19.2) 11 ( 11.0) あり 22 ( 91.7) 23 ( 88.5) 23 ( 95.8) 21 ( 80.8) 89 ( 89.0) 高血圧 18 ( 75.0) 17 ( 65.4) 18 ( 75.0) 18 ( 69.2) 71 ( 71.0) 糖尿病 3 ( 12.5) 4 ( 15.4) 2 ( 8.3) 4 ( 15.4) 13 ( 13.0) 冠動脈疾患 6 ( 25.0) 5 ( 19.2) 7 ( 29.2) 7 ( 26.9) 25 ( 25.0) うっ血性心不全 3 ( 12.5) 6 ( 23.1) 5 ( 20.8) 6 ( 23.1) 20 ( 20.0) bid:1 日 2 回 od:1 日 1 回 引用元 : (MRR-00267) の Table B 服薬状況 服薬期間及び服薬率を表 に示した 服薬期間の平均値は 26.0~28.2 日であった 服薬率の平均値は 98.0~99.5% であった

36 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 9 of 22 表 服薬期間及び服薬率 ( 安全性解析対象集団 ) 2.5mg bid (N=24) 5 mg bid (N=26) 10mg bid (N=24) ワルファリン od (N=26) 服薬期間 ( 日 ) 平均 ±SD 26.0± ± ± ±4.5 範囲 8 ~ ~ ~ ~ 35 服薬率 (%) 平均 ±SD 98.0± ± ± ±2.5 範囲 87.5 ~ ~ ~ ~ bid:1 日 2 回 od:1 日 1 回 SD: 標準偏差 引用元 : (MRR-00267) の Tables ワルファリン群の PT-INR 値を表 に示した 投与期間中の PT-INR 値は 0.90~3.69 であった 表 ワルファリン群の PT-INR 値 平均 ±SD 範囲 ベースライン 1.068± ~ 1.49 追加来院 ± ~ 2.68 来院 2(14 日目 ) 1.790± ~ 3.69 来院 3(28 日目 ) 1.769± ~ 3.67 PT-INR: プロトロンビン時間の国際標準比 SD: 標準偏差 引用元 : (MRR-00267) の Tables 安全性の結果 治験薬が 1 回以上投与された 100 例 (2.5mg 群 :24 例 5mg 群 :26 例 10mg 群 :24 例 及びワルファリン群 :26 例 ) を安全性解析対象集団とした 安全性主要評価項目を 治験薬投与下 ( 治験薬投与開始後から投与終了後 7 日目までの間 ) に発現した 臨床的に問題となる出血事象 ( 重大な出血事象 及び 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 ) の発現頻度とし 出血事象の判定は 出血事象判定委員会が実施した その結果 少数例の検討ではあるが はワルファリンと同程度の安全性 / 忍容性プロファイルを有し 忍容性に問題はないと考えられた 有害事象の要約を表 に示す 有害事象は 2.5mg 群 :17 例 (70.8%) 5mg 群 : 15 例 (57.7%) 10mg 群 :13 例 (54.2%) ワルファリン群 :15 例 (57.7%) に認められた 治験薬との因果関係が否定できない有害事象は 2.5mg 群 :10 例 (41.7%) 5mg 群 :9 例 (34.6%) 10mg 群 :11 例 (45.8%) ワルファリン群 :7 例 (26.9%) に認められた 有害事象の重症度は軽度あるいは中等度であった

37 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 10 of 22 有害事象の種類 表 有害事象の要約 ( 安全性解析対象集団 ) 2.5mg bid (N=24) 5mg bid (N=26) 10mg bid (N=24) ワルファリン od (N=26) a 有害事象 17 (70.8) 15 (57.7) 13 (54.2) 15 (57.7) 治験薬との因果関係が否定できない 10 (41.7) 9 (34.6) 11 (45.8) 7 (26.9) a 有害事象 治験薬の投与中止に至った有害事象 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) a 重篤な有害事象 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 1 ( 3.8) a 死亡 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) bid:1 日 2 回 od:1 日 1 回 a: 治験薬投与開始後から投与終了後 7 日目までに発現した事象 引用元 : (MRR-00267) の Tables 治験薬投与下で発現したすべての有害事象を表 に示す 群で発現頻度の高かった器官別大分類は 臨床検査であったが 用量に依存した傾向は認められなかった (2.5mg 群 :41.7% 5mg 群 :38.5% 10mg 群 :33.3%) ワルファリン群においても 臨床検査の発現頻度 (30.8%) が最も高かった

38 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 11 of 22 表 治験薬投与下で発現した有害事象の発現頻度 ( 安全性解析対象集団 ) MedDRA 器官別大分類基本語 2.5mg bid (N=24) 5mg bid (N=26) 10mg bid (N=24) ワルファリン od (N=26) 全事象 17 (70.8) 15 (57.7) 13 (54.2) 15 (57.7) 血液およびリンパ系障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 貧血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 心臓障害 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 心房細動 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 徐脈 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 心室性不整脈 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 眼障害 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 結膜出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 眼痛 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 胃腸障害 2 ( 8.3) 2 ( 7.7) 4 (16.7) 1 ( 3.8) 便秘 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 下痢 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 消化不良 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 腸炎 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 胃出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 胃炎 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 歯肉出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 口内炎 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 痔出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 全身障害および投与局所様態 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 発熱 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 肝胆道系障害 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) アルコール性肝疾患 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 肝硬変 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 感染症および寄生虫症 3 (12.5) 2 ( 7.7) 2 ( 8.3) 7 (26.9) 鼻咽頭炎 2 ( 8.3) 2 ( 7.7) 1 ( 4.2) 3 (11.5) インフルエンザ 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 7.7) 気管支炎 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 急性気管支炎 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 膀胱炎 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 丹毒 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 傷害 中毒および処置合併症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 手骨折 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 臨床検査 10 (41.7) 10 (38.5) 8 (33.3) 8 (30.8) 潜血陽性 7 (29.2) 4 (15.4) 5 (20.8) 2 ( 7.7) 尿中血陽性 2 ( 8.3) 5 (19.2) 1 ( 4.2) 2 ( 7.7) 尿中蛋白陽性 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 2 ( 7.7) 血中アミラーゼ増加 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) γ-グルタミルトランスフェ 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) ラーゼ増加 血中ビリルビン増加 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0)

39 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 12 of 22 表 治験薬投与下で発現した有害事象の発現頻度 ( 安全性解析対象集団 )( 続き ) MedDRA 器官別大分類基本語 2.5mg bid (N=24) 5mg bid (N=26) 10mg bid (N=24) ワルファリン od (N=26) 臨床検査 ( 続き ) 心電図 QT 補正間隔延長 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 尿中ブドウ糖陽性 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) ヘモグロビン減少 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) リパーゼ増加 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 血小板数減少 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 代謝および栄養障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 糖尿病 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 筋骨格系および結合組織障害 2 ( 8.3) 4 (15.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 骨関節炎 0 ( 0.0) 2 ( 7.7) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 関節痛 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) ガングリオン 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 変形性脊椎炎 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 椎間板突出 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 筋骨格硬直 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 良性 悪性および詳細不明の新生物 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) ( 嚢胞およびポリープを含む ) 胃癌 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 神経系障害 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 頭痛 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 1 ( 4.2) 2 ( 7.7) 1 ( 4.2) 1 ( 3.8) 鼻出血 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 喀血 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 咽喉頭疼痛 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 上気道の炎症 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 皮膚および皮下組織障害 2 ( 8.3) 2 ( 7.7) 2 ( 8.3) 3 (11.5) 湿疹 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 1 ( 3.8) 皮下出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 1 ( 3.8) 過角化 2 ( 8.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) そう痒症 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 蕁麻疹 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 乾皮症 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血管障害 1 ( 4.2) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 高血圧 1 ( 4.2) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) MedDRA version 8.1 bid:1 日 2 回 od:1 日 1 回 治験薬投与開始後から投与終了後 7 日目までに発現した事象 引用元 : (MRR-00267) の Table 治験薬との因果関係が否定できない有害事象を表 に示す 群で発現頻度が高かった器官別大分類は臨床検査であったが 用量に依存した傾向は認められなかっ

40 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 13 of 22 た (2.5mg 群 :37.5% 5mg 群 :34.6% 10mg 群 :33.3%) ワルファリン群においても 臨床検査の発現頻度 (15.4%) が最も高かった 群で発現頻度が高かった治験薬との因果関係が否定できない有害事象は 潜血陽性であったが 用量に依存した傾向は認められなかった (2.5mg 群 :25.0% 5mg 群 : 15.4% 10mg 群 :20.8%) ワルファリン群の潜血陽性の発現頻度は 7.7% であった 表 治験薬との因果関係が否定できない有害事象の発現頻度 ( 安全性解析対象集団 ) MedDRA 器官別大分類基本語 2.5mg bid (N=24) 5mg bid (N=26) 10mg bid (N=24) ワルファリン od (N=26) 全事象 10 (41.7) 9 (34.6) 11 (45.8) 7 (26.9) 血液およびリンパ系障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 貧血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 眼障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 結膜出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 胃腸障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 3 (12.5) 0 ( 0.0) 胃出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 歯肉出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 痔出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 臨床検査 9 (37.5) 9 (34.6) 8 (33.3) 4 (15.4) 潜血陽性 6 (25.0) 4 (15.4) 5 (20.8) 2 ( 7.7) 尿中血陽性 2 ( 8.3) 5 (19.2) 1 ( 4.2) 2 ( 7.7) γ-グルタミルトランスフェ 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) ラーゼ増加 血中アミラーゼ増加 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 血中ビリルビン増加 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) ヘモグロビン減少 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 血小板数減少 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 尿中蛋白陽性 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 筋骨格系および結合組織障害 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 筋骨格硬直 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 神経系障害 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 頭痛 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 鼻出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 皮膚および皮下組織障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 1 ( 3.8) 湿疹 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 皮下出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) MedDRA version 8.1 bid:1 日 2 回 od:1 日 1 回 治験薬投与開始後から投与終了後 7 日目までに発現した事象 引用元 : (MRR-00267) の Table

41 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 14 of 22 治験担当医師によって報告された治験薬投与下で発現した出血事象の発現頻度は 2.5mg 群 :41.7% 5mg 群 :34.6% 10mg 群 :41.7% ワルファリン群 :26.9% であった ( 表 ) 表 治験薬投与下で発現した出血事象の発現頻度 ( 治験担当医師の報告 安全性解析対象集団 ) MedDRA 器官別大分類基本語 2.5mg bid (N=24) 5mg bid (N=26) 10mg bid (N=24) ワルファリン od (N=26) すべての出血事象 10 (41.7) 9 (34.6) 10 (41.7) 7 (26.9) 眼障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 結膜出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 胃腸障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 3 (12.5) 0 ( 0.0) 胃出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 歯肉出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 痔出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 臨床検査 9 (37.5) 8 (30.8) 6 (25.0) 4 (15.4) 潜血陽性 7 (29.2) 4 (15.4) 5 (20.8) 2 ( 7.7) 尿中血陽性 2 ( 8.3) 5 (19.2) 1 ( 4.2) 2 ( 7.7) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 1 ( 4.2) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 鼻出血 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 喀血 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 皮膚および皮下組織障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 1 ( 3.8) 皮下出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 1 ( 3.8) MedDRA version 8.1 bid:1 日 2 回 od:1 日 1 回 治験薬投与開始後から投与終了後 7 日目までに発現した事象 引用元 : (MRR-00267) の Table 出血事象判定委員会により判定された治験薬投与下で発現した出血事象の発現頻度を表 に示す 判定委員会による出血事象は 2.5mg 群の 1 例 (4.2%) 5mg 群の 1 例 (3.8%) 10mg 群の 3 例 (12.5%) ワルファリン群の 3 例 (11.5%) に認められた 重大な出血事象 はいずれの投与群においても認められなかった 判定委員会による 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 は 5mg 群の 1 例 (3.8% 被験者 : 血痰 ) 10mg 群の 2 例 (8.3% 被験者 : 歯肉出血 被験者 : 痔出血 ) にみられ 2.5mg 群及びワルファリン群では認められなかった いずれも軽度で処置なしに消失した

42 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 15 of 22 表 治験薬投与下で発現した出血事象の発現頻度 ( 出血事象判定委員会の評価 安全性解析対象集団 ) ワルファリン 2.5mg bid (N=24) 5mg bid (N=26) 10mg bid (N=24) od (N=26) すべての出血事象 1 ( 4.2) 1 ( 3.8) 3 (12.5) 3 (11.5) 重大な出血事象 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 重大ではないが臨床的に問題となる 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 2 ( 8.3) 0 ( 0.0) 出血事象 出血事象の分類基準 ( 治験担当医師用語 ) 5 分以上継続した歯肉出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) ( 歯肉出血 ) 直腸出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) ( 痔出血 ) 喀血 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) ( 血痰 ) 軽微な出血事象 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 2 ( 8.3) 3 (11.5) bid:1 日 2 回 od:1 日 1 回 治験薬投与開始後から投与終了後 7 日目まで発現した事象 引用元 : (MRR-00267) の Table 判定委員会による 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 の発現頻度について 各投与群とワルファリン群との間に有意差は認められなかった ( 表 ) 判定委員会による 軽微な出血事象 は 2.5mg 群の 1 例 (4.2%) 10mg 群の 2 例 (8.3%) ワルファリン群の 3 例 (11.5%) にみられ 5mg 群では認められなかった

43 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 16 of 22 表 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象の発現頻度に関する対比較及び 95% 信頼区間 ( 出血事象判定委員会の評価 安全性解析対象集団 ) 2.5mg bid (N=24) 5mg bid (N=26) 10mg bid (N=24) ワルファリン od (N=26) 発現頻度 (%) 点推定値 % 信頼区間 0.00 ~ ~ ~ ~ ワルファリンとの差 (%) 点推定値 N/A N/A 95% 信頼区間 N/A ~ ~ N/A bid:1 日 2 回 od:1 日 1 回 N/A: 該当せず 引用元 : (MRR-00267) の Tables 治験薬の最終投与から 7 日以上経過後 重大な出血事象 あるいは 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 は いずれの投与群においても認められなかった ( 委員会判定 )( 表 ) 軽微な出血事象 は 2.5mg 群 :4.2% 10mg 群 :8.3% ワルファリン群 :3.8% にみられ 5mg 群では認められなかった 表 治験薬の最終投与から 7 日以上経過後に発現した出血事象の発現頻度 ( 出血事象判定委員会の評価 安全性解析対象集団 ) 2.5mg bid (N=24) 5mg bid (N=26) 10mg bid (N=24) ワルファリン od (N=26) 重大な出血事象 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 重大ではないが臨床的に問題となる 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 出血事象 軽微な出血事象 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 2 ( 8.3) 1 ( 3.8) bid:1 日 2 回 od:1 日 1 回 引用元 : (MRR-00267) の Table 治験薬投与下で発現した重篤な有害事象は 2.5mg 群の 1 例 ( 被験者 : 肝硬変 ) 10mg 群の 1 例 ( 被験者 : 胃癌 ) ワルファリン群の 1 例 ( 被験者 : 心室性不整脈 ) に認められた いずれも治験薬との因果関係は否定された ( 表 ) 治験薬の投与中止に至った有害事象は 2.5mg 群の 1 例 ( 被験者 : 肝硬変 ) 及び 10mg 群の 1 例 ( 被験者 : 貧血 胃癌 胃出血 ) に認められ 貧血及び胃出血については治験薬との因果関係は否定されなかった ( 表 )

44 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 17 of 22 表 重篤な有害事象あるいは治験薬の投与中止に至った有害事象 ( 安全性解析対象集団 ) 投与群被験者番号 有害事象 (MedDRA 基本語 ) TESS a あるいは non-tess 重篤度 治験薬の投与中止 治験薬との因果関係 2.5mg bid 肝硬変 TESS 重篤 あり なし 5mg bid 鎖骨骨折 non-tess 重篤 なし なし 10mg bid b b 心不全 non-tess 重篤 なし なし c 歯肉出血 TESS 非重篤 なし あり 貧血 TESS 非重篤 あり あり 胃癌 TESS 重篤 あり なし 胃出血 TESS 非重篤 あり あり うっ血性心不全 non-tess 重篤 なし なし 肺炎 non-tess 重篤 なし なし ワルファリン od 心室性不整脈 TESS 重篤 なし なし 非投与群 虚血性脳卒中 non-tess 重篤 N/A なし 腎結石症 non-tess 重篤 N/A なし 尿路感染 non-tess 重篤 N/A なし 腎盂腎炎 non-tess 重篤 N/A なし bid:1 日 2 回 od:1 日 1 回 a:tess; 治験薬投与開始後から投与終了後 7 日目までに発現した事象 b: 投与終了後にワルファリンの投与を受け 重篤な有害事象を発現したため 本事象は non- TESS として取り扱った c: 歯肉出血が繰り返し発現したため 治験担当医師の判断で治験薬の投与を中止した なお いずれの事象も無処置にて消失しており Table には含まれていない 引用元 : (MRR-00267) の Table 治験薬投与下で認められた臨床検査値異常について ワルファリン群と比較して群で発現頻度が高かった異常は 血小板数減少であった (2.5mg 群 :4.3% 5mg 群 :12.5% 10mg 群 :8.3% ワルファリン群 :0% 表 ) ワルファリン群で発現頻度が高かった異常は 単球増加であった (2.5mg 群 :0% 5mg 群 :0% 10mg 群 :4.2% ワルファリン群 :13.0%) その他の臨床検査項目の異常値発現頻度について 群及びワルファリン群の間に大きな差はなかった 治験薬投与下で認められたアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) 上昇は 5mg 群の 1 例 (4.0%) 10mg 群の 1 例 (4.8%) に認められ アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) 上昇は 10mg 群の 1 例 (4.3%) ワルファリン群の 2 例 (8.3%) に認められたが 正常範囲上限の 2 倍を超える異常値は認められなかった バイタルサイン ( 血圧 脈拍数 ) 及び心電図において 群及びワルファリン群の間で臨床的に重大な差は認められなかった

45 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 18 of 22 表 治験薬投与下で発現した臨床検査値異常 (3 例以上 ) の発現頻度 ( 安全性解析対象集団 ) 2.5mg bid (N=24) 5mg bid (N=26) 10mg bid (N=24) ワルファリン od (N=26) 異常高値血液学的検査好中球 3/24 (12.5) 2/25 ( 8.0) 0/22 ( 0.0) 1/26 ( 3.8) リンパ球 2/24 ( 8.3) 1/25 ( 4.0) 0/24 ( 0.0) 0/25 ( 0.0) 単球 0/19 ( 0.0) 0/26 ( 0.0) 1/24 ( 4.2) 3/23 (13.0) 好酸球 1/22 ( 4.5) 1/26 ( 3.8) 0/23 ( 0.0) 1/24 ( 4.2) PT( 秒 ) 11/18 (61.1) 16/20 (80.0) 18/20 ( 90.0) 20/22 (90.9) PT-INR 14/17 (82.4) 19/20 (95.0) 18/18 (100.0) 18/19 (94.7) aptt 13/21 (61.9) 16/23 (69.6) 17/22 ( 77.3) 18/25 (72.0) 血液生化学検査血糖 8/18 (44.4) 8/17 (47.1) 8/15 ( 53.3) 8/17 (47.1) 尿酸 0/19 ( 0.0) 2/20 (10.0) 1/21 ( 4.8) 1/19 ( 5.3) BUN 0/16 ( 0.0) 1/23 ( 4.3) 3/21 ( 14.3) 2/22 ( 9.1) SGPT/ALT 0/21 ( 0.0) 0/25 ( 0.0) 1/23 ( 4.3) 2/24 ( 8.3) アミラーゼ 0/23 ( 0.0) 1/23 ( 4.3) 1/21 ( 4.8) 1/24 ( 4.2) リパーゼ 0/18 ( 0.0) 1/23 ( 4.3) 1/18 ( 5.6) 2/21 ( 9.5) 総コレステロール 0/19 ( 0.0) 1/20 ( 5.0) 2/18 ( 11.1) 2/22 ( 9.1) トリグリセリド 1/13 ( 7.7) 2/18 (11.1) 1/13 ( 7.7) 2/21 ( 9.5) 異常低値血液学的検査ヘマトクリット 0/21 ( 0.0) 1/19 ( 5.3) 1/20 ( 5.0) 2/23 ( 8.7) ヘモグロビン 2/23 ( 8.7) 1/23 ( 4.3) 2/21 ( 9.5) 1/23 ( 4.3) 赤血球数 0/20 ( 0.0) 1/18 ( 5.6) 1/19 ( 5.3) 2/23 ( 8.7) 白血球数 0/22 ( 0.0) 2/24 ( 8.3) 1/24 ( 4.2) 1/24 ( 4.2) 好中球 0/24 ( 0.0) 1/25 ( 4.0) 0/24 ( 0.0) 2/25 ( 8.0) リンパ球 2/23 ( 8.7) 2/25 ( 8.0) 2/22 ( 9.1) 1/26 ( 3.8) 血小板数 1/23 ( 4.3) 3/24 (12.5) 2/24 ( 8.3) 0/21 ( 0.0) 血液生化学検査血糖 0/24 ( 0.0) 2/26 ( 7.7) 0/24 ( 0.0) 1/26 ( 3.8) カリウム 1/23 ( 4.3) 0/26 ( 0.0) 1/24 ( 4.2) 2/26 ( 7.7) アルブミン 3/21 (14.3) 1/22 ( 4.5) 3/23 ( 13.0) 0/22 ( 0.0) トリグリセリド 0/20 ( 0.0) 1/22 ( 4.5) 0/19 ( 0.0) 2/22 ( 9.1) bid:1 日 2 回 od:1 日 1 回 N/A: 該当せず PT: プロトロンビン時間 PT-INR: プロトロンビン時間国際標 準比 aptt: 活性化部分トロンボプラスチン時間 BUN: 血中尿素窒素 SGPT/ALT: 血清グルタミン酸ピルビン酸 トランスアミナーゼ / アラニン アミノトランスフェラーゼ 治験薬投与開始後から投与終了後 7 日目までに発現した異常値 引用元 : (MRR-00267) の Table