Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 体重 人種 肝障害 腎障害 外因性要因

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1 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 1 of 臨床的安全性の目次 臨床的安全性の目次 医薬品への曝露 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 安全性評価に用いた臨床試験の概観 全般的な曝露状況 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 第 Ⅱ 相試験 第 Ⅲ 相試験 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 第 Ⅱ 相試験 第 Ⅲ 相試験 有害事象 有害事象の解析 比較的よくみられる有害事象 死亡 その他の重篤な有害事象 その他の重要な有害事象 器官別又は症候群別有害事象の解析 個別有害事象の文書による説明 死亡 その他の重篤な有害事象 臨床検査値の評価 バイタルサイン 身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 バイタルサイン 心電図 特別な患者集団及び状況下における安全性 内因性要因 小児 高齢者 性別

2 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 体重 人種 肝障害 腎障害 外因性要因 薬物相互作用 妊娠及び授乳時の使用 過量投与 薬物乱用 離脱症状及び反跳現象 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 市販後データ ( 試験 13802; 第 Ⅳ 相製造販売後調査 ) 試験デザイン 曝露状況 有害事象 死亡 自発報告 曝露状況 総括 重篤な有害事象 死亡 重篤な有害事象 出血関連の重篤な有害事象

3 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 3 of 269 略語一覧 略語 英語名称 日本語名称 AE adverse event 有害事象 ALP alkaline phosphatase アルカリホスファターゼ ALT alanine aminotransferase アラニン アミノトランスフェラーゼ ASA aspirin アスピリン AST aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ AUC area under the curve 曲線下面積 bid bis in die 1 日 2 回 BILDIR direct bilirubin 直接ビリルビン BMI body mass index 体格指数 BUN blood urea nitrogen 血中尿素窒素 CABG Coronary artery bypass graft 冠状動脈バイパス術 CCUS complete compression ultrasonography 圧迫法による超音波検査 CEC Clinical Endpoint Committee 評価項目判定委員会 CHADS 2 An Assessment Score For The Risk Of Stroke In Patients With Atrial Fibrillation Incorporating These Risk Factors: Congestive Heart Failure, Hypertension, Age, Diabetes And History Of Stroke Or TIA ( うっ血性 ) 心不全 高血圧症 年齢 糖尿病及び 脳梗塞又は TIA の既往歴の危険因子を含む心房細動患者の脳卒中リスクの評価スコア CHF congestive heart failure ( うっ血性 ) 心不全 CI confidence intervals 信頼区間 CL CR creatinine clearance クレアチニンクリアランス C max maximum observed plasma concentration 最高血漿中濃度 CMV cytomegalovirus サイトメガロウィルス CNS central nervous system 中枢神経系 COX-2 Cyclooxygenase-2 シクロオキシゲナーゼ 2 CSR clinical summary report 治験総括報告書 CYP3A4 cytochrome P450 3A4 シトクローム P450 Den denominator 分母 DVT deep vein thrombosis 深部静脈血栓症 EBV Epstein-Barr Virus エプスタインバーウィルス ECG electrocardiogram 心電図 edish evaluation of drug induced severe 重篤な薬物肝毒性の評価 hepatotoxicity EOS end of study 治験薬投与終了 ESMD early study medication discontinuation 治験薬投与早期中止 FDA Food and Drug Administraion ( 米国 ) 食品医薬品局 FPV first patient visit 最初の被験者の初回来院日 Fu follow up フォローアップ GCP Good Clinical Practice 医薬品の臨床試験の実施の基準

4 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 4 of 269 GGT gamma glutamyl transpeptidase γ-グルタミルトランスフェラーゼ Hb hemoglobin ヘモグロビン HEAC Hepatic Event Assessment Committee 肝臓関連事象評価委員会 HIV Human Immunodeficiency Virus ヒト免疫不全ウイルス HR hazard ratio ハザード比 Ht hematocrit ヘマトクリット ICH International Conference On Harmonisation 日米 EU 医薬品規制調和国際会議 IDMC Independent Data Monitoring Committee 独立データモニタリング委員会 INR international normalized ratio ( プロトロンビン時間の ) 国際標準比 ITT intent-to-treat 包括解析 J- ROCKET- AF Japan Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonist For The Prevention Of Stroke And Embolism Trial In Atrial Fibrillation K potassium カリウム LAP Liver advisory panel 肝臓諮問委員会 LMW low molecular weight 低分子量 LMWH low molecular weight heparin 低分子量ヘパリン LPV last patient visit 最終投与被験者の最終来院日 MAH marketing authorization holder 医薬品市販承認取得者 MedDRA Medical Dictionary for Regulatory ICH 国際医薬用語集 Activities MRI magnetic resonance imaging 磁気共鳴共鳴法 MSSO Maintenance And Support Services 国際維持管理機関 Organization Na sodium ナトリウム NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs 非ステロイド性解熱鎮痛消炎薬 Num numerator 分子 NVAF non-valvular atrial fibrillation 非弁膜症性心房細動 NYHA New York Heart Association ニューヨーク心臓協会 od once daily 1 日 1 回 PAI Platelet aggregation inhibitors 血小板凝集阻害薬 PCI percutaneous coronary intervention 経皮的冠動脈インターベンション PD pharmacodynamic 薬力学 PE pulmonary Embolism 肺塞栓症 P-gp p-glycoprotein P- 糖たん白 PK pharmacokinetic 薬物動態 POC Point of Care ポイントオブケア PPI proton pump inhibitor プロトンポンプ阻害薬 PSUR periodic safety update report 定期的安全性最新報告 PT prothrombin time プロトロンビン時間 -

5 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 5 of 269 PT-INR prothrombin time-international プロトロンビン時間の国際標準比 normalized ratio QTc corrected QT interval 補正 QT 間隔 RBC red blood cell count 赤血球数 ROCKET AF Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonist For The Prevention Of Stroke And Embolism Trial In Atrial Fibrillation SD Standard deviation 標準偏差 SGOT serum glutamic oxaloacetic アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ transaminase SGPT serum glutamic pyruvic transaminase アラニン アミノトランスフェラーゼ SMQ standardized MedDRA queries Meddra 標準検索式 TBL total bilirubin 総ビリルビン TDD total daily dose 1 日用量 TIA transient ischemic attack 一過性脳虚血発作 TTR time in therapeutic range 目標範囲内期間割合 ULN upper limit of normal 正常範囲上限 VKA vitamin K antagonist ビタミン K 拮抗薬 VTE venous thromboembolism 静脈血栓塞栓症 WBC white blood cell 白血球 - -

6 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 6 of 医薬品への曝露 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 安全性評価に用いた臨床試験の概観 安全性評価には第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 59 試験に対する統合解析 ( 国内実施 5 試験 国外実施 54 試験 ) 統合解析に含まれない臨床薬理試験 2 試験 第 Ⅱ 相試験 日本人非弁膜症性心房細動 (NVAF) 患者を対象とした国内第 Ⅱ 相試験 3 試験 急性症候性深部静脈血栓症 (DVT) 患者を対象とした国外第 Ⅱ 相試験 2 試験 国外第 Ⅱ 相試験 2 試験の統合解析 ) 第 Ⅲ 相試験 ( 日本人 NVAF 患者を対象とした国内第 Ⅲ 相試験 1 試験 非日本人 NVAF 患者を対象とした国外第 Ⅲ 相試験 1 試験 国内 国外第 Ⅲ 相試験の統合解析 ) 肝臓安全性に関する統合解析を用いた ( 表 ) 表 安全性評価に用いた試験及び解析 対象被験者 実施場所 安全性解析対象被験者数 総括報告書番号 参照モジュール 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験統合解析試験によって異なる国内 1,516 例 ( 日国外本人 190 例 ) PH 試験 日本人健康成人男子 国内 36 例 試験 非日本人健康成人男子 国外 13 例 PH 第 Ⅱ 相試験試験 日本人 NVAF 患者 国内 36 例 MRR 試験 日本人 NVAF 患者 国内 100 例 MRR 試験 日本人 NVAF 患者 国内 102 例 MRR 試験 非日本人急性症候性 DVT 患者 国外 604 例 MRR 試験 非日本人急性症候性 DVT 患者 国外 542 例 MRR 試験 11223と試験非日本人急性症候性 統合解析 DVT 患者 国外 1,146 例 MRR 第 Ⅲ 相試験 試験 日本人 NVAF 患者 国内 1,278 例 A 試験 非日本人 NVAF 患者 国外 14,236 例 R 試験 12620と試験 NVAF 患者国内 11630の統合解析国外 15,514 例 R その他肝臓安全性統合解析試験によって異なる国内 国外 - R NVAF: 非弁膜症性心房細動 DVT: 深部静脈血栓

7 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 7 of 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 国内外で実施された 59 の第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 試験 * * * * * ( * : 国内実施試験 ) の被験者のデータを統合して安全性の解析を行った ( PH-36320) 1,516 例 ( 内日本人被験者数 190 例 ) に治験薬の投与が行われた リバーロキサバン :1,335 例 ( 日本人被験者 160 例 ) プラセボ :181 例 ( 日本人被験者 30 例 ) 治験薬投与下に発現した有害事象及び臨床検査値を評価した 治験薬投与開始日から最終投与後 30 日目までに発現した有害事象を治験薬投与下に発現した有害事象と定義した クロスオーバーデザインの試験については 有害事象の発現の直近に投与された治験薬 ( 用量 ) と関連付けることとし 最後の治験薬の最終投与後 30 日目までに発現した事象を対象とした データの欠落 不完全等で事象発現が治験薬投与下であるか否かが不明の場合は 治験薬投与下に発現した事象として取り扱うこととした 上述の統合解析に含まれない以下の 2 つの臨床薬理試験 ( 試験 試験 12606) についても 安全性評価を行った 試験 は日本人男性健康被験者を対象にワルファリンからリバーロキサバン 15mg に切換えた際の薬力学的作用 薬物動態 安全性及び忍容性を検討することを目的とした無作為化 単盲検 (A B 群間のみ ) 並行群間比較試験である ワルファリンを 6~10 日間投与しプロトロンビン時間国際標準比 (PT-INR 又は INR)2.0~3.0 に達した後 被験者を A: リバーロキサバン 15mg 1 日 1 回 4 日間投与群 B: リバーロキサバンプラセボ 1 日 1 回 4 日間投与群 又は C: ワルファリン前治療なしでリバーロキサバン 15mg 1 日 1 回 4 日間投与群の 3 つの群に無作為に割り付けた 有害事象 臨床検査値 バイタルサイン 心電図を評価した 治験薬投与開始日から最終投与後 30 日目までに発現した有害事象を治験薬投与下に発現した有害事象と定義した A B 群については ワルファリン投与中に発現した有害事象は別途集計した 治験薬が投与された 36 例 ( 各群 12 例 ) を安全性解析対象集団とした 試験 は 非日本人男性被験者を対象としたリバーロキサバン 20mg 単回経口投与の安全性 忍容性 薬物動態へのフルコナゾール 400mg 反復投与の影響を検討する無作為化 非盲検 2 処置 2 期のクロスオーバー試験である 13 例の被験者が組み入れられ 処置 A としてリバーロキサバン 20mg 単回投与を行った 処置 B としてリバーロキサバン単回 20mg 投与 (Day0 のみ ) とフルコナゾール 1 日 400mg 6 日間投与を行なった 各処置の間には少なくとも 10 日間の wash-out 期間を設けた 有害事象 臨床検査値 バイタルサイン 心電図を評価した 治験薬投与開始日から最終投与後 30 日目までに発現した有害事象を治験薬投与下に発現した有害事象と定義した

8 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 8 of 269 表 国内における第 Ⅰ 相 臨床薬理試験一覧 試験デザイン対象用法 用量 / 投与期間対照症例数 第 Ⅰ 相単回投与試験 ( 試験 11126) 第 Ⅰ 相反復投与試験 ( 試験 11127) 臨床薬理単回投与試験 ( 試験 11325) 臨床薬理反復投与試験 ( 試験 12026) 生物学的同等性試験 ( 試験 13371) 臨床薬理薬物相互作用試験 ( 試験 14883) od:1 日 1 回 bid:1 日 2 回 単盲検用量漸増 単盲検用量漸増 単盲検用量漸増 非盲検用量漸増 単盲検クロスオーバー 単盲検 (A 群 B 群のみ ) 並行群間 健康成人男子 健康成人男子 健康高齢者 健康高齢者 健康成人男子 健康成人男子 mg 空腹時単回投与 mg 1 日 2 回 6 日間投与 mg 食後単回投与 mg 1 日 1 回 7 日間投与 プラセボ プラセボ プラセボ なし 40 例 ( 5mg:8 例 10mg:8 例 20mg:8 例 40mg:8 例 プラセボ :8 例 ) 30 例 (10mg bid:8 例 20mg bid:8 例 30mg bid:8 例 プラセボ :6 例 ) 64 例 (10mg:12 例 20mg:12 例 30mg:12 例 40mg:12 例プラセボ :16 例 ) 36 例 (10mg od:12 例 15mg od:12 例 20mg od:12 例 ) 15mg 単回なし 20 例 A 群 : ワルファリン定常状態 (PT- INR:2~3) に到達した後 15mg 1 日 1 回 4 日間投与 B 群 : ワルファリン定常状態 (PT- INR:2~3) に到達した後 プラセボ 1 日 1 回 4 日間投与 C 群 : ワルファリン前投与せず 15mg 1 日 1 回 4 日間投与 プラセボ 36 例 (A 群 :12 例 B 群 :12 例 C 群 :12 例 ) 第 Ⅱ 相試験 3 つの日本人 NVAF 患者を対象とした国内第 Ⅱ 相試験及び 2 つの急性症候性 DVT 患者を対象とした国外第 Ⅱ 相試験を安全性の評価対象とした 国内第 Ⅱ 相試験 ( 試験 試験 試験 11866) 日本人 NVAF 患者における リバーロキサバンの薬物動態 薬力学的効果及び安全性の検討を目的とした国内第 Ⅱ 相試験 3 試験 ( 試験 試験 及び試験 11866) を実施した 合計 238 例が治験薬投与を受けた このうち 185 例に対してリバーロキサバン 2.5~20mg 1 日 2 回及び 10~20mg 1 日 1 回投与が行われた ( 表 ) 試験 11390( 治験期間 :20 年月 ~20 年月 ) は 日本人の NVAF 患者におけるリバーロキサバンの用法 用量を段階的に検討する多施設 非盲検試験である 試験は 3 ステップ ( ステップ 1: リバーロキサバン 10mg 1 日 2 回 28 日間投与 ステップ 2: リバーロキサバン 20mg 1

9 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 9 of 269 日 2 回 28 日間投与 ステップ 3: リバーロキサバン 30mg 1 日 2 回 28 日間投与 ) からなり 各ステップはスクリーニング 治験薬投与期 (28±7 日間 ) フォローアップ期 (28±7 日間 ) に分けられる ステップ 1 から検討を開始し 各ステップでの安全性を確認した上で次のステップへ移行することとし 次ステップの患者組み入れ開始は 前ステップの目標症例数 (25 例 ) の組み入れが完了し 過半数例 (13 例 ) のフォローアップが完了し安全性が確認された時点とした 59 歳以下で少なくとも 1 つの塞栓症危険因子 ( 高血圧症 糖尿病 冠動脈疾患 うっ血性心不全 ) を有する あるいは 60 歳以上である日本人 NVAF 患者 56 例が組み入れられた このうち治験薬が投与された 36 例 ( リバーロキサバン 10mg 1 日 2 回群 25 例 リバーロキサバン 20mg 1 日 2 回群 11 例 ) を安全性解析対象集団とした 本試験では ステップ 2 において最初の 11 例中 5 例が出血事象あるいは PT-INR 上昇により治験を中止したため 新たな被験者の組み入れを中止し ステップ 3 には移行しなかった 試験 12024( 治験期間 :20 年月 ~20 年月 ) は ワルファリンを対照薬としてリバーロキサバン (2.5mg 5mg 及び 10mg 1 日 2 回経口投与の 3 用量群 ) の薬物動態 薬力学的効果及び安全性を検討する非盲検 無作為化 並行群間比較試験である 59 歳以下で少なくとも 1 つの塞栓症危険因子 ( 高血圧症 糖尿病 冠動脈疾患 うっ血性心不全 ) を有する あるいは 60 歳以上である日本人 NVAF 患者 121 例が組み入れられた このうち治験薬が投与された 100 例 ( リバーロキサバン 2.5mg 群 24 例 5.0mg 群 26 例 10mg 群 24 例 ワルファリン群 26 例 ) を安全性解析対象集団とした 試験 11866( 治験期間 :20 年月 ~20 年月 ) は ワルファリンを対照薬としてリバーロキサバン (10mg 15mg 及び 20mg 1 日 1 回の 3 用量群 ) の安全性 薬物動態及び薬力学的効果を検討する非盲検 無作為化 並行群間比較試験である 59 歳以下で少なくとも 1 つの塞栓症危険因子 ( 高血圧症 糖尿病 冠動脈疾患 うっ血性心不全 ) を有する あるいは 60 歳以上である日本人 NVAF 患者 114 例が組み入れられた このうち 治験薬が投与された 102 例 ( リバーロキサバン 10mg 群 26 例 15mg 群 25 例 20mg 群 24 例 ワルファリン群 27 例 ) を安全性解析対象集団とした 国内第 Ⅱ 相試験の概略を示す ( 表 ) 表 心房細動患者を対象とした国内第 Ⅱ 相試験 ( 試験 試験 試験 11866): 試験デザインの概略 試験 デザイン リバーロキサバンの用量 対照群及び用量 安全性解析対象集団 試験 (MRR ) 非盲検 段階的用量検討 4 週間投与 (30)mg 1 日 2 回なし 36 例 R(10mg):25 例 R(20mg):11 例 試験 (MRR ) 試験 (MRR ) 無作為化 非盲検 並行群間 4 週間投与 無作為化 非盲検 並行群間 4 週間投与 mg 1 日 2 回ワルファリン ;70 歳未満には目標 PT- INR 2.0~ 歳以上には 1.6~ 2.6で用量調節 mg 1 日 1 回ワルファリン ;70 歳未満には目標 PT- INR 2.0~ 歳以上には 1.6~ 2.6で用量調節 100 例 R(2.5mg):24 例 R(5mg):26 例 R(10mg):24 例 W:26 例 102 例 R(10mg):26 例 R(15mg):25 例 R(20mg):24 例 W:27 例 PT-INR; プロトロンビン時間の国際標準化比 R; リバーロキサバン W; ワルファリン引用元 : (MRR-00199) (MRR-00297) (MRR-00267) の Table 11-1

10 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 10 of 269 これらの 3 試験 ( 試験 試験 試験 11866) では 出血事象 有害事象 ( 出血事象 脳梗塞 肺塞栓症を含む ) 臨床検査値 バイタルサイン 心電図を評価した 同意取得からフォローアップ期間の終了までに発現した有害事象を収集し 治験薬投与開始日から最終投与後 7 日目までに発現した事象を治験薬投与下に発現した有害事象と定義した 出血事象を以下の定義に従って分類した ( 表 ) 試験 では治験担当医師 ( 治験責任医師又は治験分担医師 ) から出血事象として報告された事象を 1) 重大な出血事象 2) 軽微な出血事象 の 2 つに分類した 試験 試験 では同一の独立した出血事象判定委員会を設置し 同委員会が 治験担当医師により出血事象として報告された事象を 1) 重大な出血事象 2) 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 3) 軽微な出血事象 4) 臨床的に明らかでない出血 ( 出血事象としては取り扱わない ) の 4 つのカテゴリー分類した 表 出血事象の定義 ( 試験 試験 試験 11866) 試験 重大な出血事象 臨床的に問題となる出血で 2g/dL 以上のヘモグロビン量の低下を伴うもの 臨床的に問題となる出血で 2 単位以上の輸血が必要となるもの 腹腔内出血 頭蓋内出血 眼出血又は脊椎内出血 死因となった出血 治験薬の投与中止を要する出血 試験 試験 g/dL 以上のヘモグロビン量の低下を伴う出血 2 単位以上の輸血 ( 濃厚赤血球又は全血 ) が必要な出血 重要な臓器における出血 頭蓋内出血 後腹膜出血又は心膜出血 死因となった出血 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 血行動態に影響するすべての出血 入院を必要とするすべての出血 25cm 2 以上の皮下血腫 筋肉内血腫 5 分以上継続 24 時間以内に反復して発生した 又は電気凝固などの処置を必要とした鼻出血 自然発生した( 食事や歯磨きに関連のない ) 又は 5 分以上継続した歯肉出血 肉眼的血尿 潜血を伴う下血 吐血などの臨床的に明らかな肉眼的消化管出血 直腸出血( トイレットペーパーに点状を超える大きさの出血を認めるもの ) 喀血( 喀痰中に点状を超える大きさの出血を認めるもの ) 被験者に臨床的な影響を及ぼすその他の出血上記の基準を満たさない すべての臨床的に明らかな出血事象臨床的に明らかでない出血 ( 出血事象として扱わない ) 軽微な出血事象 重大な出血事象 の定義を満たさない すべての出血事象臨床的に明らかでない出血引用元 : (MRR-00199) (MRR-00297) (MRR-00267)

11 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 11 of 269 試験 試験 試験 の試験期間は それぞれ スクリーニング 治験薬の投与期 (28±7 日間 ) フォローアップ期 (28±7 日間 ) からなる 治験実施計画書に定義された安全性評価スケジュールを表 に示す

12 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 12 of 269 表 安全性評価スケジュール ( 試験 試験 試験 12024) 検査 観察日 治験薬投与 Pre-Visit Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4 投与開始前 投与中 投与終了 フォローアップ 登録前 投与開始投与開始投与開始 14±7 日目 28±7 日目投与終了 1 日前 28±7 日目投与前投与後投与前投与後 臨床検査 X X X 凝固線溶系パラメータ採血 X X X X X 12 誘導心電図 X バイタルサイン X X X X X 有害事象 X X X X X 脳梗塞の臨床徴候引用元 : (MRR-00199) (MRR-00297) (MRR-00267) 国外第 Ⅱ 相試験 ( 試験 試験 11528) 国外第 Ⅱ 相試験の安全性評価は 急性症候性 DVT 患者を対象とした 2 つの試験 ( 試験 及び試験 11528) のデータを統合して評価した 個々の試験の安全性成績は治験総括報告書 ( MRR MRR00233) を参照 試験 11223( 治験期間 :20 年月 ~20 年月 ) は 非日本人成人急性症候性 DVT 患者を対象とし エノキサパリン / ビタミン K 拮抗薬 (VKA) 併用を対照に用いたリバーロキサバンの有効性 安全性及び用量 反応関係を検討するための前向き 多施設共同 無作為化 非盲検 ( リバーロキサバンの用量群間は二重盲検 ) 実薬対照 盲検下評価 並行群間比較試験である 本試験への適格性が確認された患者は 以下の 5 つの投与群のいずれかに無作為に割り付けられ 84 日間治験薬を投与された リバーロキサバン 10mg 1 日 2 回群 リバーロキサバン 20mg 1 日 2 回群 リバーロキサバン 30mg 1 日 2 回群 リバーロキサバン 40mg 1 日 1 回群 エノキサパリン /VKA 投与群 (INR:2.0~3.0) 圧迫法による超音波検査 (CCUS) により客観的に確認され 症候性肺塞栓症 (PE) を併発していない急性症候性 DVT 患者 636 例が組み入れられた このうち治験薬が投与された 604 例 ( リバーロキサバン 10mg 1 日 2 回群 119 例 リバーロキサバン 20mg 1 日 2 回群 117 例 リバーロキサバン 30mg 1 日 2 回群 121 例 リバーロキサバン 40mg 1 日 1 回群 121 例 エノキサパリン /VKA 群 126 例 ) を安全性解析対象集団とした

13 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 13 of 269 試験 11528( 治験期間 :20 年月 ~20 年月 ) は 非日本人成人急性症候性 DVT 患者を対象とし 低分子量ヘパリン又は未分画ヘパリン / ビタミン K 拮抗薬併用 (LMW) ヘパリン /VKA を対照に用いたリバーロキサバン 1 日 1 回投与の有効性 安全性及び用量 反応関係を検討するための前向き 多施設共同 無作為化 非盲検 ( リバーロキサバンの用量群間は二重盲検 ) 実薬対照 盲検下評価 並行群間比較試験である 本試験への適格性が確認された患者は 以下の 4 つの投与群のいずれかに無作為割り付けされた リバーロキサバン 20mg 1 日 1 回群 リバーロキサバン 30mg 1 日 1 回群 リバーロキサバン 40mg 1 日 1 回群 (LMW) ヘパリン /VKA 投与群 (INR:2.0~3.0) 症候性肺塞栓症 (PE) を併発していない急性症候性 DVT 患者 543 例が組み入れられた このうち治験薬が 1 回以上投与された 542 例 リバーロキサバン 20mg 群 :135 例 リバーロキサバン 30mg 群 :134 例 リバーロキサバン 40mg 群 :136 例 (LMW) ヘパリン /VKA 群 :137 例 を安全性解析対象集団とした ( 表 ) 表 国外第 Ⅱ 相試験の概略 ( 試験 試験 11528) 試験治験総括報告書の添付場所 ( 報告書番号 ) FPV LPV 試験 (MRR-00150) 20 年月 ~ 20 年月 目的及びデザイン 無作為化一部二重盲検 ( 本薬用量間のみ盲検 ) 並行群間 対象 症候性の急性 DVT 613 例 用法 用量 リバーロキサバン : 10mg bid 20mg bid 40mg od 30mg bid 全体及び用量ごとの被験者数 ( 安全性解析対象集団 ) 計 主要評価項目 3 週間後の血栓退縮 重大な出血事象 VKA/ エノキサパリン : 126 試験 (MRR-00223) 20 年月 ~ 20 月 無作為化一部二重盲検 ( 本薬用量間のみ盲検 ) 並行群間 症候性の急性 DVT 543 例 12 週間投与リバーロキサバン : 20mg od 30mg od 40mg od (LMW) ヘパリン /VKA: 計 週間後の DVT 再発 肺塞栓症の発現 血栓像の悪化の複合エンドポイント 重大な出血事象 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 12 週間投与 DVT: 深部静脈血栓症 LMWH: 低分子量ヘパリン ( エノキサパリン ) VKA: ビタミン K 拮抗薬 FPV: 最初の被験者来院日 LMW: 低分子量 LPV: 最終被験者来院日 bid:1 日 2 回 od:1 日 1 回引用元 : (MRR-00150) (MRR-00223) これらの 2 試験 ( 試験 及び試験 11223) では 出血事象 有害事象 臨床検査値を評価した 試験 ではバイタルサイン 心電図の評価も行った 同意取得からフォローアップ期

14 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 14 of 269 間の終了までに発現した有害事象を収集し 治験薬投与開始日から最終投与後 7 日目までに発現した事象を治験薬投与下に発現した有害事象と定義した 試験 の安全性の主要評価項目は治験薬投与下の 重大な出血事象 の発現である 主要評価項目の解析は出血事象判定委員会による分類に基づく 出血事象は 2 つのカテゴリーに分類される 重大な出血事象 重大ではない出血事象 重大な出血事象 は以下のように定義される 死因となった出血 2g/dL 以上のヘモグロビン量の低下を伴う臨床的に明らかな出血 2 単位以上の濃厚赤血球又は全血の輸血を要する臨床的に明らかな出血重要な臓器 ( 後腹膜 頭蓋内 眼内 ) における出血治験薬の投与中止を要する臨床的に明らかな出血 上記以外の出血は 重大ではない出血事象 と判断される 試験 の安全性の主要評価項目は治験薬投与下の臨床的に重要な出血事象 ( すなわち 重大な出血事象 又は 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 ) の発現である 主要評価項目の解析は出血事象判定委員会による分類に基づく 試験 では ( 試験 と異なり ) 出血事象は 3 つのカテゴリーに分類される 重大な出血事象 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 軽微な出血事象 試験 での 重大な出血事象 の定義は 治験薬の投与中止に至った臨床的に明らかな出血事象が 重大な出血事象 とは判断されないこと以外は試験 と同様である 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 は以下のように定義される ( 試験 のみ ) 複数部位からの出血 5 分以上の歯肉の出血 肉眼的血尿 ( 自発的な出血 医学的手技に関連する場合は 24 時間以上継続するもの )

15 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 15 of 269 直腸の出血 ; 喀血 ; 吐血 静脈穿刺後の 5 分を超える出血延長 100cm 2 を超える皮膚の血腫 又は 5 分を超えて継続する又は反復的な鼻出血 試験 では 重大な出血事象 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 に該当しない出血は 軽微な出血事象 に分類された 試験 及び試験 の試験期間は いずれもスクリーニング 無作為割り付け日 ( 第 1 日 ) 治験薬投与期 第 1 日から第 84(+7) 日まで 及びフォローアップ期 治験薬最終投与後 30(+7) 日間 とした 治験実施計画書に定義された安全性評価スケジュールを示す ( 表 ) 表 安全性評価スケジュール ( 試験 試験 11528) 試験 Day 1 Day 2-6 Day 7 Days 21 Day 56 Day 84 F/U Day114 ±2 days ±2 days ±4 days ±4 days ±4 days 治験薬服薬状況確認 X X X X X X 有害事象の評価 X X X X X X X バイタルサインの評価 X a X X X X X ECG X a X X 臨床検査値の評価 ( 中央 ) b X a X X X X X c a : 臨床検査による評価 ECG バイタルサイン評価は Day1 で治験薬を投与する前に行う b : 臨床検査による評価は中央検査によって行われる生化学 ( 肝機能を含む ) 血液学的検査 凝固パラメータを含む c : 生化学検査のみ 試験 Day1 Day8 Day15 Day22 Day43 Day84 F/U (D114) 治験薬服薬状況確認 X X X X X X 有害事象の評価 X X X X X X X PK 血液凝固 肝機能及びクレアチニン a の各検査のための採血 X X X X a: 凝固試験は INRと apttを含む INRは VKA 群に対して 2から 3 日ごとに行い その後は少なくとも 1カ月ごとに行う 肝 機能は ALT と AST ビリルビン アルカリホスファターゼ GGT を含む これらの試験は割り付け前の Day1 と Day43 Day84で行われた 引用元 : (MRR-00150) (MRR00223) 第 Ⅲ 相試験 2 つの試験 ROCKET-AF プログラム : 国内第 Ⅲ 相試験 (J-ROCKET-AF 試験 12620) 及び国外第 Ⅲ 相試験 (ROCKET-AF 試験 11630) を安全性の評価対象とした 試験 及び試験 は共に NVAF 患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の発症抑制に関して リバーロキサバン 1 日 1 回経口投与の有効性及び安全性を用量調節ワルファリンと比較評価する 前向き 多施設共同 無作為化 ダブルダミー法による二重盲検 実薬対照 並行群間比較試験であった 試験 と試験 の試験デザインは 試験対象の人種 リバーロキサバンの用量 ワルファリンの目標 PT-INR の範囲 投与期間 症例数を除き 可能な限り同一とすることとした

16 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 16 of 試験方法 国内第 Ⅲ 相試験 ( 試験 治験期間 :20 年月 ~20 年月 ) は 脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の危険因子を有する日本人 NVAF 患者を対象に リバーロキサバン 15mg 1 日 1 回 クレアチニンクリアランス (CL CR)30~49mL/min の患者には 10mg 1 日 1 回 の安全性を国内ガイドライン 1) に従って用量調節したワルファリンと比較検討し 安全性の主要評価項目である 重大な出血事象 又は 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 の複合エンドポイントにおけるリバーロキサバンのワルファリンに対する非劣性を検証することを目的とし 合わせて安全性及び有効性を国外第 Ⅲ 相試験 ( 試験 11630) と比較検討することにより 外国臨床データの日本人患者への外挿可能性を評価することも目的とした前向き 多施設共同 無作為化 ダブルダミー法による二重盲検 実薬対照 並行群間比較試験である ワルファリンは国内ガイドラインの推奨に従い 70 歳未満の被験者に対しては PT-INR2.0~ 歳以上の被験者には 1.6 ~2.6 を目標にした用量調節を行うこととした 国内 164 施設から脳卒中 一過性脳虚血発作 (TIA) 又は非中枢神経系塞栓症の既往を有するか あるいは心不全 高血圧症 糖尿病 高齢 (75 歳以上 ) の塞栓症危険因子を 2 つ以上有する日本人 NVAF 患者 1,439 例が組み入れられ そのうち 1,280 例がリバーロキサバン群 ワルファリン群のいずれかに無作為に割り付けられた このうち 治験薬が 1 回以上投与された 1,278 例 ( リバーロキサバン群 639 例 ワルファリン群 639 例 ) を安全性解析対象集団とした 国外第 Ⅲ 相試験 ( 試験 治験期間:20 年月 ~20 年月 ) は 脳卒中と非中枢神経系塞栓症の発現を有効性主要評価項目として リバーロキサバン 20mg(CL CR 30~49mL/min の患者には 15mg) と用量調節ワルファリンの有効性及び安全性を比較検討することを目的とした前向き 多施設共同 無作為化 ダブルダミー法による二重盲検 実薬対照 イベント主導型 並行群間比較試験である ワルファリンは米国 欧州のガイドライン 2) の推奨に従い PT-INR 2.5(2.0~3.0) を目標にした用量調節を行うこととした 国外第 Ⅲ 相試験は イベント主導型試験であり有効性の検証のために必要な 治験実施計画書適合集団における治験薬投与下での主要有効性評価項目の発現数が 405 に達するまで継続されることとした 有効性の主解析は治験実施計画書に適合する集団において治験薬投与下に発現した有効性主要評価項目に関する リバーロキサバンのワルファリンに対する非劣性の検証であり 非劣性が検証された場合 安全性解析対象集団における治験薬投与下に発現した事象に関する優位性を検証することとした 45 ヵ国 1,178 施設から 17,232 例の脳卒中 TIA 又は非中枢神経系塞栓症の既往を有するか あるいは心不全 高血圧症 糖尿病 高齢 (75 歳以上 ) の塞栓症危険因子を 2 つ以上有する NVAF 患者が組み入れられた そのうち 14,264 例がリバーロキサバン群 (7,131 例 ) 又はワルファリン群 (7,133 例 ) のいずれかに無作為に割り付けられた Intent-to-Treat(ITT) 集団 ITT 集団のうち 治験薬が 1 回以上投与された 14,236 例 ( リバーロキサバン群 7,111 例 ワルファリン群 7,125 例 ) を安全性解析対象集団とした 安全性に関わる委員会 独立データモニタリング委員会 (Independent Data Monitoring Committee:IDMC) は 試験の進捗をモニタリングし 被験者の安全が損なわれないよう提言を行った 評価項目判定委員会 (Clinical Endpoint Committee:CEC) は治験実施計画書に記載された定義に基づき 試験の評価項目を盲検下で評価し分類した 試験に設定された委員会の詳細は (A49701) の 4.2 項 (R-8570) の 項を参照

17 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 17 of 269 肝臓関連事象評価委員会 (Hepatic Event Assessment Committee:HEAC): HEAC は外部の肝臓学の専門家 5 名 (3 名は臨床医 2 名は病理医で 病理医は生検又は剖検検体が得られている場合のみ関与 ) からなる 同委員会はリバーロキサバンの臨床試験プログラムにおいて肝臓障害に関する安全性について事前に設定した基準に従って 検討 評価を行う 試験 試験 では基準に合致する全症例が HEAC による評価を受けた HEAC の評価は 試験実施中に 各症例に対して各委員が盲検下で行う 評価結果は委員ごとに作成されるもので 委員会として評価について合意の形成を行うことは目的としていない HEAC の詳細は (A49701) の 項を参照 安全性の評価 安全性は 有害事象 出血事象 肝機能検査を含む臨床検査 心電図 バイタルサイン 理学所見により評価された 同意取得からフォローアップ期間の終了までに発現した有害事象を収集し 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目までの期間に発現した事象を治験薬投与下に発現した事象と定義した 臨床検査は 試験 では中央測定を用い 試験 は各施設又は各施設が契約する外部検査受託業者で実施した 特に注目する有害事象 出血事象 肝臓関連有害事象については特に注目する重要な事象として評価した その他の注目する有害事象として急性膵炎 血小板減少症 急性腎不全 過敏性反応についても評価した 当該事象の抽出には ICH 国際医薬用語集 (MedDRA MSSO) の標準検索式 (SMQ) を用いた 出血事象 ( 参照 ) リバーロキサバンは直接作用型第 Ⅹa 因子阻害剤であり この薬理作用機序により出血のリスクが増加する 試験 試験 ともに 安全性の主要評価項目は 重大な出血事象 又は 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 の複合である なお 治験責任医師も出血事象を 重大な出血事象 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 軽微な出血事象 に分類し症例報告書に記録するが 安全性の評価項目の解析には CEC により 重大な出血事象 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 と判定された事象を用いた 両試験で同一の CEC を用いた CEC は 安全性の評価項目 ( 出血事象 ) に加えて 有効性の評価項目 ( 脳卒中 非中枢神経系塞栓症 心筋梗塞 死亡 ) についても判定をおこなった 重大な出血事象 は以下の定義を満たす臨床的に明らかな出血である 2g/dL 以上のヘモグロビン量の低下を伴う出血 2 単位以上の輸血 ( 濃厚赤血球又は全血 ) が必要な出血 重要な臓器における出血 頭蓋内 脊髄内 眼内 心嚢 ( 心膜 ) 内 関節内 コンパートメント症候群を伴う筋肉内 後腹膜

18 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 18 of 269 死因となった出血 頭蓋内出血は CEC により脳卒中及び / 又は出血事象の基準に合致するか否かの判定を受けた 試験 では頭蓋内出血はさらに脳実質内 脳室内 硬膜下 クモ膜下 及び硬膜外出血のいずれかに分類された 試験 では 出血性脳卒中は実質内及び脳室内のいずれかに分類されたが 出血性脳卒中の定義を満たさない頭蓋内出血についての細分類は 全例には実施されなかった 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 は 重大な出血事象 の定義は満たさない以下の臨床的に明らかな出血である 内科的又は外科的処置が必要な出血 医師との予定外のコンタクト ( 受診又は電話 ) が必要となった出血 治験薬の中断又は中止が必要な出血 疼痛や日常生活に対する障害などが生じた出血 軽微な出血事象 は 重大な出血事象 又は 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 ではない臨床的に明らかな出血と定義した CEC 判定のために事前に規定したプログラムによって以下の情報に基づき出血事象の抽出が行われた 1) 重要な臓器出血 2) 内科的又は外科的介入の有無 3) 医師との予定外のコンタクトの有無 4) 疼痛や日常生活に対する障害の有無 5) 治験薬の変更の有無 ( 治験薬の中止又は中断後再開 ) 6) 死亡転帰又は死因となる出血 これらに加えて ヘモグロビンの低下 輸血の実施が症例報告書に記載された症例も抽出され CEC の判定を受けた CEC は入手可能な臨床情報に基づいて 各事象を 重大な出血事象 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 軽微な出血事象 又は非出血事象に分類した 治験担当医師 ( 治験責任医師又は治験分担医師 ) によって報告された有害事象から SMQ 出血関連用語 ( 臨床検査用語を除く ) を用いて抽出し 出血に関する安全性の副次的な評価に用いた 肝臓関連有害事象 ( 肝臓関連の有害事象参照 ) 主に中央検査 各治験施設検査 ( 又は治験施設が契約する外部検査施設 ) で得られた肝機能検査値を肝機能の安全性の検討に用いた 試験期間中に重篤な有害事象として報告された肝臓関連有害事象の観察 モニタリングを行い 肝臓事象を調査した 肝臓関連有害事象の特定は SMQ 肝障害 を用いて行った 治験薬の投与中止を必要とする場合 被験者のより頻繁な観察 モニタリング調査を必要とする場合の肝機能値に関するガイドラインは治験実施計画書に記載した 急性膵炎関連有害事象 ( 急性膵炎関連の有害事象参照 ) 試験期間中に重篤な有害事象として報告された膵炎関連有害事象の観察 モニタリングを行い 急性膵炎事象を調査した 膵炎有害事象の特定は SMQ 急性膵炎 (A 分類 ) を用いて行った

19 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 19 of 269 血小板減少関連有害事象 ( 血小板減少関連の有害事象参照 ) 試験期間中に重篤な有害事象として報告された血小板減少症に関連した有害事象の観察 モニタリングを行い 血小板減少症事象を調査した 血小板減少症に関連した有害事象は SMQ 造血障害による血球減少症 の下位 SMQ 血小板減少症 に基づいた 急性腎不全 ( 急性腎不全参照 ) 試験期間中に重篤な有害事象として報告された腎不全に関連した有害事象又はクレアチニン値の増加の観察 モニタリングを行い 腎不全事象を調査した 急性腎不全の有害事象は SMQ 急性腎不全 に基づいた 過敏性反応 ( 過敏性反応参照 ) 試験期間中に重篤な有害事象として報告されたアナフィラキシー型有害事象の観察 モニタリングを行い 過敏性反応を調査した 過敏性反応は SMQ アナフィラキシー反応 狭義及び SMQ 重症皮膚副作用 狭義に基づいた 安全性評価のスケジュール 試験 試験 は共に スクリーニング期間 治験薬投与終了時来院で終わる二重盲検治療期間 及びフォローアップ期間に分かれている 治験薬投与終了時来院 あるいは治験薬の早期投与中止時来院の際には 被験者の治験薬は治験責任医師の判断で非盲検の VKA あるいは他の適切な治療薬に変更された 被験者の来院は スクリーニング時 二重盲検期間の 2 週目 4 週目 その後 4 週ごとに設定した 被験者は治験薬投与終了時来院あるいは早期投与中止時来院の 30 日後にフォローアップのために来院した ( フォローアップ来院 ) 国内外第 Ⅲ 相試験 ( 試験 試験 11630) の治験実施計画書に定義された安全性評価スケジュールの要約を示す ( 表 ) 詳細については 各治験総括報告書 ( A49701 及び R-8570) を参照

20 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 20 of 269 表 安全性評価スケジュール ( 試験 試験 11630) 安全性の評価 Screen 2 週 4~48 週 52 週 52 週以降 ESMD EOS Visit FU Visit ECG X 24 週のみ * X 52 週ごと X X 身体検査 X X X バイタルサイン X X X 血液学的検査及び生化 X 24 週のみ X 52 週ごと X X a 学的検査 b 肝機能検査 X X 4 週ごと c X 12 週ごと X X X c 有害事象 X X 来院ごと X 来院ごと X X X ESMD:early study medication discontinuation( 治験薬投与早期中止 ) ECG:electrocardiogram( 心電図 ) EOS:end of study( 試験終了時 ) FU:follow-up( 追跡調査 ) Screen:screening visit( スクリー ニング時 ) * : 試験 12620のみ a: 血液学的検査では ヘモグロビン ヘマトクリット 白血球分画数 血小板数の検査を実施した 臨床検査 では ナトリウム カリウム アルブミン 血糖 BUN クレアチニン アミラーゼ リパーゼの検査を実 施した b: スクリーニング時の ALT AST 総ビリルビンと直接ビリルビン アルカリホスファターゼを含む ALT 総ビ リルビンと直接ビリルビンは他の測定時点でも測定 AST とアルカリホスファターゼは ALTが基準値上限 の 3 倍を超える場合のみ実施 c: 試験終了時に治験薬投与を受けている被験者について実施 引用元 (A49701) (R-8570) 安全性成績の記述方法 本安全性の概括評価では 試験 及び の安全性成績をそれぞれ概括し さらに 2 つの試験の統合データを用いて投与群間の有害事象の発現頻度を比較する また 部分集団解析も実施した 2 試験の統合が可能と判断した根拠を以下に示す 国内外第 Ⅲ 相試験は類似したデザインで実施された 多施設共同 無作為化 ダブルダミー法による二重盲検 並行群間比較試験であり 被験者の選択基準と除外基準は同一のものを用いた 安全性の評価と臨床検査スケジュールも 2 試験で類似しており 各試験ともに 治験薬投与中止後の安全性評価を行う期間は 30 日であった 出血事象の分類 ( 重大な出血事象 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 軽微な出血事象 ) と脳卒中を含む心血管事象も両試験で同じ定義が用いられ 同一の CEC により有効性と安全性の評価項目の判定が行われた また 有害事象の概括及び安全性主要評価項目については 試験 において東アジア地域 ( 中国 韓国 香港 台湾 ) から組み入れられた被験者集団についても検討した 全般的な曝露状況 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 59 の臨床薬理試験が実施され 1,516 例 ( リバーロキサバン 1,335 例 プラセボ 181 例 ) に治験薬が投与され安全性の解析に用いられた リバーロキサバンの用量と投与期間の要約を表 に示す

21 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 21 of 269 表 リバーロキサバンの投与期間 ( 第 Ⅰ 相 臨床薬理 59 試験の統合 安全性解析対象集団 ) 全被験者 n=1335 <10mg n=77 リバーロキサバン 10mg n=492 15mg n=99 20mg n=325 >20mg n=342 1 日 n(%) 1,075(80.5) 70(90.9) 433(88.0) 81(81.8) 214(65.8) 277(81.0) 2~7 日 n(%) 223(16.7) 7( 9.1) 39( 7.9) 18(18.2) 111(34.2) 48(14.0) 8~10 日 n(%) 37( 2.8) 0( 0.0) 20( 4.1) 0( 0.0) 0( 0.0) 17( 5.0) >10 日 n(%) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 引用元 : (PH-36320) の Table D 上述の解析に含まれない試験 では すべての被験者が治験薬投与を完了した 24 例は ワルファリンを 6~10 日間投与し PT-INR 値が 2.0~3.0 になった後 A 群 : リバーロキサバン 15mg 1 日 1 回 4 日間投与 (12 例 ) B 群 : リバーロキサバンプラセボ 1 日 1 回 4 日間投与 (12 例 ) を受けた C 群に割り付けられた 12 例は ワルファリンの前投与なしで リバーロキサバン 15mg 1 日 1 回 4 日間の投与を受けた 試験 では 13 例の被験者がリバーロキサバン 20mg 単回投与を各試験期間 ( 処置 A 及び処置 B) に受けた 第 Ⅱ 相試験 国内第 Ⅱ 相試験 ( 試験 試験 試験 12024) 試験 ではステップ 1(10mg 1 日 2 回 28 日間 ) で治験薬を投与された 25 例の被験者が試験を完了し ステップ 1 の安全性 忍容性が確認された後にステップ 2 の投与が開始された ステップ 2(20mg 1 日 2 回 28 日間 ) で投薬された 11 例の被験者のうち 6 例 (55%) が治験薬投与を完了し 5 例 (45%) が有害事象のために治験薬の投与を中止した 20mg 1 日 2 回群での高い中止率のためにこの試験への新たな被験者の登録は中止された 試験 では 102 例の安全性解析対象被験者のうち 100 例 (98%) が治験薬投与を完了した リバーロキサバン群及びワルファリン群の平均治療期間は 27.2~28.8 日であった 試験 では 100 例の安全性解析対象被験者のうち 95 例 (95%) が治験薬投与を完了した リバーロキサバン群及びワルファリン群の平均治療期間は 26.0~28.2 日であった 国外第 Ⅱ 相試験 ( 試験 試験 11528) 両試験を統合した場合の リバーロキサバン群と対照群の安全性解析対象集団の投与量ごとの症例数を表 に示す 計 883 例がリバーロキサバン 20~60mg/ 日の投与を受けた

22 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 22 of 269 表 安全性解析対象の被験者数 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) 薬剤及び用量 (1 日投与量 ) 被験者数 リバーロキサバン 20mg 254 リバーロキサバン 30mg 134 リバーロキサバン 40mg 374 リバーロキサバン 60mg 121 リバーロキサバン群の総数 883 (LMW) ヘパリン /VKA 263 (LMW) ヘパリン : 低分子量ヘパリン又は未分画ヘパリン VKA: ビタミン K 拮抗薬 引用元 : (MRR-00300) の Table 12-1 国外第 Ⅱ 相 DVT 試験 ( 試験 試験 11528) における治療期間はリバーロキサバン (LMW) ヘパリン /VKA 両投与群共に治験薬の平均投与期間は 78~79 日であった 4~12 週間の治療を受けた被験者の割合は 2 つの投与群で同様であった ( 表 ) 表 治験薬投与期間 ( 試験 試験 安全性解析対象集団 ) リバーロキサバン合計 ヘパリン /VKA 合計 N 平均値 ( 日 ) 中央値 範囲 1~107 2~102 下記の治療期間の被験者数 (%): 4 週間以上 813(92.1%) 246(93.5%) 8 週間以上 788(89.2%) 240(91.3%) 10 週間以上 777(88.0%) 236(89.7%) 12 週間以上 635(71.9%) 166(63.1%) VKA: ビタミン K 拮抗薬 引用元 : (MRR-00300) の Table 第 Ⅲ 相試験 国内第 Ⅲ 相試験 ( 試験 12620) 試験 では 脳卒中 TIA 又は非中枢神経系塞栓症の既往を有するか あるいは心不全 高血圧症 糖尿病 高齢 (75 歳以上 ) の塞栓症危険因子を 2 つ以上有する日本人 NVAF 患者

23 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 23 of 269 1,280 例がリバーロキサバン群 (640 例 ) ワルファリン群 (640 例 ) のいずれかに無作為に割り付けられた このうち 治験薬が 1 回以上投与された 1,278 例 ( リバーロキサバン群 639 例 ワルファリン群 639 例 ) を安全性解析対象集団とした リバーロキサバンの用法用量は 15mg 1 日 1 回夕食後投与であったが 本群でベースラインの CL CR が 30~49mL/min の中等度腎障害を有する被験者には 10mg 1 日 1 回夕食後投与とした 141 例 (22.1%) にリバーロキサバン 10mg 1 日 1 回が投与された ( 表 ) ワルファリン群の用法はワルファリンカリウムを 1 日 1 回夕食後投与であった 用量は PT- INR が 70 歳未満では 2.0~ 歳以上では 1.6~2.6 となるよう調節することとした 二重盲検期終了又は二重盲検期早期中止の 30(±7) 日後に設定されるフォローアップ来院を実施した被験者を治験完了者と定義した 1,226 例 リバーロキサバン群 610 例 (95.5%) ワルファリン群 616 例 (96.4%) が治験を完了した ( 図 )

24 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 24 of 269 1,280 無作為割付被験者 / ITT 解析対象集団 リバーロキサバン ワルファリン 640( 無作為割付被験者 /ITT 解析対象集団 ) 640( 無作為割付被験者 /ITT 解析対象集団 ) 639( 安全性解析対象集団 ) a 1: 治験薬服用せず 639( 安全性解析対象集団 ) a 1: 治験薬服用せず 29: 治験中止 b 1: 有害事象 3: 臨床評価項目の発現 c 5: 同意撤回 13: 死亡 6: 追跡不能 1: 治験実施計画書からの逸脱 610: 治験完了 d 478: 二重盲検治療期を終了し 30 日フォローアップ来院を実施 132: 二重盲検治療期を早期中止後 30 日フォローアップ来院を実施 23: 治験中止 b 1: 有害事象 2: 臨床評価項目の発現 c 5: 同意撤回 12: 死亡 1: 医師による判断 2: 追跡不能 616: 治験完了 d 467: 二重盲検治療期を終了し 30 日フォローアップ来院を実施 149: 二重盲検治療期を早期中止後 30 日フォローアップ来院を実施 a: 安全性解析対象集団は ITT 解析対象集団のうち少なくとも 1 回の投与を受けたすべての被験者である b: 治験中止 ;30 日フォローアップ来院を実施しなかった被験者 c: 臨床評価項目 ; 脳卒中 非中枢神経塞栓症 d: 治験完了 ;30 日フォローアップ来院を実施した被験者引用元 : (A49701) の Table Table 図 被験者の内訳 ( 試験 12620) 二重盲検治療期を終了した被験者はリバーロキサバン群の 480 例 (75.1%) ワルファリン群の 468 例 (73.2%) であった 治験薬の早期中止に至った最も多い理由は有害事象 リバーロキサバン群 73 例 (11.4%) ワルファリン群 70(11.0%) で その他同意撤回 リバーロキサバン群 26 例 (4.1%) ワルファリン群 35 例 (5.5%) 評価項目 ( 脳卒中又は非中枢神経系

25 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 25 of 269 塞栓症 : 治験担当医師判定 ) の発現 リバーロキサバン群 18 例 (2.8%) ワルファリン群 28 例 (4.4%) が主な理由であった ( 表 ) 表 二重盲検治療期における治験薬早期中止理由 ( 試験 12620) リバーロキサバン n(%) ワルファリン n(%) 合計 n(%) 治験薬投与終了例 480 ( 75.1) 468 ( 73.2) 948 ( 74.2) 治験薬投与早期中止例 159 ( 24.9) 171 ( 26.8) 330 ( 25.8) 有害事象 73 ( 11.4) 70 ( 11.0) 143 ( 11.2) a 臨床評価項目の発現 18 ( 2.8) 28 ( 4.4) 46 ( 3.6) b 同意撤回 26 ( 4.1) 35 ( 5.5) 61 ( 4.8) 死亡 8 ( 1.3) 3 ( 0.5) 11 ( 0.9) 治験実施計画書に基づかない医師の判断 4 ( 0.6) 13 ( 2.0) 17 ( 1.3) 追跡不能 4 ( 0.6) 1 ( 0.2) 5 ( 0.4) 治験薬投与不遵守 3 ( 0.5) 1 ( 0.2) 4 ( 0.3) 治験実施計画書に基づく判断 12 ( 1.9) 8 ( 1.3) 20 ( 1.6) 治験実施計画書からの逸脱 9 ( 1.4) 9 ( 1.4) 18 ( 1.4) 医師による施設の打ち切り 1 ( 0.2) 2 ( 0.3) 3 ( 0.2) 治験依頼者による施設の打ち切り 1 ( 0.2) 1 ( 0.2) 2 ( 0.2) 治験担当医師によって報告された主な中止理由の集計であり それぞれのイベント ( 例えば 有害事象による中止例あるいは死亡例 ) の総数を示すものではない a: 脳卒中又は非中枢神経塞栓症 b: 合計 61 例 ( リバーロキサバン群 26 例 ワルファリン群 35 例 ) が同意撤回により治験薬の投与を中止した そのうち 53 例 ( リバーロキサバン群 23 例 ワルファリン群 30 例 ) は 30 日フォローアップ調査を完了した 引用元 : の表 治験薬の投与期間はリバーロキサバン群で平均 日 (1~868 日 ) ワルファリン群で平均 日 (1~861 日 ) であった 被験者全体の 80.36% が治験薬投与を少なくとも 12 ヵ月間受け 21.05% が少なくとも 24 ヵ月投与を受けた ( 表 ) 服薬率は治験薬服薬日数を全投与期間 ( 休薬期間も含む ) で除して 100 を乗じて求めた 服薬率は両投与群とも 99% 以上と服薬コンプライアンスは非常に良好であった ( A49701 の表 参照 )

26 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 26 of 269 表 治験薬 ( 実薬 ) の投与期間 ( 試験 安全性解析対象集団 ) リバーロキサバン ワルファリン 合計 累積投与期間 (N=639) (N=639) (N=1278) n(%) N(%) n(%) 1 回投与 639(100) 639(100) 1278(100) 1ヵ月 614(96.09) 617(96.56) 1231(96.28) 3ヵ月 596(93.27) 586(91.71) 1182(92.49) 6ヵ月 569(89.05) 556(87.01) 1125(88.03) 9ヵ月 547(85.60) 527(82.47) 1074(84.04) 12 ヵ月 530(82.94) 497(77.78) 1027(80.36) 18 ヵ月 262(41.00) 246(38.50) 508(39.75) 24 ヵ月 136(21.28) 133(20.81) 269(21.05) 平均値 ( 日 ) 標準偏差 最小値 ( 日 ) Q1( 日 ) 中央値 ( 日 ) Q3( 日 ) 最大値 ( 日 ) Q1: 最小値側から 25% 値 Q3: 最小値側から 75% 値 各群の被験者数を分母とし発現頻度を算出した 全投与期間 : 最終投与日 - 投与開始日 +1 1ヵ月 :30 日 引用元 : (A49701) の Table DSUB008PB PT-INR 値の前後の測定値から直線補完法によって算出した帰属値 (imputed) をもとに延べ投与日数を分母に INR が目標範囲内に入っていた日数を分子として PT-INR が目標範囲 (70 歳以上 :1.6~ 歳未満 :2~3) 内に入っていた期間割合 (TTR) を算出した ワルファリン群全体での TTR は 65.0% であった 70 歳以上の被験者では TTR が 74.0% であったが 70 歳未満の被験者では TTR は 51.8% であり 43.8% が目標範囲以下であった 参考として 70 歳未満で PT- INR 値が 1.6~2.6 に入っていた期間割合を計算してみると 72.7% で 70 歳以上と同様であった また ワルファリン群全例が 2.0~3.0 に入っていた期間割合は 46.8% であった PT-INR 値が特定範囲内に入っていた期間割合を表 に示す

27 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 27 of 269 表 ワルファリン群における PT-INR 値が特定範囲内にある期間割合 ( 試験 安全性解析対象集団 ) ワルファリン群全例 ( 被験者数 :639 例 ) 曝露日数 INR 目標範囲以下 (%) INR 目標範囲内 (%) INR 目標範囲以上 (%) 全投与期間 歳以上 ( 被験者数 :389 例 ) 曝露日数 INR:<1.6 目標範囲以下 (%) INR:1.6~2.6 目標範囲内 (%) INR:>2.6 目標範囲以上 (%) 全投与期間 歳未満 ( 被験者数 :250 例 ) 曝露日数 INR:<2 目標範囲以下 (%) INR:2~3 目標範囲内 (%) INR:>3 目標範囲以上 (%) 全投与期間 歳未満 INR:<1.6 INR:1.6~2.6 INR:>2.6 曝露日数 ( 被験者数 :250 例 ) (%) (%) (%) 全投与期間 ワルファリン群全例 INR:<2 INR:2~3 INR:>3 曝露日数 ( 被験者数 :639 例 ) (%) (%) (%) 全投与期間 PT-INR(INR): プロトロンビン時間国際標準比 (prothrombin time-international normalized ratio) 期間割合 :PT-INR 値の前後の測定値から直線補完法によって算出した帰属値 (imputed) をもとに延べ投与日数を分母に INR が目標範囲内に入っていた日数を分子として算出 引用元 : の表 表 (A49701) の表 国外第 Ⅲ 相試験 ( 試験 11630) 試験 では 脳卒中 TIA 又は非中枢神経系塞栓症の既往を有するか あるいは心不全 高血圧症 糖尿病 高齢 (75 歳以上 ) の塞栓症危険因子を 2 つ以上有する非日本人 NVAF 患者 14,264 例がリバーロキサバン群 (7,131 例 ) ワルファリン群 (7,133 例 ) のいずれかに無作為に割り付けけられた このうち 治験薬が 1 回以上投与された 14,236 例 ( リバーロキサバン群 7,111 例 ワルファリン群 7,125 例 ) を安全性解析対象集団とした リバーロキサバンの用法 用量は 20mg 1 日 1 回夕食後投与であったが 本群でベースラインの CL CR が 30~49mL/min の被験者には 15mg 1 日 1 回夕食後投与とした 1,502 例 (21.1%) にリバーロキサバン 15mg 1 日 1 回が投与された ( 表 ) ワルファリン群の用法はワルファリンナトリウムを 1 日 1 回夕食後投与であった 用量は 2.5 (2.0~3.0) の PT-INR を目標として調節することとした 試験 はイベント主導型試験であるため 治験実施計画書適合集団における治験薬投与下の有効性主要評価項目 (CEC 判定 ) の発現数が事前に設定した 405 例になるまで継続された 有効性評価項目のイベント数が必要数に達した事を施設へ通知した日 ( 施設通知日 :20 年月日 南アフリカ共和国のみ 20 年月日 ) 当日あるいはそれ以降に 最終コンタクトが実

28 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 28 of 269 施された被験者 ( 施設通知日に治験薬投与が行われていたか否かを問わない また最終コンタクトには早期中止者を対象に実施されていた電話等による有効性評価項目に関するイベント評価及び生存確認のためのコンタクトを含む ) を治験完了者と定義した 12,064 例 リバーロキサバン群 6,035 例 (84.87%) ワルファリン群 6,029 例 (84.62%) が治験を完了した ( 図 ) a 被験者の内訳 14,264 b 無作為割付被験者 / ITT 解析対象集団 リバーロキサバン ワルファリン 7,131( 無作為割付被験者 /ITT 解析対象集団 ) 7,133( 無作為割付被験者 /ITT 解析対象集団 ) 7,111( 安全性解析対象集団 ) c 20: 治験薬服用せず 7,125( 安全性解析対象集団 ) c 8: 治験薬服用せず 1,076: 治験薬投与及び追 d 跡中止 f 583: 死亡 f 18: 追跡不能 g 380: 同意撤回 89: 除外施設の被験者 i 6: 閉鎖施設の被験者 h e 6,035: 治験完了 4,591: 二重盲検治療期間の終了例 1,444: 二重盲検治療期間の早期中止例 1,096: 治験薬投与及び追 d 跡中止 f 638: 死亡 f 14: 追跡不能 g 354: 同意撤回 78: 除外施設の被験者 i 11: 施設退去 j 1: その他 h e 6,029 治験完了 4,657: 二重盲検治療期間の終了例 1,372: 二重盲検治療期間の早期中止例 a: 施設通知日時点 南アフリカ (20 / / ) を除き 20 / / b:5 例が 2 回割り付けされたが 初回の割り付けに伴うデータのみが ITT 解析に使用された c: 安全性解析対象集団は ITT 解析対象集団のうち治験薬の投与を少なくとも 1 回受けたすべての被験者 d: 治験薬投与及び追跡中止 ; 治験薬を早期中止し かつ最終コンタクトが施設への施設通知日以前に行われた被験者 e: 治験完了 ; 最終コンタクトが施設通知日かそれ以後に行われた被験者 ( 治験薬投与が行われていたか否かを問わない ) f: 除外施設の被験者を含む g: 除外施設の被験者を含まない h: 除外施設 ;GCP 違反のため治験依頼者が除外した施設 i: 閉鎖施設 ; 施設終了通知日以前に閉鎖され 追加の被験者情報が得られない施設 j: 有効性評価項目により中止され 最後のコンタクトが施設通知日 (20 / / ) の 3 日前であったワルファリン群の 1 例引用元 : の図 図 被験者の内訳

29 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 29 of 269 二重盲検治療期を終了した被験者はリバーロキサバン群の 4,591 例 (64.56%) ワルファリン群の 4,657 例 (65.36%) であった 早期中止に至った最も多い理由は有害事象 リバーロキサバン群 993 例 (13.96%) ワルファリン群 919 例 (12.90%) で その他同意撤回 リバーロキサバン群 671 例 (9.44%) ワルファリン群 673 例 (9.45%) 評価項目 ( 脳卒中又は非中枢神経系塞栓症 : 治験担当医師判定 ) の発現 リバーロキサバン群 300 例 (4.22%) ワルファリン群 332 例 (4.66%) が主な理由であった ( R-8570 の表 参照 ) 治験薬の投与期間はリバーロキサバン群で平均 日 (1~1,263 日 ) ワルファリン群で平均 日 (1~1,263 日 ) であった 被験者全体の 78.55% が治験薬投与を少なくとも 12 ヵ月間 35.71% が少なくとも 24 ヵ月投与を受けた 少なくとも 36 ヵ月の投与を受けた被験者が 2.02%(288 例 ) 存在した 服薬率はいずれの投与群も 98% 以上であった ( R-8570 の表 表 参照 ) 試験 ではワルファリン群の目標 PT-INR は 2.5(2.0~3.0) とした PT-INR 値が目標範囲内であった期間割合 (TTR) は 被験者ごとの TTR は平均 55.2%( 中央値 57.8%) であった 試験 と同様に INR 全測定値の帰属値 (imputed) をもとに 延べ投与日数を分母に INR が目標強度に入っていた日数を分子として算出した TTR は 58.4% であった ( 表 ) 表 ワルファリン群における PT-INR 値が目標範囲内にある期間割合 ( 試験 安全性解析対象集団 ) ワルファリン群 曝露日数 INR:<2.0 (%) INR: (%) INR:>3.0 (%) 全投与期間 PT-INR(INR): プロトロンビン時間国際標準比 (prothrombin time-international normalized ratio) 期間割合 :PT-INR 値の前後の測定値から直線補完法によって算出した帰属値 (imputed) をもとに延べ投与日数 を分母に INR が目標範囲内に入っていた日数を分子として算出 引用元 : (R-8570) の Table DSUB410IB 国内 国外第 Ⅲ 相試験統合データベースに基づく解析 試験 と試験 で無作為割り付けされた 10,196 例 (65.72%) の被験者が治験薬の投与を受け 二重盲検治療期を終了した 2 試験で 5,318 例 (34.28%) が早期に治験薬投与を中止した リバーロキサバン群 2,679 例 (34.57%) ワルファリン群 2,639 例 (33.99%) 主な中止理由は有害事象 リバーロキサバン群 1,066 例 (13.75%) ワルファリン群 989 例 (12.74%) であった 中止理由となった有害事象では 非出血関連有害事象が多く その頻度は両投与群で同程度であった リバーロキサバン群 743 例 (9.59%) ワルファリン群 751 例 (9.67%) ( 表 )

30 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 30 of 269 表 二重盲検治療期における早期中止理由 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) リバーロキサバン (N=7750) n(%) ワルファリン (N=7764) n(%) 合計 (N=15514) n(%) 治験薬投与終了例 5071(65.43) 5125(66.01) 10196(65.72) 治験薬投与早期中止例 2679(34.57) 2639(33.99) 5318(34.28) 有害事象 1066(13.75) 989(12.74) 2055(13.25) 出血関連 323( 4.17) 237( 3.05) 560( 3.61) 非出血関連 743( 9.59) 751( 9.67) 1494( 9.63) 同意撤回 697( 8.99) 708( 9.12) 1405( 9.06) 追跡不能 10( 0.13) 9( 0.12) 19( 0.12) 治験実施計画書からの逸脱 151( 1.95) 133( 1.71) 284( 1.83) a 臨床評価項目の発現 318( 4.10) 360( 4.64) 678( 4.37) 治験薬投与不遵守 137( 1.77) 165( 2.13) 302( 1.95) 治験依頼者による施設の打ち切り 83( 1.07) 70( 0.90) 153( 0.99) 治験実施計画書に基づかない医師の判断 195( 2.52) 191( 2.46) 386( 2.49) 欠落 / 不完全データ 1( 0.01) 1( 0.01) 2( 0.01) 死亡 8(11.82) 3(12.13) 11(11.98) 各群の被験者数を分母とし発現頻度を算出した 投与完了例 : 試験 11630は 被験者の最終投与日が施設通知日より以降であるもの 試験 12620は症例報告書の 記載に基づく 死亡のカテゴリーがあるのは試験 12620のみ a: 脳卒中又は非中枢神経系塞栓症 引用元 : (R-8603) の Table DSUB004KB4I 平均投与期間は リバーロキサバン群 日 ( 中央値 584 日 ) ワルファリン群 日 ( 中央値 588 日 ) であった 全被験者中 約 79% が少なくとも 1 年 約 35% が少なくとも 2 年 約 2% が少なくとも 3 年の治験薬投与を受けた ( 表 )

31 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 31 of 269 表 治験薬 ( 実薬 ) の投与期間 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) リバーロキサバン ワルファリン 合計 累積投与期間 (N=7750) (N=7764) (N=15514) n(%) n(%) n(%) 1 回投与 7750(100) 7764(100) 15514(100) 1ヵ月 7414(95.66) 7471(96.23) 14885(95.95) 3ヵ月 7073(91.26) 7137(91.92) 14210(91.59) 6ヵ月 6658(85.91) 6778(87.30) 13436(86.61) 9ヵ月 6347(81.90) 6415(82.62) 12762(82.26) 12 ヵ月 6088(78.55) 6121(78.84) 12209(78.70) 18 ヵ月 4263(55.01) 4320(55.64) 8583(55.32) 24 ヵ月 2648(34.17) 2704(34.83) 5352(34.50) 30 ヵ月 1057(13.64) 1062(13.68) 2119(13.66) 36 ヵ月 141( 1.82) 147( 1.89) 288( 1.86) 42 ヵ月 1( 0.01) 1( 0.01) 2( 0.01) 平均値 ( 日 ) 標準偏差 最小値 ( 日 ) Q1( 日 ) 中央値 ( 日 ) Q3( 日 ) 最大値 ( 日 ) Q1: 最小値側から 25% 値 Q3: 最小値側から 75% 値 各群の被験者数を分母とし発現頻度を算出した 全投与期間 : 最終投与日 - 投与開始日 +1 1ヵ月 :30 日 引用元 : (R-8603) の Table DSUB008PB4I 試験 と試験 の服薬率は非常に良好であった 約 99% の被験者の服薬率が 80% 以上であり 統合した被験者の平均服薬率は リバーロキサバン群で 98.63% ワルファリン群で 98.61% であった ( 表 )

32 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 32 of 269 表 治験薬 ( 実薬 ) の服薬率に基づく服薬コンプライアンス ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) リバーロキサバン ワルファリン 合計 服薬率 (%) (N=7750) (N=7764) (N=15514) n(%) n(%) n(%) 60 17( 0.22) 8( 0.1) 25( 0.16) 60<~80 63( 0.81) 59( 0.76) 122( 0.79) 80<~ (98.97) 7697(99.14) 15367(99.05) 平均値 標準偏差 最小値 Q 中央値 Q 最大値 服薬率 (%):100 服薬日数 / 全投与期間全投与期間 : 最終投与日 - 投与開始日 +1 服薬コンプライアンスは実薬投与に基づく 引用元 : (R-8603) の Table DSUB008XB4I 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 安全性評価を行った第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 ( 試験 試験 を除く 59 試験 ) の安全性解析対象集団の主な特性を表 に示す 日本人被験者は 190 例 ( リバーロキサバン 160 例 プラセボ 30 例 ) であった 国内試験の人口統計学的特性は それぞれ (MRR ) ( MRR-00091) ( MRR-00183) ( MRR-00286) (A45677) (A51960) を参照 試験 の被験者の人口統計学的特性は 平均年齢 27.4 歳 平均体重 64.1kg 平均 BMI 22.4kg/m 2 であった ( 参照 ) 試験 の被験者の人口学的特性は 平均年齢 33.8 歳 平均体重 83.7kg 平均 BMI 25.5kg/m 2 であった ( PH の Table14.1/4.2 Table14.4/2 参照 )

33 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 33 of 269 表 人口統計学的特性 ( 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 59 試験の統合 安全性解析対象集団 ) 全被験者 n=1335 <10mg n=77 10mg n=492 リバーロキサバン 15mg n=99 20mg n=325 >20mg n=342 プラセボ n=181 性別 女性 N(%) 251(18.8) 14(18.2) 125(25.4) 6( 6.1) 39(12.0) 67(19.6) 46(25.4) 男性 N(%) 1084(81.2) 63(81.8) 367(74.6) 93(93.9) 286(88.0) 275(80.4) 135(74.6) 人種 黒人 N(%) 13( 1.0) 0( 0.0) 13( 2.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 5( 2.8) 中国人 N(%) 130( 9.7) 28(36.4) 27( 5.5) 0( 0.0) 28( 8.6) 47(13.7) 37(20.4) ヒスパニック N(%) 46( 3.4) 0( 0.0) 46( 9.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 14( 7.7) 日本人 N(%) 160(12.0) 8(10.4) 32( 6.5) 32(32.3) 40(12.3) 48(14.0) 30(16.6) 白人 N(%) 986(73.9) 41(53.2) 374(76.0) 67(67.7) 257(79.1) 247(72.2) 95(52.5) 年齢 ( 区分 ) 18~<40 歳 N(%) 787(59.0) 59(76.6) 270(54.9) 73(73.7) 217(66.8) 168(49.1) 104(57.5) 40~<65 歳 N(%) 397(29.7) 17(22.1) 162(32.9) 14(14.1) 88(27.1) 116(33.9) 45(24.9) 65~<75 歳 N(%) 127( 9.5) 1( 1.3) 42( 8.5) 10(10.1) 19( 5.8) 55(16.1) 23(12.7) 75 歳 N(%) 24( 1.8) 0( 0.0) 18( 3.7) 2( 2.0) 1( 0.3) 3( 0.9) 9( 5.0) 年齢 ( 歳 ) N 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 体重 (kg) N 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 身長 (cm) N 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値

34 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 34 of 269 表 人口統計学的特性 ( 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 59 試験の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) リバーロキサバン 全被験者 n=1335 <10mg n=77 10mg n=492 15mg n=99 20mg n=325 >20mg n=342 プラセボ n=181 BMI (kg/m 2 ) N 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 プラセボ群の被験者は試験中プラセボのみを服用した被験者に限られる 引用元 : (PH-36320) の Table 10-1

35 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 35 of 第 Ⅱ 相試験 国内第 Ⅱ 相試験 試験 では 治験薬が投与された 36 例 ( リバーロキサバン 10mg 1 日 2 回群 25 例 リバーロキサバン 20mg 1 日 2 回群 11 例 ) の安全性解析対象集団において 94.4% が男性で 平均年齢 59.3 歳 平均体重 68.9kg 平均身長 167.9cm であった ( の表 参照 ) 試験 では 治験薬が投与された 100 例 ( リバーロキサバン 2.5mg 1 日 2 回群 24 例 5.0mg 1 日 2 回群 26 例 10mg 1 日 2 回群 24 例 及びワルファリン群 26 例 ) の安全性解析対象集団において 80 例 (80.0%) が男性で 平均年齢 68.1 歳 平均体重 66.1kg 平均身長 163.1cm であった 治験実施計画書に規定した塞栓症の危険因子を 1 つ以上有する被験者が 89 例 (89%) にみられた 高血圧症 :71 例 (71%) 糖尿病 :13 例 (13%) 冠動脈疾患 :25 例 (25%) うっ血性心不全 :20 例 (20%) ( の表 参照 ) 試験 では 治験薬が投与された 102 例 ( リバーロキサバン 10mg 1 日 1 回群 26 例 15mg1 日 1 回群 25 例 20mg1 日 1 回群 24 例 及びワルファリン群 27 例 ) の安全性解析対象集団において男性が 80 例 (78.4%) 年齢は 45 歳 ~85 歳 体重は 47kg~95kg 身長は 143cm~ 183cm であった 人口統計学的データに関して 各投与群間に差は認められなかった 治験実施計画書に規定した塞栓症の危険因子を 1 つ以上有する被験者が 88 例 (86%) にみられた 高血圧症 :71 例 (70%) 糖尿病 :21 例 (21%) 冠動脈疾患 :25 例 (25%) うっ血性心不全 : 21 例 (21%) ( の表 参照 ) 国外第 Ⅱ 相試験 急性症候性 DVT 患者を対象とした国外第 Ⅱ 相試験の被験者の人口統計学的及びその他の特性は 2 つの投与群で差は認められなかった 両投与群の約 92% が白人でそれぞれの群の 55% 以上が男性であった ( 表 参照 ) 塞栓症の危険因子は 試験 では DVT の既往が多く 安全性解析対象集団のうちの 108 例 (18%) でみられた 試験 では最近行った手術又は外傷や DVT の既往が多く それぞれ安全性解析対象集団のうちの 129 例 (23.1%) 119 例 (22.0%) でみられた

36 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 36 of 269 表 人口統計学的及び他のベースライン特性 ( 試験 試験 の統合 安全性解析対象集団 ) 特性 リバーロキサバン合計 (N=883) ( 低分子量 ) ヘパリン /VKA 合計 (N=263) 性別 n(%) 男性 495 (56.1%) 150 (57.0%) 女性 388 (43.9%) 113 (43.0%) 人種白人 818 (92.6%) 243 (92.4%) 黒人 28 ( 3.2%) 12 ( 4.6%) アジア人 4 ( 0.5%) 1 ( 0.4%) アメリカ先住民 1 ( 0.1%) 0 ( 0%) ヒスパニック 28 ( 3.2%) 7 ( 2.7%) 不明 4 ( 0.5%) 0 ( 0%) 年齢 ( 歳 ) 平均値 中央値 範囲 年齢 ( 分類 ) n(%) <65 歳 520 (58.9%) 151 (57.4%) 65~75 歳 208 (23.6%) 60 (22.8%) >75 歳 155 (17.6%) 52 (19.8%) 体重 (kg) 平均値 中央値 範囲 BMI(kg/m 2 ) 平均値 中央値 範囲 BMI( 分類 ) n(%) <18.5(kg/m 2 ) 40 ( 4.5%) 6 (2.3%) 18.5~<25(kg/m 2 ) 273 (30.9%) 84 (31.9%) 25~<30(kg/m 2 ) 343 (38.8%) 97 (36.9%) 30~<40(kg/m 2 ) 204 (23.1%) 72 (27.4%) 40(kg/m 2 ) 23 ( 2.6%) 4 ( 1.5%) BMI: 体重 ( 体格 ) 指数 引用元 : (MRR-00300) の Table 第 Ⅲ 相試験 国内第 Ⅲ 相試験 ( 試験 12620) ベースライン時の人口統計学的特性及びその他の特性は 塞栓症の危険因子を有する心房細動患者に予想される特性と矛盾しないものであり リバーロキサバン群とワルファリン群で差は認められなかった 男性被験者の割合が高く ( リバーロキサバン群 82.94% ワルファリン群 78.25%) 平均年齢はリバーロキサバン群 歳 (70 歳以上が 59.15%) ワルファリン群で 歳 (70 歳以上が 60.88%) 平均体重はリバーロキサバン群 64.33kg ワルファリン群 64.12kg であった CL CR<50mL/min の中等度腎機能障害合併患者がリバーロキサバン群 22.07%

37 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 37 of 269 ワルファリン群 22.38% にみられた リバーロキサバン群 90.30% ワルファリン群 89.67% の被験者が試験組み入れ時に市販のワルファリン投与を受けていた アスピリン (ASA) の投与を受けていた被験者割合はリバーロキサバン群 38.03% ワルファリン群 34.74% であった ( 表 の表 参照 ) なお 表 には 試験 試験 の全体及び東アジア地域 試験 と試験 の統合データのベースライン時の人口統計学的特性及びその他の特性を並列表示した

38 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 38 of 269 表 人口統計学的特性 ( 試験 試験 と の統合 安全性解析対象集団 ) リバーロキサバン (N=639) 試験 試験 11630( 全被験者 ) 試験 11630( 東アジア地域 ) 試験 試験 ワルファリン (N=639) リバーロキサバン (N=7111) ワルファリン (N=7125) リバーロキサバン (N=466) ワルファリン (N=462) リバーロキサバン (N=7750) ワルファリン (N=7764) 性別 n(%) N 女性 109(17.06) 139(21.75) 2819(39.64) 2826(39.66) 178(38.20) 176(38.10) 2928(37.78) 2965(38.19) 男性 530(82.94) 500(78.25) 4292(60.36) 4299(60.34) 288(61.80) 286(61.90) 4822(62.22) 4799(61.81) 人種 n(%) N 白人 n/a n/a 5906(83.05) 5952(83.54) n/a n/a 5906(76.21) 5952(76.66) 黒人 n/a n/a 94( 1.32) 85( 1.19) n/a n/a 94( 1.21) 85( 1.09) アジア人 639(100) 639(100) 894(12.57) 887(12.45) 466(100) 462(100) 1533(19.78) 1526(19.65) a その他 n/a n/a 217( 3.05) 201( 2.82) n/a n/a 217( 2.80) 201( 2.59) 民族 n(%) N n/a n/a ヒスパニック又はラテン民族 n/a n/a 1163(16.35) 1168(16.39) 0 1( 0.22) 1163(16.35) 1168(16.39) ヒスパニック又はラテン民族以外 n/a n/a 5948(83.65) 5957(83.61) 466(100) 461(99.78) 5948(83.65) 5957(83.61) 年齢 N 区分 n(%) 18~<65 129(20.19) 122(19.09) 1646(23.15) 1642(23.05) 133(28.54) 123(26.62) 1775(22.90) 1764(22.72) 65~<75 258(40.38) 271(42.41) 2354(33.10) 2379(33.39) 169(36.27) 184(39.83) 2612(33.70) 2650(34.13) (39.44) 246(38.50) 3111(43.75) 3104(43.56) 164(35.19) 155(33.55) 3363(43.39) 3350(43.15) 平均値 標準偏差 最小値 Q 中央値 Q 最大値

39 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 39 of 269 表 人口統計学的特性 ( 試験 試験 と の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) リバーロキサバン (N=639) 試験 試験 11630( 全被験者 ) 試験 11630( 東アジア地域 ) 試験 試験 ワルファリン (N=639) リバーロキサバン (N=7111) ワルファリン (N=7125) リバーロキサバン (N=466) ワルファリン (N=462) リバーロキサバン (N=7750) ワルファリン (N=7764) 体重 (kg) N 平均値 標準偏差 最小値 Q 中央値 Q 最大値 身長 (cm) N 平均値 標準偏差 最小値 Q 中央値 Q 最大値 BMI(kg/m²) N 平均値 標準偏差 最小値 Q 中央値 Q 最大値

40 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 40 of 269 表 人口統計学的特性 ( 試験 試験 と の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) リバーロキサバン (N=639) 試験 試験 11630( 全被験者 ) 試験 11630( 東アジア地域 ) 試験 試験 ワルファリン (N=639) リバーロキサバン (N=7111) ワルファリン (N=7125) リバーロキサバン (N=466) ワルファリン (N=462) リバーロキサバン (N=7750) ワルファリン (N=7764) VKA 前治療 n(%) N あり 577(90.30) 573(89.67) 4431(62.31) 4458(62.57) 226(48.50) 230(49.78) 5008(64.62) 5031(64.80) なし 62( 9.70) 66(10.33) 2680(37.69) 2667(37.43) 240(51.50) 232(50.22) 2742(35.38) 2733(35.20) アスピリン前治療 n (%) N あり 243(38.03) 222(34.74) 2578(36.25) 2616(36.72) 172(36.91) 183(39.61) 2821(36.40) 2838(36.55) なし 396(61.97) 417(65.26) 4533(63.75) 4509(63.28) 294(63.09) 279(60.39) 4929(63.60) 4926(63.45) CL CR( 分類 )(ml/min) n (%) N <30 4(0.06) 4(0.06) 4(0.05) 4(0.05) 30~<50 141(22.07) 143(22.38) 1498(21.09) 1472(20.69) 126(27.04) 100(21.65) 1639(21.17) 1615(20.83) 50~ (53.21) 337(52.74) 3313(46.64) 3410(47.92) 255(54.72) 263(56.93) 3653(47.18) 3747(48.32) >80 158(24.73) 159(24.88) 2288(32.21) 2230(31.34) 85(18.24) 99(21.43) 2446(31.59) 2389(30.81) CL CR(mL/min) N 平均 SD 最小値 Q 中央値 Q 最大値

41 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 41 of 269 表 人口統計学的特性 ( 試験 試験 と の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) リバーロキサバン (N=639) 試験 試験 11630( 全被験者 ) 試験 11630( 東アジア地域 ) 試験 試験 ワルファリン (N=639) リバーロキサバン (N=7111) ワルファリン (N=7125) リバーロキサバン (N=466) ワルファリン (N=462) リバーロキサバン (N=7750) ワルファリン (N=7764) うっ血性心不全 n(%) N あり 264(41.31) 257(40.22) 4457(62.69) 4437(62.28) 182(39.06) 178(38.53) 4721(60.92) 4694(60.47) なし 375(58.69) 382(59.78) 2653(37.31) 2687(37.72) 284(60.94) 284(61.47) 3028(39.08) 3069(39.53) うっ血性心不全患者の NYHA 分類 n(%) N クラスⅠ 93(35.23) 72(28.02) 606(13.60) 587(13.23) 29(15.93) 17( 9.55) 699(14.81) 659(14.04) クラスⅡ 132(50.00) 146(56.81) 2508(56.28) 2516(56.70) 94(51.65) 92(51.69) 2640(55.93) 2662(56.71) クラスⅢ 35(13.26) 35(13.62) 1269(28.48) 1272(28.67) 52(28.57) 61(34.27) 1304(27.63) 1307(27.84) クラスⅣ 4( 1.52) 4( 1.56) 73( 1.64) 62( 1.40) 7( 3.85) 8( 4.49) 77( 1.63) 66( 1.41) 心房細動のタイプ n (%) N 持続性 (7 日を超える ) 455(71.21) 446(70.02) 5771(81.16) 5754(80.76) 411(88.20) 409(88.53) 6226(80.34) 6200(79.88) 発作性 (7 日間以内 ) 184(28.79) 191(29.98) 1242(17.47) 1269(17.81) 50(10.73) 46( 9.96) 1426(18.40) 1460(18.81) 新規診断 / 新規発症 n/a n/a 98( 1.38) 102( 1.43) 5( 1.07) 7( 1.52) 98( 1.26) 102( 1.31) 脳卒中のタイプ n(%) N 出血性 0 1( 0.29) 7( 0.29) 11( 0.45) 2( 0.78) 1( 0.42) 7( 0.25) 12( 0.43) 虚血性 328(94.52) 328(95.07) 2190(89.64) 2134(87.49) 243(94.92) 225(94.14) 2518(90.25) 2462(88.43) 不明 19( 5.48) 16( 4.64) 246(10.07) 294(12.05) 11( 4.30) 13( 5.44) 265( 9.50) 310(11.14) 糖尿病 n(%) N あり 249(38.97) 237(37.09) 2869(40.35) 2814(39.49) 178(38.20) 165(35.71) 3118(40.23) 3051(39.30) なし 390(61.03) 402(62.91) 4242(59.65) 4311(60.51) 288(61.80) 297(64.29) 4632(59.77) 4713(60.70) 高血圧 n(%) N あり 508(79.50) 508(79.50) 6419(90.27) 6468(90.78) 369(79.18) 374(80.95) 6927(89.38) 6976(89.85) なし 131(20.50) 131(20.50) 692( 9.73) 657( 9.22) 97(20.82) 88(19.05) 823(10.62) 788(10.15)

42 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 42 of 269 表 人口統計学的特性 ( 試験 試験 と の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) リバーロキサバン (N=639) 試験 試験 11630( 全被験者 ) 試験 11630( 東アジア地域 ) 試験 試験 ワルファリン (N=639) リバーロキサバン (N=7111) ワルファリン (N=7125) リバーロキサバン (N=466) ワルファリン (N=462) リバーロキサバン (N=7750) ワルファリン (N=7764) 脳卒中 /TIA/ 非中枢神経系塞栓症 n(%) N あり 408(63.85) 405(63.38) 3905(54.91) 3889(54.58) 304(65.24) 300(64.94) 4313(55.65) 4294(55.31) なし 231(36.15) 234(36.62) 3206(45.09) 3236(45.42) 162(34.76) 162(35.06) 3437(44.35) 3470(44.69) 心筋梗塞 n(%) N あり 45(7.04) 53(8.29) 1178(16.57) 1282(17.99) 17(3.65) 34(7.36) 1223(15.78) 1335(17.19) なし 594(92.96) 586(91.71) 5933(83.43) 5843(82.01) 449(96.35) 428(92.64) 6527(84.22) 6429(82.81) 収縮期血圧 (mmhg) N 平均 SD 最小値 Q 中央値 Q 最大値 拡張期血圧 (mmhg) N 平均 SD 最小値 Q 中央値 Q 最大値 Q1:25 パーセンタイル値 Q3:75 パーセンタイル値 A: 人種 その他 は症例報告書における アメリカ先住民又はアラスカ先住民 ハワイ先住民又はその他太平洋諸島系 及び その他 を含む 各ベースライン項目の N 数には欠側の症例は含まれない 試験 では人種の情報は収集されていない 引用元 : (A49701) の Table DSUB002CB (R-8570) の Table DSUB002CB (R-8603) の Table DSUB002CB1I 及び DSUB002CB4I

43 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 43 of 269 治験実施計画書に定義する塞栓症の危険因子の合併頻度に両投与群間で大きな差は認められなかった うっ血性心不全 : リバーロキサバン群 (41.31%) ワルファリン群 (40.44%) 高血圧症 : リバーロキサバン群 (79.50%) ワルファリン群 (79.62%) 75 歳以上 : リバーロキサバン群 (39.44%) ワルファリン群 (38.56%) 糖尿病 : リバーロキサバン群 (38.97%) ワルファリン群 (37.15%) 脳卒中 非中枢神経系塞栓症又は一過性脳虚血発作の既往 : リバーロキサバン群 (63.85%) ワルファリン群 (63.48%) これらの因子をスコア化した CHADS 2 スコア ( うっ血性心不全 :1 点 高血圧症 :1 点 75 歳以上 :1 点 糖尿病 :1 点 脳卒中 非中枢神経系塞栓症又は一過性脳虚血発作の既往 :2 点 ) の平均はリバーロキサバン群 3.27 (3 点以上が 84.82% ワルファリン群で 3.22(3 点以上が 82.00%) であった ( 表 表 ) なお 表 表 には 試験 試験 の全体及び東アジア地域 試験 と試験 の統合データの ベースライン時の CHADS 2 スコア 塞栓症危険因子を並列表示した

44 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 44 of 269 表 ベースライン時の CHADS 2 スコア ( 試験 試験 と の統合 安全性解析対象集団 ) リバーロキサバン (N=639) 試験 試験 11630( 全被験者 ) 試験 11630( 東アジア地域 ) 試験 試験 ワルファリン (N=639) リバーロキサバン (N=7111) ワルファリン (N=7125) リバーロキサバン (N=466) ワルファリン (N=462) リバーロキサバン (N=7750) ワルファリン (N=7764) CHADS 2 スコア N スコア n (%) * ( 0.16) ( 0.01) ( 0.01) 2( 0.03) 0 0 1( 0.01) 2( 0.03) 2 97(15.18) 114(17.84) 923(12.98) 932(13.08) 112(24.03) 109(23.59) 1020(13.16) 1046(13.47) 3 339(53.05) 328(51.33) 3047(42.85) 3156(44.29) 187(40.13) 205(44.37) 3386(43.69) 3484(44.87) 4 144(22.54) 137(21.44) 2087(29.35) 1998(28.04) 125(26.82) 102(22.08) 2231(28.79) 2135(27.50) 5 52( 8.14) 55( 8.61) 930(13.08) 879(12.34) 35( 7.51) 42( 9.09) 982(12.67) 934(12.03) 6 7( 1.10) 4( 0.63) 123( 1.73) 158( 2.22) 7( 1.50) 4( 0.87) 130( 1.68) 162( 2.09) CHADS 2 スコア N 平均 SD 最小値 Q 中央値 Q 最大値 割合 (%) は各群の例数を分母として算出した CHADS 2 スコアは 心房細動患者の脳卒中リスク評価のための指標で Congestive heart failure( 心不全 ) Hypertension( 高血圧 ) Age( 年齢 75 歳以上 ) Diabetes mellitus( 糖尿病 ) には それぞれ 1 点 Stroke( 脳梗塞 )/TIA( 一過性脳虚血発作 ) あるいは non- 中枢神経系 systemic embolism( 非中枢神経系塞 栓症 ) には 2 点を付し その合計スコアにより各患者の脳卒中リスクを評価する *:CHADS 2 スコア 0 の被験者 1 例はデータベースの誤りによるもので 本被験者の CAHDS 2 スコアは正しくは 2 である 引用元 : (A49701) の Table DSUB002FB (R-8570) の Table DSUB002FB (R-8603) の Table DSUB002FB1 及び Table DSUB002FB4I

45 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 45 of 269 表 塞栓症危険因子 ( 試験 試験 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) 試験 試験 11630( 全被験者 ) 試験 11630( 東アジア地域 ) 試験 試験 リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリン (N=639) (N=639) (N=7111) (N=7125) (N=466) (N=462) (N=7750) (N=7764) 全体 脳卒中 /TIA/ 非中枢神経系塞栓症 408(63.85) 405(63.48) 3905(54.91) 3889(54.58) 304(65.24) 300(64.94) 4313(55.65) 4294(55.31) 脳卒中 347(54.30) 344(53.92) 2441(34.33) 2435(34.18) 254(54.51) 238(51.52) 2788(35.97) 2779(35.79) TIA 71(11.11) 66(10.34) 1570(22.08) 1536(21.56) 64(13.73) 62(13.42) 1641(21.17) 1602(20.63) 非中枢神経系塞栓症 22( 3.44) 25( 3.92) 276( 3.88) 281( 3.94) 13( 2.79) 19( 4.11) 298( 3.85) 306( 3.94) うっ血性心不全ないし左室駆出率 35% 以下 264(41.31) 258(40.44) 4513(63.47) 4498(63.13) 183(39.27) 179(38.74) 4777(61.64) 4756(61.26) 高血圧 508(79.50) 508(79.62) 6419(90.27) 6468(90.78) 369(79.18) 374(80.95) 6927(89.38) 6976(89.85) 75 歳以上 252(39.44) 246(38.56) 3111(43.75) 3104(43.56) 164(35.19) 155(33.55) 3363(43.39) 3350(43.15) 糖尿病 249(38.97) 237(37.15) 2869(40.35) 2814(39.49) 178(38.20) 165(35.71) 3118(40.23) 3051(39.30) 脳卒中 /TIA/ 非中枢神経系塞栓症あり うっ血性心不全ないし左室駆出率 35% 以下 86(21.08) 82(20.25) 2026(51.88) 2011(51.71) 81(26.64) 70(23.33) 2112(48.97) 2093(48.74) 高血圧 287(70.34) 288(71.11) 3307(84.69) 3300(84.85) 225(74.01) 225(75.00) 3594(83.33) 3588(83.56) 75 歳以上 131(32.11) 125(30.86) 1293(33.11) 1292(33.22) 85(27.96) 84(28.00) 1424(33.02) 1417(33.00) 糖尿病 104(25.49) 101(24.94) 968(24.79) 936(24.07) 82(26.97) 77(25.67) 1072(24.86) 1037(24.15) 脳卒中 /TIA/ 非中枢神経系塞栓症なし うっ血性心不全ないし左室駆出率 35% 以下 178(77.06) 176(75.21) 2487(77.57) 2487(76.85) 102(62.96) 109(67.28) 2665(77.54) 2663(76.74) 高血圧 221(95.67) 220(94.02) 3112(97.07) 3168(97.90) 144(88.89) 149(91.98) 3333(96.97) 3388(97.64) 75 歳以上 121(52.38) 121(51.71) 1818(56.71) 1812(56.00) 79(48.77) 71(43.83) 1939(56.42) 1933(55.71) 糖尿病 145(62.77) 136(58.12) 1901(59.30) 1878(58.03) 96(59.26) 88(54.32) 2046(59.53) 2014(58.04) 割合 (%) は脳卒中 /TIA/ 非中枢神経系塞栓症の有無別の集団では 各集団の例数を分母として算出した 脳卒中 /TIA/ 非中枢神経系塞栓症の情報が欠測していない症例を示した 引用元 : (A49701) の Table DSUB002RB (R-8570) の Table DSUB002RB (R-8603) の table DSUB002RB1I 及び DSUB002RA4I

46 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 46 of 269 降圧薬 心拍数調節あるいは脂質 代謝異常症に関する薬剤などの本試験対象において重要と考えられる薬剤を治験薬投与開始前 開始後に使用した被験者頻度をそれぞれ表 表 に示す 両投与群でこれらの薬剤の使用頻度に大きな差は認められなかった 大部分の被験者が高血圧を合併している事から想定されるように アンギオテンシン受容体拮抗薬を使用した例はリバーロキサバン群 治験薬投与開始前 46.48% 治験薬開始以降 51.64%: 以下同様 ワルファリン群 48.04% 53.83% であった カルシウムチャネル拮抗薬はリバーロキサバン群 47.10% 54.46% ワルファリン群 46.64% 51.80% 利尿薬がリバーロキサバン群 38.97% 48.04% ワルファリン群 40.22% 47.73% と頻度が高かった 表 本試験対象において重要と考えられる降圧剤 心拍数調節 脂質及び代謝異常等に関する薬剤 ( 前治療薬 )( 試験 安全性解析対象集団 ) 薬剤 リバーロキサバン (N=639) n(%) ワルファリン (N=639) n(%) 合計 (N=1278) n(%) 全体 608(95.15) 610(95.46) 1218(95.31) アンギオテンシン受容体拮抗薬 297(46.48) 307(48.04) 604(47.26) カルシウムチャネル拮抗薬 301(47.10) 298(46.64) 599(46.87) 利尿薬 249(38.97) 257(40.22) 506(39.59) ジギタリス配糖体 258(40.38) 246(38.50) 504(39.44) アスピリン 243(38.03) 222(34.74) 465(36.38) β 遮断薬 231(36.15) 226(35.37) 457(35.76) スタチン 167(26.13) 158(24.73) 325(25.43) 経口抗糖尿病薬 142(22.22) 142(22.22) 284(22.22) アンギオテンシン変換酵素阻害薬 84(13.15) 94(14.71) 178(13.93) プロトンポンプ阻害薬 77(12.05) 86(13.46) 163(12.75) 有機硝酸塩 71(11.11) 84(13.15) 155(12.13) 抗凝固薬 (VKAを除く) 18( 2.82) 14( 2.19) 32( 2.50) 抗不整脈薬 クラスⅢ 3( 0.47) 7( 1.10) 10( 0.78) 割合 (%) は各群の例数を分母として算出した 合計の頻度順に示した 治験薬投与開始日より前に使用された薬剤を集計 引用元 : (A49701) の Table DSUB015OB

47 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 47 of 269 表 本試験対象において重要と考えられる降圧剤 心拍数調節 脂質及び代謝異常等に関する薬剤 ( 治験薬投与開始日以降の使用 )( 試験 安全性解析対象集団 ) 薬剤 リバーロキサバン (N=639) n(%) ワルファリン (N=639) N(%) 合計 (N=1278) n(%) 全体 625(97.81) 623(97.50) 1248(97.65) カルシウムチャネル拮抗薬 348(54.46) 331(51.80) 679(53.13) アンギオテンシン受容体拮抗薬 330(51.64) 344(53.83) 674(52.74) 利尿薬 307(48.04) 305(47.73) 612(47.89) ジギタリス配糖体 277(43.35) 261(40.85) 538(42.10) β 遮断薬 249(38.97) 254(39.75) 503(39.36) アスピリン 259(40.53) 236(36.93) 495(38.73) スタチン 193(30.20) 192(30.05) 385(30.13) 経口抗糖尿病薬 169(26.45) 161(25.20) 330(25.82) プロトンポンプ阻害薬 138(21.60) 145(22.69) 283(22.14) 有機硝酸塩 105(16.43) 119(18.62) 224(17.53) 抗凝固薬 (VKAを除く) 94(14.71) 116(18.15) 210(16.43) アンギオテンシン変換酵素阻害薬 90(14.08) 100(15.65) 190(14.87) 抗不整脈薬 クラスⅢ 6( 0.94) 10( 1.56) 16( 1.25) 割合 (%) は各群の例数を分母として算出した 合計の頻度順に示した 治験薬投与開始日以降に使用された薬剤を集計 引用元 : (A49701) の Table DSUB015PB 国外第 Ⅲ 相試験 ( 試験 11630) ベースライン時の人口統計学的及びその他の特性にリバーロキサバン群とワルファリン群で差は認められなかった 男性被験者の割合が高く ( リバーロキサバン群 60.4% ワルファリン群 60.3%) 白人が 83.1% を占め ( 黒人 1.3% アジア人 12.6% その他 3.1%) 平均年齢はリバーロキサバン群 71.2 歳 ワルファリン群 71.2 歳 平均体重はリバーロキサバン群 82.1kg ワルファリン群 81.7kg であった CL CR<50mL/min の中等度腎機能障害合併患者がリバーロキサバン群 21.1% ワルファリン群 20.7% にみられた リバーロキサバン群 62.3% ワルファリン群 62.6% の被験者が試験組み入れ時に市販薬 VKA 投与を受けていた アスピリンの投与を受けていた被験者割合はリバーロキサバン群 36.3% ワルファリン群 36.7% であった ( 表 ) 治験実施計画書に定義する塞栓症の危険因子の合併頻度に両投与群間で大きな差は認められなかった うっ血性心不全 : リバーロキサバン群 (63.5%) ワルファリン群 (63.1%) 高血圧症 : リバーロキサバン群 (90.3%) ワルファリン群 (90.8%) 75 歳以上 : リバーロキサバン群 (43.8%) ワルファリン群 (43.6%) 糖尿病 : リバーロキサバン群 (40.4%) ワルファリン群 (39.5%) 脳卒中 非中枢神経系塞栓症又は一過性脳虚血発作の既往 : リバーロキサバン群 (54.9%) ワルファリン群 (54.6%) ( 表 ) CHADS 2 スコアの平均はリバーロキサバン群で 3.48(3 点以上が 87.0%) ワルファリン群で 3.46(3 点以上が 86.9%) であった ( 表 ) 降圧薬 心拍数調節あるいは脂質 代謝異常症に関する薬剤等の本試験対象において重要と考えられる薬剤を治験薬投与開始前 開始後に使用した被験者割合は 国内試験と異なり β 遮断

48 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 48 of 269 薬の使用率が高くリバーロキサバン群 治験薬投与開始前 65.12% 治験薬開始以降 70.31%: 以下同様 で ワルファリン群で 65.77% 及び 71.40% であった 次いで 利尿薬 ( リバーロキサバン群 60.32% 及び 68.06% ワルファリン群 59.62% 及び 68.38%) アンギオテンシン変換酵素阻害薬 ( リバーロキサバン群 55.06% 及び 59.20% ワルファリン群 53.96% 及び 58.44%) の使用率が高かった ( 表 表 ) 表 本試験対象において重要と考えられる降圧剤 心拍数調節 脂質及び代謝異常等に関する薬剤 ( 前治療薬 )( 試験 安全性解析対象集団 ) 薬剤 リバーロキサバン (N=7111) n(%) ワルファリン (N=7125) n(%) 合計 (N=14236) n(%) 全体 6981(98.17) 7015(98.46) 13996(98.31) β 遮断薬 4631(65.12) 4686(65.77) 9317(65.45) 利尿薬 4289(60.32) 4248(59.62) 8537(59.97) アンギオテンシン変換酵素阻害薬 3915(55.06) 3845(53.96) 7760(54.51) スタチン 3055(42.96) 3077(43.19) 6132(43.07) ジギタリス配糖体 2758(38.78) 2768(38.85) 5526(38.82) アスピリン 2726(38.33) 2759(38.72) 5485(38.53) カルシウムチャネル拮抗薬 2045(28.76) 1973(27.69) 4018(28.22) 経口抗糖尿病薬 1696(23.85) 1714(24.06) 3410(23.95) アンギオテンシン受容体拮抗薬 1609(22.63) 1626(22.82) 3235(22.72) 有機硝酸塩 950(13.36) 1035(14.53) 1985(13.94) プロトンポンプ阻害薬 918(12.91) 889(12.48) 1807(12.69) 抗不整脈薬 クラスⅢ 622( 8.75) 616( 8.65) 1238( 8.70) 抗凝固薬 (VKAを除く) 170( 2.39) 176( 2.47) 346( 2.43) 割合 (%) は各群の例数を分母として算出した 合計の頻度順に示した 治験薬投与開始日より前に使用された薬剤を集計 引用元 : (R-8570) の Table 11

49 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 49 of 269 表 本試験対象において重要と考えられる降圧剤 心拍数調節 脂質及び代謝異常等に関する薬剤 ( 治験薬投与開始日以降の使用 )( 試験 安全性解析対象集団 ) 薬剤 リバーロキサバン (N=7111) n(%) ワルファリン (N=7125) n(%) 合計 (N=14236) n(%) 全体 6985(98.23) 7017(98.48) 14002(98.36) β 遮断薬 5000(70.31) 5087(71.40) 10087(70.86) 利尿薬 4840(68.06) 4872(68.38) 9712(68.22) アンギオテンシン変換酵素阻害薬 4210(59.20) 4164(58.44) 8374(58.82) スタチン 3366(47.34) 3441(48.29) 6807(47.82) ジギタリス配糖体 3099(43.58) 3126(43.87) 6225(43.73) アスピリン 2484(34.93) 2580(36.21) 5064(35.57) カルシウムチャネル拮抗薬 2501(35.17) 2485(34.88) 4986(35.02) アンギオテンシン受容体拮抗薬 1981(27.86) 2001(28.08) 3982(27.97) 経口抗糖尿病薬 1926(27.08) 1909(26.79) 3835(26.94) プロトンポンプ阻害薬 1619(22.77) 1567(21.99) 3186(22.38) 有機硝酸塩 1289(18.13) 1355(19.02) 2644(18.57) 抗凝固薬 (VKAを除く) 1073(15.09) 999(14.02) 2072(14.55) 抗不整脈薬 クラスⅢ 817(11.49) 840(11.79) 1657(11.64) 割合 (%) は各群の例数を分母として算出した 合計の頻度順に示した 治験薬投与開始日以降に使用された薬剤を集計 引用元 : (R-8570) の Table 国内 国外第 Ⅲ 相試験統合データベースに基づく解析 試験 と試験 の被験者の人口統計学的特性はおおむね似ていたが 男性被験者の割合 組み入れ時に市販のワルファリン投与を受けていた被験者割合が試験 の方でより高く 平均体重は試験 の被験者で高かった 試験 の被験者は試験 の被験者と比較してうっ血性心不全 高血圧症の合併割合 75 歳以上の被験者割合が高かったが CHADS 2 スコアの平均値に大きな差は認められなかった 併用薬について 試験 では β 遮断薬 スタチン系高脂血症治療薬の併用割合がより高く 試験 ではアンギオテンシン受容体拮抗薬の併用割合が高かったが アンギオテンシン受容体拮抗薬の併用と アンギオテンシン変換酵素阻害薬の併用を合計すると 両試験で大きな差は無かった アスピリン (ASA) プロトンポンプ阻害薬 経口抗糖尿病薬の併用の割合は両試験で同程度であった 統合データによる解析は 国外第 Ⅲ 相試験の結果を反映して大部分の被験者は 白人 (76%) 男性 (62%) であり 平均年齢 71 歳であった 前治療薬として ビタミン K 拮抗薬 (VKA) が 65% に ASA が 6% に投与されていた ベースライン時点での CL CR の範囲が 50~80mL/min の被験者割合は約 48% であった ベースライン時点での被験者の現病歴は 約 90% が高血圧症 80% が持続性心房細動 61% がうっ血性心不全 (NYHA 分類クラス Ⅱ56% NYHA 分類クラス Ⅲ 28%) であった 既往歴は 89% が虚血性脳卒中 約 40% が糖尿病であった 平均 CHADS 2 スコアは リバーロキサバン群で 3.46 ワルファリン群 3.44 であった ベースライン時点での CHADS 2 スコアは 約 87% の被験者が 3 以上であった ( 表 ) 脳卒中 TIA 非中枢神経系塞栓症既往の有無別の危険因子の分布については 投与群間で概して均衡がとれていた 脳卒中 TIA 又は非中枢神経系塞栓症の既往歴は各投与群の約 55% の被

50 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 50 of 269 験者で認められ うっ血性心不全あるいは心室駆出分画率 35% の既往歴は各投与群の約 61% の被験者でみられた ( 表 ) 治験薬投与開始前に使用していた前治療薬で本試験対象において重要と考えられる降圧剤 心拍数調節 あるいは脂質 代謝異常等に関する薬剤を表 に 治験薬投与開始日以降に使用した併用薬を表 にそれぞれ示す 全被験者の 98% が治験薬投与開始前に本試験対象において重要と考えられる前治療薬の投与を受けており 使用頻度は 2 投与群間で同程度であった 主な前治療薬は リバーロキサバン群及びワルファリン群ともに β 遮断薬 利尿薬 アンジオテンシン変換酵素阻害薬であった 表 本試験対象において重要と考えられる降圧剤 心拍数調節 脂質及び代謝異常等に関する薬剤 ( 前治療薬 )( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) 薬剤 リバーロキサバン (N=7750) n(%) ワルファリン (N=7764) n(%) 合計 (N=15514) n(%) 全体 7589(97.92) 7625(98.21) 15214(98.07) β 遮断薬 4862(62.74) 4912(63.27) 9774(63.00) 利尿薬 4538(58.55) 4505(58.02) 9043(58.29) アンギオテンシン変換酵素阻害薬 3999(51.60) 3939(50.73) 7938(51.17) スタチン 3222(41.57) 3235(41.67) 6457(41.62) ジギタリス配糖体 3016(38.92) 3014(38.82) 6030(38.87) アスピリン 2969(38.31) 2981(38.40) 5950(38.35) カルシウムチャネル拮抗薬 2346(30.27) 2271(29.25) 4617(29.76) アンギオテンシン受容体拮抗薬 1906(24.59) 1933(24.90) 3839(24.75) 経口抗糖尿病薬 1838(23.72) 1856(23.91) 3694(23.81) 有機硝酸塩 1021(13.17) 1119(14.41) 2140(13.79) プロトンポンプ阻害薬 995(12.84) 975(12.56) 1970(12.70) 抗不整脈薬 クラスⅢ 625( 8.06) 623( 8.02) 1248( 8.04) 抗凝固薬 (VKAを除く) 188( 2.43) 190( 2.45) 378( 2.44) 割合 (%) は各群の例数を分母として算出した 合計の頻度順に示した 治験薬投与開始日より前に使用された薬剤を集計 引用元 : (R-8603) の Table DSUB015OB4I

51 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 51 of 269 表 本試験対象において重要と考えられる降圧剤 心拍数調節 脂質及び対象異常等に関する薬剤 ( 治験薬投与開始日以降の使用 )( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) 薬剤 リバーロキサバン (N=7750) n(%) ワルファリン (N=7764) n(%) 合計 (N=15514) n(%) 全体 7610(98.19) 7640(98.40) 15250(98.30) β 遮断薬 5249(67.73) 5341(68.79) 10590(68.26) 利尿薬 5147(66.41) 5177(66.68) 10324(66.55) アンギオテンシン変換酵素阻害薬 4300(55.48) 4264(54.92) 8564(55.20) スタチン 3559(45.92) 3633(46.79) 7192(46.36) ジギタリス配糖体 3376(43.56) 3387(43.62) 6763(43.59) カルシウムチャネル拮抗薬 2849(36.76) 2816(36.27) 5665(36.52) アスピリン 2743(35.39) 2816(36.27) 5559(35.83) アンギオテンシン受容体拮抗薬 2311(29.82) 2345(30.20) 4656(30.01) 経口抗糖尿病薬 2095(27.03) 2070(26.66) 4165(26.85) プロトンポンプ阻害薬 1757(22.67) 1712(22.05) 3469(22.36) 有機硝酸塩 1394(17.99) 1474(18.99) 2868(18.49) 抗凝固薬 (VKAを除く) 1167(15.06) 1115(14.36) 2282(14.71) 抗不整脈薬 クラスⅢ 823(10.62) 850(10.95) 1673(10.78) 割合 (%) は各群の例数を分母として算出した 合計の頻度順に示した 治験薬投与開始日以降に使用された薬剤を集計 引用元 : (R-8603) の Table DSUB015PB4I 有害事象 有害事象の解析 安全性評価の対象とした試験はいずれも 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令 ( 平成 9 年 3 月 27 日付厚生省令第 28 号 ICH-GCP) に準じて実施した ICH-GCP では有害事象は以下のように定義される 有害事象とは 医薬品が投与された患者又は被験者に生じた好ましくない医療上のあらゆるできごとで 必ずしも当該治験薬の投与との因果関係が明らかなもののみを示すものではない つまり有害事象とは 治験薬が投与された際に起こる 好ましくないあるいは意図しないあらゆる徴候 ( 臨床検査値の異常を含む ) 症状又は病気のことであり 当該治験薬との因果関係の有無は問わない 有害事象は ICH 国際医薬品用語集 (MedDRA) を用いてコード化した コード化に使用した MedDRA バージョンを以下に示す 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験統合解析バージョン 13.0 国内臨床薬理 試験 バージョン 13.0 国外臨床薬理 試験 バージョン 13.0

52 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 52 of 269 国内第 Ⅱ 相 試験 バージョン 8.0 国内第 Ⅱ 相 試験 バージョン 8.1 国内第 Ⅱ 相 試験 バージョン 9.1 国外第 Ⅱ 相 試験 試験 の統合バージョン 8.1 国内第 Ⅲ 相 試験 バージョン 12.1 国外第 Ⅲ 相 試験 バージョン 13.0 国内 外第 Ⅲ 相 試験 試験 の統合バージョン 13.0 有害事象の重症度は以下の定義に基づき治験担当医師 ( 治験責任医師又は治験分担医師 ) が判定した 軽度 : 通常一過性であり 一般的に日常生活に支障を来さない 中等度 : かなり不快であり 日常生活に支障を来す 高度 : 日常生活を妨げる 治験薬との関連性は以下の点を考慮して治験担当医師が評価した 関係なし : 次のような場合が該当する 他に明確な原因が存在する ( 例えば 手術部位における機械的な出血 ) 妥当性がない ( 例えば 被験者が車にひかれたが その誘因となったかもしれない見当識障害が治験薬によるものとはいえない場合 あるいは治験薬初回投与の数日後に癌が発現した場合など ) 関係あり : 治験薬投与と有害事象発現との関連性を疑うことが合理的であるもの 重篤な有害事象とは 投与量にかかわらず医薬品が投与された際に生じた好ましくない医療上のあらゆるできごとのうち 以下のものをいう 死に至るもの 生命を脅かすもの 入院又は入院期間の延長が必要となるもの 永続的又は顕著な障害 機能不全に陥るもの 先天異常を来すもの 医学的に重大な状態

53 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 53 of 比較的よくみられる有害事象 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 59 試験の統合解析の 治験薬投与下 ( 治験薬投与開始日から最終投与後 30 日目まで ) に発現した有害事象の頻度を表 に示す 頻度が高かった有害事象は頭痛 鼻咽頭炎 疲労であった 治験薬との因果関係が否定できない有害事象は 全体で 233 例 (17.5%) に発現し 各用量グループの発現率はそれぞれリバーロキサバン <10mg(13.0%) リバーロキサバン 10mg (20.3%) リバーロキサバン 15mg(16.2%) リバーロキサバン 20mg(14.8%) リバーロキサバン >20mg(14.8%) プラセボ (6.1%) であった ( PH の Table 12-6 参照 ) 統合解析で得られた有害事象は (PH-36320) の表 A1( すべての被験者 すべての有害事象 ) (PH-36320) の表 A3( すべての治験薬との因果関係が否定できない有害事象 ) (PH-36320) の表 A5( 重症度別の有害事象 ) に示した 有害事象の単回投与と反復投与の比較は (PH-36320) の表 A5 表 14.04MS1 及び表 14.04MS2 プラセボ比較試験の被験者における有害事象は (PH-36320) の表 P1 及び表 14.04P2 に示した

54 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 54 of 269 表 治験薬投与下に発現した有害事象 : いずれかのグループで 2% 以上に発現した事象 ( 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 59 試験の統合 安全性解析対象集団 ) MedDRA 器官別大分類 <10mg n=77 10mg n=492 リバーロキサバン 15mg n=99 20mg n=325 >20mg n=342 全例 n=1335 プラセボ n=181 基本語 全事象 19(24.7%) 187(38.0%)37(37.4%) 141(43.4%)122(35.7%) 506(37.9%)49(27.1%) 胃腸障害 3( 3.9%) 41( 8.3%) 5( 5.1%) 31( 9.5%) 26( 7.6%) 106( 7.9%) 8( 4.4%) 下痢 1( 1.3%) 15( 3.0%) 2( 2.0%) 8( 2.5%) 7( 2.0%) 33( 2.5%) 3( 1.7%) 消化不良 0( 0.0%) 7( 1.4%) 2( 2.0%) 2( 0.6%) 3( 0.9%) 14( 1.0%) 0( 0.0%) 歯肉出血 0( 0.0%) 2( 0.4%) 0( 0.0%) 3( 0.9%) 7( 2.0%) 12( 0.9%) 0( 0.0%) 悪心 0( 0.0%) 8( 1.6%) 0( 0.0%) 7( 2.2%) 5( 1.5%) 20( 1.5%) 1( 0.6%) 全身障害および投 与局所様態 4( 5.2%) 30( 6.1%) 4( 4.0%) 16( 4.9%) 24( 7.0%) 78( 5.8%) 4( 2.2%) 疲労 2( 2.6%) 21( 4.3%) 2( 2.0%) 4( 1.2%) 6( 1.8%) 35( 2.6%) 3( 1.7%) カテーテル留置部位血腫 0( 0.0%) 0( 0.0%) 2( 2.0%) 1( 0.3%) 0( 0.0%) 3( 0.2%) 0( 0.0%) 感染症および寄生虫症 2( 2.6%) 17( 3.5%)11(11.1%) 25( 7.7%) 17( 5.0%) 72( 5.4%) 4( 2.2%) 鼻咽頭炎 1( 1.3%) 13( 2.6%) 5( 5.1%) 17( 5.2%) 14( 4.1%) 50( 3.7%) 1( 0.6%) 副鼻腔炎 0( 0.0%) 0( 0.0%) 2( 2.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 2( 0.1%) 0( 0.0%) 臨床検査 1( 1.3%) 40( 8.1%) 2( 2.0%) 20( 6.2%) 18( 5.3%) 81( 6.1%) 9( 5.0%) アラニン アミノトランスフェ 0( 0.0%) 11( 2.2%) 1( 1.0%) 4( 1.2%) 6( 1.8%) 22( 1.6%) 2( 1.1%) ラーゼ増加 グルタミン酸脱水素酵素増加 0( 0.0%) 10( 2.0%) 1( 1.0%) 2( 0.6%) 2( 0.6%) 15( 1.1%) 0( 0.0%) 神経系障害 9(11.7%) 83(16.9%)12(12.1%) 49(15.1%) 49(14.3%) 202(15.1%)12( 6.6%) 浮動性めまい 0( 0.0%) 7( 1.4%) 1( 1.0%) 10( 3.1%) 2( 0.6%) 20( 1.5%) 2( 1.1%) 頭痛 8(10.4%) 68(13.8%)12(12.1%) 42(12.9%) 44(12.9%) 174(13.0%) 8( 4.4%) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 2( 2.6%) 9( 1.8%) 5( 5.1%) 10( 3.1%) 15( 4.4%) 41( 3.1%) 5( 2.8%) 咽喉刺激感 0( 0.0%) 0( 0.0%) 3( 3.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 3( 0.2%) 0( 0.0%) 口腔咽頭痛 1( 1.3%) 6( 1.2%) 1( 1.0%) 7( 2.2%) 7( 2.0%) 22( 1.6%) 1( 0.6%) 皮膚および皮下組織障害 3( 3.9%) 8( 1.6%) 2( 2.0%) 10( 3.1%) 12( 3.5%) 35( 2.6%) 7( 3.9%) 紅斑 2( 2.6%) 1( 0.2%) 1( 1.0%) 3( 0.9%) 2( 0.6%) 9( 0.7%) 1( 0.6%) 血管障害 3( 3.9%) 10( 2.0%) 5( 5.1%) 7( 2.2%) 6( 1.8%) 31( 2.3%) 7( 3.9%) 血腫 1( 1.3%) 3( 0.6%) 5( 5.1%) 2( 0.6%) 5( 1.5%) 16( 1.2%) 5( 2.8%) 発現頻度 (%) は各用量グループの例数を分母として算出した 発現率は件数ではなく被験者数に基づく MedDRA version 13.0 治験薬投与下 : 治験薬投与開始日から最終投与後 30 日目まで 引用元 : (PH36320) のTable A2 上述の統合解析に含まれない試験 では A 群 ( ワルファリンからリバーロキサバンに移行 ) 及び B 群 ( ワルファリンからリバーロキサバンプラセボに移行 ) に割り付けられた 24 例中 10 例 (41.7%) に ワルファリン投与期に有害事象が報告された A 群 12 例でリバーロキサバン投与期 ( リバーロキサバン投与開始から最終投与後 30 日目までの期間 ) に 2 例 (16.7%) B 群ではリバーロキサバンプラセボ投与期 ( リバーロキサバンプラセボ投与開始から最終投与後 30 日目までの期間 ) に 2 例 (16.7%) に有害事象がみられた C 群 ( リバーロキサバン投与のみ ) では 2 例 (16.7%) に有害事象がみられた ( の表 ) 出血関連有害事象として歯肉出血 2 例 鼻出血 2 例が報告された これらの事象はすべてワルファリン投与期間にみられた A B 群のワルファリン投与期 ( ワルファリン投与開始からリバーロキサバン又はリバーロキサバンプラセボ投与開始まで ) にみられた有害事象の 7 例 (29.2%) A 群リバーロキサバン投与期の 1 例 (8.3%) B 群リバーロキサバンプラセボ投与期の 2 例 (16.7%) C 群

55 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 55 of 269 の 2 例 (16.7%) は医師により治験薬との因果関係有りと判断された すべての有害事象の重症度は軽度で 重篤な有害事象 死亡 治験薬の中止に至った有害事象はなかった ( A51960 の Table /3, Table /4 参照 ) 試験 では 処置 A( リバーロキサバン単独 ) において 4 例 (31%) 処置 B( フルコナゾールとリバーロキサバン併用 ) において 6 例 (46%) に治験薬投与下 ( 治験薬投与開始日から最終投与後 30 日目まで ) の有害事象が発現した 最も頻度の高かった有害事象は処置 B での嘔気 3 例 (23%) であった ( PH36370 の Table14.3.1/2 参照 ) 第 Ⅱ 相試験 国内第 Ⅱ 相試験 ( 試験 試験 試験 11866) 試験 治験薬が 1 回以上投与された 36 例 ( リバーロキサバン 10mg 1 日 2 回群 25 例 リバーロキサバン 20mg 1 日 2 回群 11 例 ) を安全性解析対象集団とした 治験薬投与下 ( 治験薬投与開始日から最終投与後 7 日目まで ) に発現した有害事象が 36 例中 24 例 (67%) に認められ それぞれ 10mg 1 日 2 回群 15 例 (60%) 20mg 1 日 2 回群 9 例 (82%) であった ( の表 参照 ) 発現頻度の高い MedDRA 器官別大分類別の有害事象は 臨床検査 19 例 (53%) 及び胃腸障害 6 例 (17%) であった ( の表 参照 ) いずれかの投与群で 2 例以上の被験者に発現した有害事象は 尿中血陽性 10mg 1 日 2 回群 5 例 (20%) 20m 1 日 2 回群 6 例 (55%) 便潜血陽性 10mg 1 日 2 回群 7 例 (28%) 20mg 1 日 2 回群 1 例 (9%) INR 増加 10mg 1 日 2 回群 0 例 (0%) 20mg 1 日 2 回群 3 例 (27%) 皮下出血 10mg 1 日 2 回群 1 例 (4%) 20mg 1 日 2 回群 2 例 (18%) 及び血尿 10mg 1 日 2 回群 0 例 (0%) 20m 1 日 2 回群 2 例 (18%) であった ( の表 参照 ) 有害事象の重症度はいずれも軽度であった 治験薬との因果関係が否定できない有害事象は 36 例中 20 例 (56%) に認められ それぞれ 10mg 1 日 2 回群 11 例 (44%) 20mg 1 日 2 回群 9 例 (82%) であった ( の表 参照 ) いずれかの投与群で 2 例以上の被験者に発現した治験薬との因果関係が否定できない有害事象は 尿中血陽性 10mg 1 日 2 回群 4 例 (16%) 20mg 1 日 2 回群 6 例 (55%) 便潜血陽性 10mg 1 日 2 回群 7 例 (28%) 20m 1 日 2 回群 1 例 (9%) INR 増加 10mg 1 日 2 回群 0 例 (0%) 20mg 1 日 2 回群 3 例 (27%) 皮下出血 10mg 1 日 2 回群 1 例 (4%) 20mg 1 日 2 回群 2 例 (18%) 及び血尿 [10mg 1 日 2 回群 0 例 (0%) 20mg 1 日 2 回群 2 例 (18%) であった ( の表 参照 ) 試験 治験薬が 1 回以上投与された 100 例 ( リバーロキサバン 2.5mg 1 日 2 回群 24 例 リバーロキサバン 5mg 1 日 2 回群 26 例 リバーロキサバン 10mg 1 日 2 回群 24 例 及びワルファリン群 26 例 ) を安全性解析対象集団とした

56 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 56 of 269 治験薬投与下 ( 治験薬投与開始日から最終投与後 7 日目まで ) に発現した有害事象は 2.5mg 1 日 2 回群 17 例 (70.8%) 5mg 1 日 2 回群 15 例 (57.7%) 10mg 1 日 2 回群 13 例 (54.2%) ワルファリン群 15 例 (57.7%) にみられた ( の表 参照 ) リバーロキサバン群で発現頻度が高かった器官別大分類は 臨床検査であったが 用量に依存した傾向は認められなかった 2.5mg 1 日 2 回群 10 例 (41.7%) 5mg 1 日 2 回群 10 例 (38.5%) 10mg 1 日 2 回群 8 例 (33.3%) ( の表 参照 ) ワルファリン群においても 臨床検査の発現頻度 8 例 (30.8%) が最も高かった ( の表 参照 ) 最も多く報告された臨床検査異常は潜血陽性 2.5mg 1 日 2 回群 7 例 (29.2%) 5mg 1 日 2 回群 4 例 (15.4%) 10mg 1 日 2 回群 5 例 (20.8%) ワルファリン群 2 例 (7.7%) であった ( の表 参照 ) 有害事象の重症度は軽度あるいは中等度であった 治験薬との因果関係が否定できない有害事象は 2.5mg 1 日 2 回群 10 例 (41.7%) 5mg 1 日 2 回群 9 例 (34.6%) 10mg 1 日 2 回群 11 例 (45.8%) ワルファリン群 7 例 (26.9%) にみられた リバーロキサバン群で発現頻度が高かった器官別大分類は臨床検査であったが 用量に依存した傾向は認められなかった 2.5mg 1 日 2 回群 9 例 (37.5%) 5mg 1 日 2 回群 9 例 (34.6%) 10mg 1 日 2 回群 8 例 (33.3%) ワルファリン群においても 臨床検査の発現頻度 4 例 (15.4%) が最も高かった リバーロキサバン群で発現頻度が高かった治験薬との因果関係が否定できない有害事象は潜血陽性 2.5mg 1 日 2 回群 6 例 (25.0%) 5mg 1 日 2 回群 4 例 (15.4%) 10mg 1 日 2 回群 5 例 (20.8%) であり ワルファリン群では 2 例 (7.7%) にみられた ( の表 参照 ) 試験 治験薬が 1 回以上投与された 102 例 ( リバーロキサバン 10mg 1 日 1 回群 26 例 リバーロキサバン 15mg 1 日 1 回群 25 例 リバーロキサバン 20mg1 日 1 回群 24 例 及びワルファリン群 27 例 ) を安全性解析対象集団とした 治験薬投与下 ( 治験薬投与開始日から最終投与後 7 日目まで ) に発現した有害事象は 10mg 1 日 1 回群 15 例 (57.7%) 15mg 1 日 1 回群 12 例 (48.0%) 20mg 1 日 1 回群 12 例 (50.0%) ワルファリン群 16 例 (59.3%) にみられた ( の表 参照 ) リバーロキサバン群で発現頻度が高かった器官別大分類は 臨床検査であったが 用量に依存した傾向は認められなかった 10mg 1 日 1 回群 7 例 (26.9%) 15mg 1 日 1 回群 7 例 (28.0%) 20mg 1 日 1 回群 4 例 (16.7%) ワルファリン群においても 臨床検査の発現頻度 7 例 (25.9%) が最も高かった 最も多く報告された臨床検査異常は尿中血陽性 10mg 1 日 1 回群 3 例 (11.5%) 15mg 1 日 1 回群 2 例 (8.0%) 20mg 1 日 1 回群 0 例 (0%) であった ( の表 参照 ) 有害事象の重症度は軽度あるいは中等度であった 治験薬との因果関係が否定できない有害事象は リバーロキサバン 10mg 1 日 1 回群 8 例 (30.8%) 15mg 1 日 1 回群 9 例 (36.0%) 20mg 1 日 1 回群 6 例 (25.0%) 及びワルファリン群 8 例 (29.6%) にみられた リバーロキサバン群で発現頻度が高かった器官別大分類は臨床検査であったが 用量に依存した傾向は認められなかった 10mg 1 日 1 回群 6 例 (23.1%) 15mg 1 日 1 回群 6 例 (24.0%) 20mg 1 日 1 回群 4 例 (16.7%) ワルファリン群においても 臨床検査の発現頻度 7 例 (25.9%) が最も高かった リバーロキサバン群で発現頻度が高かった治験薬との因果関係が否定できない有害事象は尿中血陽性であったが 用量に依存した傾向は認められなかった 10mg 1 日 1 回群 3 例 (11.5%) 15mg 1 日 1 回群 2 例 (8.0%)

57 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 57 of mg 1 日 1 回群 0 例 (0%) ワルファリン群の尿中血陽性は 1 例 (3.7%) にみられた ( の表 参照 ) 国外第 Ⅱ 相試験 ( 試験 試験 11528) 急性症候性 DVT 患者を対象とした試験 及び試験 において 治験薬が 1 回以上投与された 1,146 例 リバーロキサバン群 883 例 対照群 (LMW) ヘパリン /VKA)263 例 を安全性解析対象集団とした リバーロキサバン群 626 例 (70.9%) 対照群 164 例 (62.4%) に有害事象がみられた このうち治験薬投与下 ( 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目まで ) に発現した有害事象はリバーロキサバン群 590 例 (66.8%) 対照群 156 例 (59.3%) であった リバーロキサバン群の各用量群での治験薬投与下の有害事象の発現頻度に差はなく用量依存的な増加はみられなかった すべての用量で対照群に比べて高い頻度であった 重篤な有害事象の発現頻度に差はなかった 治験薬の中止に至った有害事象の頻度及び死亡はリバーロキサバン群で多かった ( 表 ) 表 有害事象の概要 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) (LMW) ヘパ 発現頻度 リバーロキサバンリバーロキサバンリバーロキサバンリバーロキサバンリバーロキサバンリン /VKA 20mg TDD 30mg TDD 40mg TDD 60mg TDD 合計合計 (N=254) (N=134) (N=374) (N=121) (N=883) (N=263) 全有害事象 184(72.4%) 93(69.4%) 263(70.3%) 86(71.1%) 626(70.9%) 164(62.4%) 治験薬投与下の有害事象 173(68.1%) 90(67.2%) 246(65.8%) 81(66.9%) 590(66.8%) 156(59.3%) フォローアップ期間 36(14.2%) 29(21.6%) 70(18.7%) 26(21.5%) 161(18.2%) 29(11.0%) の有害事象 治験薬との因果関係 80(31.5%) 37(27.6%) 127(34.0%) 50(41.3%) 294(33.3%) 84(31.9%) が否定できない治験薬投与下の有害事象 治験薬投与下の重篤な有害事象 34(13.4%) 18(13.4%) 50(13.4%) 15(12.4%) 117(13.3%) 38(14.4%) 治験薬投与中止に 18( 7.1%) 8( 6.0%) 31( 8.3%) 9( 7.4%) 66( 7.5%) 7( 2.7%) 至った有害事象 死亡 9( 3.5%) 9( 6.7%) 10( 2.7%) 2( 1.7%) 30( 3.4%) 6( 2.3%) LMW: 低分子量 TDD:1 日あたりの投与量 VKA: ビタミン K 拮抗薬 発現頻度 (%) は各群の例数を分母として算出した 発現率は件数ではなく被験者数に基づく 治験薬投与下 : 治験薬投与開始日から最終投与後 7 日目まで フォローアップ期間の有害事象 : 治験薬最終投与後 3 日目からフォローアップ来院までに発現した有害事象 引用元 : (MRR-00300) の表 /IT 治験薬投与下 ( 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目まで ) の有害事象の頻度は (MRR-00300) の表 /3.1T に示す 2 つの国外第 Ⅱ 相試験において リバーロキサバン群で発現頻度 5% 以上の治験薬投与下に発現した有害事象は頭痛 リバーロキサバン群 47 例 (5.3%) 対照群 13 例 (4.9%) 鼻出血 リバーロキサバン群 53 例 (6.0%) 対照群 8 例 (3.0%) であった 治験薬との因果関係が否定できない有害事象の頻度は (MRR-00300) の表 /4.IP 最終投与後 3 日目以降に発現した有害事象の頻度は (MRR-00300) の表 /5.IP に示す

58 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 58 of 第 Ⅲ 相試験 国内第 Ⅲ 相試験 ( 試験 12620) 試験 の目的は安全性主要評価項目 ( 重大な出血事象 又は 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 の複合エンドポイント ) に関する リバーロキサバンの用量調節ワルファリンに対する非劣性の検証である 出血事象については 国内第 Ⅲ 相試験 ( 試験 12620) に記載する 表 に有害事象 及び MedDRA 標準検索式 (SMQ) 出血 ( 出血関連臨床検査用語を除く ) を用いて出血関連と非出血関連に細分した有害事象の要約について 試験 試験 試験 11630( 東アジア地域 ) 試験 と試験 の統合データを並列表記した 試験 において 治験薬が 1 回以上投与された 1,278 例 ( リバーロキサバン群 639 例 ワルファリン群 639 例 ) を安全性解析対象集団とした 治験薬投与開始日から最終投与後 30(± 7) 日目のフォローアップ来院までの期間に 1,211 例 (94.76%) に有害事象が発現した 治験薬投与下 ( 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目まで ) に発現した有害事象は 1,200 例 (93.90%) であった 治験薬投与下に発現した重篤な有害事象はリバーロキサバン群 151 例 (23.63%) ワルファリン群 155 例 (24.26%) 治験薬の中止に至った有害事象はリバーロキサバン群 93 例 (14.55%) ワルファリン群 99 例 (15.40%) 死亡に至った有害事象はリバーロキサバン群 14 例 (2.19%) ワルファリン群 12 例 (1.88%) で 両投与群間に差は認められなかった 治験薬投与下に発現した非出血関連有害事象の頻度はリバーロキサバン群 578 例 (90.45%) ワルファリン群 595 例 (93.11%) で両投与群間に大きな差は認められなかった 治験薬投与下での出血関連有害事象の発現頻度はリバーロキサバン群 328 例 (51.33%) ワルファリン群 283 例 (44.29%) でリバーロキサバン群が高かった 試験期間中 ( 組み入れからフォローアップ来院まで ) に報告されたすべての有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を の表 に示す 試験 又は試験 のいずれかの群で 2% 以上に発現したすべての有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に示す ( 試験 試験 試験 と試験 の統合データの並列表記 )

59 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 59 of 269 表 有害事象の概要 ( 試験 試験 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) 試験 試験 11630( 全被験者 ) 試験 11630( 東アジア地域 ) 試験 試験 有害事象治験薬投与開始日以降の有害事象 治験薬投与下の有害事象 最終投与後 3 日目以降の有害事象 重篤な有害事象 リバーロキサバン (N=639) ワルファリン (N=639) 606(94.84) 605(94.68) 595(93.11) 605(94.68) 191(29.89) 164(25.67) 179(28.01) 183(28.64) 治験薬投与開始日以降の重篤な有害事象 178(27.86) 179(28.01) 治験薬投与下の重篤な有害事象 最終投与後 3 日目以降の重篤な有害事象 151(23.63) 155(24.26) 50 (7.82) 37 (5.79) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った有害事象 93(14.55) 99(15.49) 死亡に至った有害事象 14 (2.19) 12 (1.88) リバーロキサバン - ワルファリン (%) 95% CI(%) a 0.16 ( 2.29, 2.60) 1.56 ( 4.19, 1.06) 4.23 ( 0.68, 9.13) 0.63 ( 5.57, 4.31) 0.16 ( 5.08, 4.76) 0.63 ( 5.31, 4.05) 2.03 ( 0.73, 4.79) 0.94 ( 4.86, 2.98) 0.31 ( 1.23, 1.86) リバーロキサバン (N=7111) 5857 (82.37) 5791 (81.44) ワルファリン (N=7125) 5858 (82.22) 5810 (81.54) 863(12.14) 711( 9.98) 2649 (37.25) 2635 (37.06) 2489 (35.00) 2720 (38.18) 2708 (38.01) 2598 (36.46) 421( 5.92) 364( 5.11) 1118 (15.72) 1082 (15.19) 446( 6.27) 512(7.19) リバーロキサバン - ワルファリン (%) 95% CI(%) a 0.15 ( 1.11, 1.40) 0.11 ( 1.38, 1.17) 2.16 (1.13, 3.19) 0.92 ( 2.52, 0.67) 0.95 ( 2.54, 0.64) 1.46 ( 3.04, 0.11) 0.81 (0.06, 1.56) 0.54 ( 0.65, 1.72) 0.91 ( 1.74, 0.09) リバーロキサバン (N=466) ワルファリン (N=462) 389(83.48) 391(84.63) 383(82.19) 387(83.77) 59(12.66) 52(11.26) 137(29.40) 178(38.53) 134(28.76) 177(38.31) 124(26.61) 171(37.01) 22( 4.72) 16( 3.46) 66(14.16) 71(15.37) 16( 3.43) 21( 4.55) リバーロキサバン - ワルファリン (%) 95% CI(%) a 1.16 ( 5.87, 3.55) 1.58 ( 6.41, 3.26) 1.41 ( 2.77, 5.58) 9.13 ( 15.20, 3.06) 9.56 ( 15.60, 3.51) ( 16.36, 4.45) 1.26 ( 1.29, 3.81) 1.20 ( 5.77, 3.36) 1.11 ( 3.63, 1.41) リバーロキサバン (N=7750) 6463 (83.39) 6386 (82.40) ワルファリン (N=7764) 6463 (83.24) 6415 (82.62) リバーロキサバン - ワルファリン (%) 95% CI(%) a 0.15 ( 1.02, 1.32) ( 1.42, 0.97) (13.60) 875(11.27) (1.29, 3.37) 2828 (36.49) 2813 (36.30) 2640 (34.06) 2903 (37.39) 2887 (37.18) 2753 (35.46) 471( 6.08) 401( 5.16) 1211 (15.63) 1181 (15.21) 460( 5.94) 524( 6.75) ( 2.42, 0.62) ( 2.40, 0.63) ( 2.89, 0.10) 0.91 (0.19, 1.64) 0.41 ( 0.72, 1.55) ( 1.58, 0.05)

60 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 60 of 269 表 有害事象の概要 ( 試験 試験 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) 試験 試験 11630( 全被験者 ) 試験 11630( 東アジア地域 ) 試験 試験 リバーロキサバン (N=639) ワルファリン (N=639) 非出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の非出血関連有害事象 594(92.96) 596(93.27) 治験薬投与下の非出血関連有害事象 578(90.45) 595(93.11) 最終投与後 3 日目以降の非出血関連有害事象 177(27.70) 149(23.32) 重篤な非出血関連有害事象 171(26.76) 171(26.76) 治験薬投与開始日以降の重篤な非出血関連有害事象 170(26.60) 167(26.13) 治験薬投与下の重篤な非出血関連有害事象 141(22.07) 143(22.38) 最終投与後 3 日目以降の重篤な非出血関連有害事象 45 (7.04) 36 (5.63) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った非出血関連有害事象 69(10.80) 76(11.89) 死亡に至った非出血関連有害事象 13(2.03) 10(1.56) リバーロキサバン - ワルファリン (%) 95% CI(%) a 0.31 ( 3.09, 2.46) 2.66 ( 5.67, 0.35) 4.38 ( 0.39, 9.16) 0.00 ( 4.85, 4.85) 0.47 ( 4.36, 5.30) 0.31 ( 4.87, 4.25) 1.41 ( 1.26, 4.08) 1.10 ( 4.57, 2.38) 0.47 ( 0.99, 1.93) リバーロキサバン (N=7111) 5561 (78.20) 5479 (77.05) ワルファリン (N=7125) 5584 (78.37) 5525 (77.54) 744(10.46) 645( 9.05) 2406 (33.83) 2392 (33.64) 2243 (31.54) 2485 (34.88) 2471 (34.68) 2348 (32.95) 383( 5.39) 340( 4.77) 830(11.67) 832(11.68) 418( 5.88) 450( 6.32) リバーロキサバン - ワルファリン (%) 95% CI(%) a 0.17 ( 1.52, 1.19) 0.49 ( 1.87, 0.88) 1.41 (0.44, 2.38) 1.04 ( 2.60, 0.52) 1.04 ( 2.60, 0.52) 1.41 ( 2.95, 0.12) 0.61 ( 0.11, 1.34) 0.01 ( 1.06, 1.05) 0.44 ( 1.22, 0.35) リバーロキサバン (N=466) ワルファリン (N=462) 354(75.97) 361(78.14) 345(74.03) 354(76.62) 49(10.52) 48(10.39) 120(25.75) 152(32.90) 116(24.89) 151(32.68) 108(23.18) 144(31.17) 19( 4.08) 15( 3.25) 40( 8.58) 41( 8.87) 15( 3.22) 13( 2.81) リバーロキサバン - ワルファリン (%) 95% CI(%) a 2.17 ( 7.58, 3.24) 2.59 ( 8.13, 2.96) 0.13 ( 3.81, 4.06) 7.15 ( 12.99, 1.31) 7.79 ( 13.60, 1.99) 7.99 ( 13.70, 2.29) 0.83 ( 1.59, 3.25) 0.29 ( 3.92, 3.34) 0.41 ( 1.80, 2.61) リバーロキサバン (N=7750) 6154 (79.41) 6055 (78.13) ワルファリン (N=7764) 6179 (79.59) 6118 (78.80) 922(11.90) 792(10.20) 2576 (33.24) 2561 (33.05) 2383 (30.75) 2656 (34.21) 2638 (33.98) 2491 (32.08) 428(5.52) 376(4.84) 899(11.60) 908(11.70) 431(5.56) 460(5.92) リバーロキサバン - ワルファリン (%) 95% CI(%) a ( 1.45, 1.09) ( 1.96, 0.62) 1.70 (0.71, 2.68) ( 2.46, 0.52) ( 2.42, 0.55) ( 2.80, 0.13) 0.68 ( 0.02, 1.38) ( 1.10, 0.91) ( 1.10, 0.37)

61 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 61 of 269 表 有害事象の概要 ( 試験 試験 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) 試験 試験 11630( 全被験者 ) 試験 11630( 東アジア地域 ) 試験 試験 リバーロキサバン (N=639) ワルファリン (N=639) 出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の出血関連有害事象 342(53.52) 294(46.01) 治験薬投与下の出血関連有害事象 最終投与後 3 日目以降の出血関連有害事象 重篤な出血関連有害事象 治験薬投与開始日以降の重篤な出血関連有害事象 治験薬投与下の重篤な出血関連有害事象 最終投与後 3 日目以降の重篤な出血関連有害事象 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った出血関連有害事象 死亡に至った出血関連有害事象 328(51.33) 283(44.29) 44 (6.89) 27 (4.23) 27 (4.23) 16 (2.50) 11 (1.72) 26 (4.07) 2 (0.31) 34 (5.32) 26 (4.07) 26 (4.07) 24 (3.76) 3 (0.47) 26 (4.07) 4 (0.63) リバーロキサバン - ワルファリン (%) 95% CI(%) a 7.51 (2.04, 12.98) 7.04 (1.58, 12.51) 1.56 ( 1.06, 4.19) 0.16 ( 2.03, 2.34) 0.16 ( 2.03, 2.34) 1.25 ( 3.16, 0.66) 1.25 (0.11, 2.39) 0.00 ( 2.17, 2.17) 0.31 ( 1.06, 0.44) リバーロキサバン (N=7111) 2403 (33.79) 2298 (32.32) ワルファリン (N=7125) 2321 (32.58) 2256 (31.66) 209( 2.94) 144( 2.02) 571( 8.03) 536( 7.52) 569( 8.00) 536( 7.52) 515( 7.24) 488( 6.85) 60(0.84) 56( 0.79) 322( 4.53) 286( 4.01) 31( 0.44) 67( 0.94) リバーロキサバン - ワルファリン (%) 95% CI(%) a 1.22 ( 0.33, 2.76) 0.65 ( 0.88, 2.19) 0.92 (0.41, 1.43) 0.51 ( 0.37, 1.39) 0.48 ( 0.40, 1.36) 0.39 ( 0.45, 1.23) 0.06 ( 0.24, 0.35) 0.51 ( 0.15, 1.18) 0.50 ( 0.78, 0.23) リバーロキサバン (N=466) ワルファリン (N=462) 185(39.70) 187(40.48) 179(38.41) 183(39.61) 16( 3.43) 8( 1.73) 31( 6.65) 46( 9.96) 31( 6.65) 46( 9.96) 28( 6.01) 44( 9.52) 3( 0.64) 3( 0.65) 29( 6.22) 32( 6.93) 2( 0.43) 8( 1.73) MedDRA version 12.1: 試験 version 13.0: 試験 11630( 全被験者 東アジア地域 ) 試験 試験 出血関連の有害事象は SMQ 出血関連用語 ( 臨床検査用語を除く ) を基に抽出した 非出血関連有害事象は出血関連有害事象に該当しない事象 治験薬投与下 : 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目までに発現した事象 発現頻度は件数ではなく被験者数に基づく a: リバーロキサバン対ワルファリン間差を示す 95% 信頼区間は 2 2 表の漸近法に基づく 引用元 : (A49701) の Table DAE000JBM (R-8570) の Table DAE000JBM (R-8603) の Table DAE00000JBM1I 及び DAE00000JBM4I リバーロキサバン - ワルファリン (%) 95% CI(%) a 0.78 ( 7.08, 5.53) 1.20 ( 7.47, 5.08) 1.70 ( 0.33, 3.74) 3.30 ( 6.85, 0.24) 3.30 ( 6.85, 0.24) 3.52 ( 6.95, 0.08) 0.01 ( 1.04, 1.03) 0.70 ( 3.89, 2.49) 1.30 ( 2.63, 0.03) リバーロキサバン (N=7750) 2756 (35.56) 2637 (34.03) ワルファリン (N=7764) 2628 (33.85) 2550 (32.84) 254(3.28) 181(2.33) 600(7.74) 563(7.25) 598(7.72) 562(7.24) 533(6.88) 512(6.59) 71(0.92) 59(0.76) 348(4.49) 312(4.02) 33(0.43) 71(0.91) リバーロキサバン - ワルファリン (%) 95% CI(%) a 1.71 (0.21, 3.21) 1.18 ( 0.30, 2.67) 0.95 (0.43, 1.47) 0.49 ( 0.34, 1.32) 0.48 ( 0.35, 1.31) 0.28 ( 0.51, 1.07) 0.16 ( 0.13, 0.44) 0.47 ( 0.16, 1.11) ( 0.75, 0.23)

62 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 62 of 269 1) 治験薬投与下に発現した有害事象 治験薬投与下に発現した有害事象で 発現頻度が高かった器官別大分類項目は感染症および寄生虫症 リバーロキサバン群 300 例 (46.95%) ワルファリン群 320 例 (50.08%) 胃腸障害 リバーロキサバン群 274 例 (42.88%) ワルファリン群 263 例 (41.16%) 皮膚および皮下組織障害 リバーロキサバン群 181 例 (28.33%) ワルファリン群 210 例 (32.86%) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 リバーロキサバン群 215 例 (33.65%) ワルファリン群 176 例 (27.54%) 筋骨格系および結合組織障害 リバーロキサバン群 170 例 (26.60%) ワルファリン群 200 例 (31.30%) であった 治験薬投与下に発現した有害事象についてリバーロキサバン群で頻度が高かった 15 事象を基本語別に表 に示す 治験薬投与下に発現した非出血関連有害事象で最も多かったものは鼻咽頭炎 リバーロキサバン群 206 例 (32.24%) ワルファリン群 232 例 (36.31%) で 下痢 リバーロキサバン群 57 例 (8.92%) ワルファリン群 40 例 (6.26%) 上気道の炎症 リバーロキサバン群 56 例 (8.76%) ワルファリン群 74 例 (11.58%) の頻度も高かった 出血関連有害事象で発現頻度が高かった事象は鼻出血 リバーロキサバン群 104 例 (16.28%) ワルファリン群 60 例 (9.39%) 皮下出血 リバーロキサバン群 67 例 (10.49%) ワルファリン群 80 例 (12.52%) 挫傷 リバーロキサバン群 59 例 (9.23%) ワルファリン群 56 例 (8.76%) であった 治験薬投与下に発現した非出血関連有害事象でリバーロキサバン群での発現頻度がワルファリン群より 1.6%(10 例 ) 以上高かった事象は下痢 糖尿病 腎機能障害であった 下痢のうち 重篤と報告されたものは 1 例 ( リバーロキサバン群 ) であった 本事象はリバーロキサバン投与下に回復し 治験薬との因果関係は治験担当医師によって否定された 治験薬の中止に至った下痢は両投与群とも認められなかった 糖尿病のうち重篤と報告された事象は リバーロキサバン群 4 例 (0.6%) ワルファリン群 1 例 (0.2%) にみられた いずれもベースラインから合併していた糖尿病悪化による入院を要した事象で治験薬との因果関係は治験担当医師によって否定された 治験薬の中止に至った有害事象は両投与群とも認められなかった 腎機能障害はリバーロキサバン群 15 例 (2.3%) ワルファリン群 4 例 (0.6%) にみられた 本事象を含めた急性腎不全については 急性腎不全 に詳述する ワルファリン群での発現頻度がリバーロキサバンより 1.6%(10 例 ) 以上高かった治験薬投与下の非出血関連有害事象は 鼻咽頭炎 リバーロキサバン群 206 例 (32.2%) ワルファリン群 232 例 (36.3%) 上気道の炎症 リバーロキサバン群 56 例 (8.8%) ワルファリン群 74 例 (11.6%) 頭痛 リバーロキサバン群 24 例 (3.8%) ワルファリン群 39 例 (6.1%) 発疹 リバーロキサバン群 : 13 例 (2.0%) ワルファリン群 24 例 (3.8%) 虚血性脳卒中 リバーロキサバン群 9 例 (1.4%) ワルファリン群 :22 例 (3.4%) 嘔吐 リバーロキサバン群 8 例 (1.3%) ワルファリン群 19 例 (3.0%) 発熱 リバーロキサバン群 6 例 (0.9%) ワルファリン群 22 例 (3.4%) AST 上昇 リバーロキサバン群 :5 例 (0.8%) ワルファリン群 :17 例 (2.8%) 腰部脊柱管狭窄 リバーロキサバン群 3 例 (0.5%) ワルファリン群 13 例 (2.0%) であった ( 表 参照 )

63 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 63 of 269 表 治験薬投与下に発現した有害事象 : リバーロキサバン群で発現頻度が高かった上位 15 事象 ( 試験 安全性解析対象集団 ) 基本語 リバーロキサバン (N=639) n (%) ワルファリン (N=639) n (%) 全事象 595(93.11) 605(94.68) 鼻咽頭炎 206(32.24) 232(36.31) 鼻出血 104(16.28) 60( 9.39) 皮下出血 67(10.49) 80(12.52) 挫傷 59( 9.23) 56( 8.76) 下痢 57( 8.92) 40( 6.26) 上気道の炎症 56( 8.76) 74(11.58) 歯肉出血 54( 8.45) 31( 4.85) 背部痛 50( 7.82) 56( 8.76) 糖尿病 44( 6.89) 31( 4.85) 心不全 42( 6.57) 35( 5.48) 便秘 38( 5.95) 32( 5.01) 湿疹 37( 5.79) 43( 6.73) 創傷出血 33( 5.16) 27( 4.23) 白内障 31( 4.85) 24( 3.76) 貧血 29( 4.54) 22( 3.44) 血尿 29( 4.54) 18( 2.82) 歯周炎 29( 4.54) 24( 3.76) 発現頻度 (%) は各群の例数を分母として算出した 発現率は件数ではなく被験者数に基づく MedDRA version 12.1 治験薬投与下の事象 : 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目までに発現した事象 引用元 : (A49701) の Table DAE001GBT 治験薬投与下に発現した有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に示す 試験 又は試験 のいずれかの群で 2% 以上に発現した治験薬投与下の有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に示す ( いずれも試験 試験 試験 と試験 の統合データを並列表記 ) 2) 治験薬最終投与後 3 日目からフォローアップ来院までに発現した有害事象 治験薬最終投与後 3 日目からフォローアップ来院までの期間に発現した有害事象はリバーロキサバン群 191 例 (29.89%) ワルファリン群 164 例 (25.57%) にみられた 最も頻度の高かった器官別大分類項目は臨床検査であり リバーロキサバン群で 40 例 (6.26%) ワルファリン群で 16 例 (2.50%) にみられた リバーロキサバン群で頻度の高かった要因は INR 増加の頻度がワルファリン群より高いためで リバーロキサバン群 27 例 (4.23%) ワルファリン群 2 例 (0.31%) 治験薬投与終了後 市販のワルファリンへ移行が行われた症例で発現した その他 リバーロキサバン群でワルファリン群より 1% 以上頻度が高かった器官別大分類項目は神経障害 リバーロキサバン群 27 例 (4.23%) ワルファリン群 18 例 (2.82%) で リバーロキサバン群で多くみられたのは 虚血性脳卒中 リバーロキサバン群 10 例 (1.56%) ワルファリン群 4 例 (0.63%) 頭痛 リバーロキサバン群 6 例 (0.94%) ワルファリン群 2 例

64 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 64 of 269 (0.31%) であった リバーロキサバン群で治験薬最終投与後 3 日目からフォローアップ来院日までの期間に発現した有害事象のうち 頻度上位 15 位までの事象を表 に示す 治験実施計画書には 治験薬投与終了 ( 中止 ) 時に 治験薬以外のワルファリンを開始し 盲検性の維持のため PT-INR の測定は 4 日目以降に実施することが推奨されていた フォローアップ期間中に市販のワルファリンを服用していた被験者は リバーロキサバン群 588 例 (92.0%) ワルファリン群 592 例 (92.6%) の合計 1,180 例 (92.3%) であった 治験薬最終投与後 3 日目からフォローアップ来院日までの期間に脳卒中を発現した被験者は リバーロキサバン群 11 例 ( 虚血性脳卒中 10 例 出血性脳卒中 1 例 ) ワルファリン群 4 例 ( 虚血性脳卒中 4 例 ) であった 虚血性脳卒中を発現した被験者のうちリバーロキサバン群の 4 例及びワルファリン群の 2 例は イベントが発現した時点で市販のワルファリンの投与を受けていなかった また 30 日フォローアップ期間中に虚血性脳卒中を発症した 8 例は治験薬最終投与後 市販ワルファリンの投与を受けていたが INR が測定されていた 7 例中 6 例の PT-INR 値は目標範囲の下限を下回っていた フォローアップ期間に発現した虚血性脳卒中の要約は (A49701) の表 に示す

65 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 65 of 269 表 フォローアップ期間に発現した有害事象 : リバーロキサバン群で発現頻度が高かった上位 15 事象 ( 試験 安全性解析対象集団 ) 基本語 リバーロキサバン (N=639) n(%) ワルファリン (N=639) N(%) 全事象 191(29.89) 164(25.67) INR 増加 27( 4.23) 2( 0.31) 鼻咽頭炎 16( 2.50) 15( 2.35) 便秘 12( 1.88) 8( 1.25) 虚血性脳卒中 10( 1.56) 4( 0.63) 結膜出血 9( 1.41) 1( 0.16) 皮下出血 9( 1.41) 6( 0.94) 心不全 7( 1.10) 4( 0.63) 鼻出血 6( 0.94) 8( 1.25) 頭痛 6( 0.94) 2( 0.31) 不眠症 6( 0.94) 5( 0.78) 背部痛 5( 0.78) 7( 1.10) 胃炎 5( 0.78) 3( 0.47) 低プロトロンビン血症 5( 0.78) 0 挫傷 4( 0.63) 4( 0.63) 関節痛 3( 0.47) 2( 0.31) うっ血性心不全 3( 0.47) 2( 0.31) 頚動脈狭窄 3( 0.47) 1( 0.16) 白内障 3( 0.47) 2( 0.31) 胸痛 3( 0.47) 3( 0.47) 咳嗽 3( 0.47) 0 下痢 3( 0.47) 6( 0.94) 皮脂欠乏性湿疹 3( 0.47) 1( 0.16) 血尿 3( 0.47) 2( 0.31) 喀血 3( 0.47) 1( 0.16) 肝機能異常 3( 0.47) 4( 0.63) 高血圧 3( 0.47) 2( 0.31) 肺炎 3( 0.47) 6( 0.94) 発疹 3( 0.47) 2( 0.31) 突然死 3( 0.47) 0 上気道の炎症 3( 0.47) 1( 0.16) 発現頻度 (%) は各群の例数を分母として算出した 発現頻度は件数ではなく被験者数に基づく MedDRA version 12.1 フォローアップ期間 : 治験薬最終投与後 3 日目からフォローアップ来院まで 引用元 : (A49701) の Table DAE006VBM 3) 治験薬との因果関係が否定できない有害事象 治験担当医師によって治験薬との因果関係が否定できない有害事象の発現頻度はリバーロキサバン群 326 例 (51.02%) ワルファリン群 291 例 (45.54%) であった 大部分は出血関連有害事象であり 鼻出血 リバーロキサバン群 88 例 (13.77%) ワルファリン群 49 例 (7.67%) 皮下出血 リバーロキサバン群 50 例 (7.82%) ワルファリン群 62 例

66 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 66 of 269 (9.70%) の頻度が高かった 1% 以上に報告された治験薬との因果関係が否定できない非出血関連有害事象は INR 増加 リバーロキサバン群 :0 例 (0%) ワルファリン群 13 例 (2.03%) であった 治験薬投与開始日以降に発現した治験薬との因果関係が否定できない有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を の表 に示す 試験 又は試験 のいずれかの群の 2% 以上に発現した因果関係の否定できない有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に示す ( 試験 試験 試験 と試験 の統合データ ) 因果関係別の有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に示す ( 試験 と試験 11630) 4) 重症度別有害事象 組み入れからフォローアップ来院までに発現した有害事象の重症度別発現頻度は 軽度 リバーロキサバン群 358 例 (56.03%) ワルファリン群 374 例 (58.53%) 中等度 リバーロキサバン群 177 例 (27.70%) ワルファリン群 168 例 (26.29%) 高度 リバーロキサバン群 72 例 (11.27%) ワルファリン群 67 例 (10.49%) であった 高度で頻度の高かった器官別大分類は 神経障害 リバーロキサバン群 18 例 (2.82%) ワルファリン群 18 例 (2.82%) 感染症および寄生虫症 リバーロキサバン群 11 例 (1.72%) ワルファリン群 4 例 (0.63%) 心臓障害 リバーロキサバン群 10 例 (1.56%) ワルファリン群 12 例 (1.88%) であった 組み入れからフォローアップ来院までに発現した 重症度別の有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に 重症度別の治験薬との因果関係の否定できない有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に示す 5) 投与期間別有害事象 治験薬投与下開始日から 12 週ごとの有害事象の発現頻度を検討した 両投与群とも 0~12 週の発現頻度 ( 全有害事象 ) が最も高く リバーロキサバン群 383 例 (60.41%) ワルファリン群 376 例 (58.84%) その後漸減した 期間ごとの発現頻度に両投与群に大きな差は認められなかった 試験 もしくは試験 において全期間でいずれかの群で 2% 以上に発現した有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を投与期間別に表 に 2% 以上に発現した治験薬との因果関係の否定できない有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に示す 6) 部分集団別有害事象 ベースライン時点の年齢 性別 体重及びクレアチニンクリアランス (CL CR) に関して 部分集団ごとの有害事象の発現頻度を検討した 各被験者集団における有害事象の発現頻度は全体成績とおおむね一致しており 両投与群間で差が無かった 非出血関連有害事象についても発現頻度に両投与群間の大きな差はみられず 出血関連有害事象の発現頻度は リバーロキサバン群で高かった

67 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 67 of 269 年齢 (<65 歳 65 歳 ~75 歳 >75 歳 ) ごとの有害事象は 治験薬投与下の有害事象発現頻度 治験薬投与下の重篤な有害事象発現頻度 治験薬の中止に至る有害事象の発現頻度に関する投与群間の分布は 各年齢層で類似していた 重篤な有害事象発現頻度 治験薬の投与中止に至る有害事象発現頻度は リバーロキサバン群 ワルファリン群の両投与群で年齢層が上がると共に増加する傾向がみられた 非出血関連有害事象も同様の傾向であった 出血関連有害事象はリバーロキサバン群では年齢層が上がるとともに 発現頻度が上昇したが ワルファリン群では発現頻度に年齢層による差がなかった 年齢 <65 歳の被験者集団では治験薬投与下に発現した出血関連有害事象の発現頻度は両投与群で同程度であったが ( リバーロキサバン群 44.96% ワルファリン群 44.26%) 65 歳 ~75 歳ではリバーロキサバン群 50.99% ワルファリン群 45.48% > 75 歳ではリバーロキサバン群 55.83% ワルファリン群 42.51% で 年齢が高い層でリバーロキサバン群での発現が多い傾向にあった ( 表 ) 全般的に 有害事象の発現頻度は男女間で大きな差はみられなかった ( 表 ) 非出血関連有害事象 出血関連有害事象の発現頻度も男女で同程度であった リバーロキサバン 15mg を投与されたベースライン時 CL CR 50mL/min の被験者における有害事象の発現頻度はワルファリン群のベースライン時 CL CR 50mL/min の被験者と同程度であった リバーロキサバン 10mg を投与された中等度腎障害 (CL CR 30~49mL/min) を有する被験者における有害事象発現頻度を ワルファリン群における中等度腎障害患者と比較した場合 有害事象の発現頻度に差はなかった 出血関連有害事象の発現頻度は CL CR によらずリバーロキサバン群で高かったが 全体成績も同様の傾向であった 中等度腎障害を有する被験者集団 (CL CR< 50mL/min) では重篤な有害事象発現頻度 治験薬の中止に至る有害事象発現頻度が 軽度腎障害 (CL CR 50~80mL/min) 又は正常腎機能 (CL CR >80mL/min) の被験者集団より高かった 非出血関連有害事象も同様の傾向を示した 出血関連有害事象は全般的に中等度腎障害を有する被験者集団での発現頻度はより高い傾向にあった これらの傾向は両投与群で同様にみられた ( 表 ) 体重の軽い被験者集団 ( 50kg) での有害事象の発現頻度は 体重のより重い (>50kg) 集団と大きく変わらなかったが 治験薬の中止に至った有害事象の発現頻度は両投与群とも体重 50kg の集団で高かった 非出血関連有害事象も同様の傾向を示した 出血関連有害事象及び重篤な有害事象 ( 非出血関連 出血関連有害事象とも ) の発現頻度は リバーロキサバン群の体重 50kg の集団で他の集団より高かった ( 表 )

68 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 68 of 269 表 ベースライン時の年齢別の有害事象の発現頻度 ( 試験 安全性解析対象集団 ) 年齢 <65 65~75 >75 リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリンリバーロキサバン (N=129) (N=122) (N=304) (N=310) (N=206) 投与群 n(%) ワルファリン (N=207) 有害事象治験薬投与開始日以降の有害事象 119(92.25) 110(90.16) 291(95.72) 299(96.45) 196(95.15) 196(94.69) 治験薬投与下の有害事象 118(91.47) 110(90.16) 286(94.08) 299(96.45) 191(92.72) 196(94.69) 治験薬最終投与後 3 日目以降の有害事象 30(23.26) 26(21.31) 92(30.26) 84(27.10) 69(33.50) 54(26.09) 重篤な有害事象 33(25.58) 23(18.85) 63(20.72) 87(28.06) 83(40.29) 73(35.27) 治験薬投与開始日以降の重篤な有害事象 33(25.58) 23(18.85) 62(20.39) 84(27.10) 83(40.29) 72(34.78) 治験薬投与下の重篤な有害事象 29(22.48) 19(15.57) 51(16.78) 68(21.94) 71(34.47) 68(32.85) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な有害事象 9( 6.98) 5( 4.10) 15( 4.93) 21( 6.77) 26(12.62) 11( 5.31) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った有害事象 14(10.85) 11( 9.02) 37(12.17) 46(14.84) 42(20.39) 42(20.29) 死亡に至った有害事象 2( 1.55) 1( 0.82) 3( 0.99) 7( 2.26) 9( 4.37) 4( 1.93) 非出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の非出血関連有害事象 116(89.92) 109(89.34) 289(95.07) 295(95.16) 189(91.75) 192(92.75) 治験薬投与下の非出血関連有害事象 115(89.15) 108(88.52) 282(92.76) 295(95.16) 181(87.86) 192(92.75) 治験薬最終投与後 3 日目以降の非出血関連有害事象 28(21.71) 24(19.67) 83(27.30) 73(23.55) 66(32.04) 52(25.12) 重篤な非出血関連有害事象 32(24.81) 23(18.85) 61(20.07) 82(26.45) 78(37.86) 66(31.88) 治験薬投与開始日以降の重篤な非出血関連有害事象 32(24.81) 23(18.85) 60(19.74) 79(25.48) 78(37.86) 65(31.40) 治験薬投与下の重篤な非出血関連有害事象 27(20.93) 19(15.57) 49(16.12) 63(20.32) 65(31.55) 61(29.47) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な非出血関連有害事象 8( 6.20) 5( 4.10) 14( 4.61) 20( 6.45) 23(11.17) 11( 5.31) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った非出血関連有害事象 11( 8.53) 7( 5.74) 26( 8.55) 36(11.61) 32(15.53) 33(15.94) 死亡に至った非出血関連有害事象 2( 1.55) 1( 0.82) 3( 0.99) 6( 1.94) 8( 3.88) 3( 1.45)

69 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 69 of 269 表 ベースライン時の年齢別の有害事象の発現頻度 ( 試験 安全性解析対象集団 )( 続き ) 年齢 < >75 リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリンリバーロキサバン (N=129) (N=122) (N=304) (N=310) (N=206) 投与群 n(%) ワルファリン (N=207) 出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の出血関連有害事象 60(46.51) 58(47.54) 161(52.96) 146(47.10) 121(58.74) 90(43.48) 治験薬投与下の出血関連有害事象 58(44.96) 54(44.26) 155(50.99) 141(45.48) 115(55.83) 88(42.51) 治験薬最終投与後 3 日目以降の出血関連有害事象 4( 3.10) 10( 8.20) 20( 6.58) 17( 5.48) 20( 9.71) 7( 3.38) 重篤な出血関連有害事象 4( 3.10) 3( 2.46) 8( 2.63) 14( 4.52) 15( 7.28) 9( 4.35) 治験薬投与開始日以降の重篤な出血関連有害事象 4( 3.10) 3( 2.46) 8( 2.63) 14( 4.52) 15( 7.28) 9( 4.35) 治験薬投与下の重篤な出血関連有害事象 2( 1.55) 2( 1.64) 5( 1.64) 13( 4.19) 9( 4.37) 9( 4.35) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な出血関連有害事象 2( 1.55) 1( 0.82) 3( 0.99) 2( 0.65) 6( 2.91) 0 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った出血関連有害事象 3( 2.33) 4( 3.28) 12( 3.95) 13( 4.19) 11( 5.34) 9( 4.35) 死亡に至った出血関連有害事象 ( 0.97) 2( 0.97) 1( 0.48) 各部分集団の被験者数を分母とし各群部分集団の発現頻度を算出した 発現頻度は件数ではなく 被験者数に基づく MedDRA version 12.1 出血関連の有害事象は SMQ 出血関連用語( 臨床検査用語を除く ) を基に抽出した 非出血関連有害事象は出血関連有害事象に該当しない事象 治験薬投与下 : 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目まで 引用元 : (A49701) の Table DAE020HBM

70 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 70 of 269 表 性別の有害事象の発現頻度 ( 試験 安全性解析対象集団 ) 性別 女性 男性 投与群 n(%) リバーロキサバン (N=109) ワルファリン (N=139) リバーロキサバン (N=530) ワルファリン (N=500) 有害事象治験薬投与開始日以降の有害事象 107(98.17) 133(95.68) 499(94.15) 472(94.40) 治験薬投与下の有害事象 106(97.25) 133(95.68) 489(92.26) 472(94.40) 治験薬最終投与後 3 日目以降の有害事象 29(26.61) 42(30.22) 162(30.57) 122(24.40) 重篤な有害事象 31(28.44) 44(31.65) 148(27.92) 139(27.80) 治験薬投与開始日以降の重篤な有害事象 30(27.52) 44(31.65) 148(27.92) 135(27.00) 治験薬投与下の重篤な有害事象 24(22.02) 37(26.62) 127(23.96) 118(23.60) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な有害事象 8( 7.34) 12( 8.63) 42( 7.92) 25( 5.00) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った有害事象 14(12.84) 23(16.55) 79(14.91) 76(15.20) 死亡に至った有害事象 3( 2.75) 2( 1.44) 11( 2.08) 10( 2.00) 非出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の非出血関連有害事象 104(95.41) 132(94.96) 490(92.45) 464(92.80) 治験薬投与下の非出血関連有害事象 100(91.74) 132(94.96) 478(90.19) 463(92.60) 治験薬最終投与後 3 日目以降の非出血関連有害事象 27(24.77) 40(28.78) 150(28.30) 109(21.80) 重篤な非出血関連有害事象 31(28.44) 39(28.06) 140(26.42) 132(26.40) 治験薬投与開始日以降の重篤な非出血関連有害事象 30(27.52) 39(28.06) 140(26.42) 128(25.60) 治験薬投与下の重篤な非出血関連有害事象 24(22.02) 32(23.02) 117(22.08) 111(22.20) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な非出血関連有害事象 7( 6.42) 11( 7.91) 38( 7.17) 25( 5.00) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った非出血関連有害事象 9( 8.26) 17(12.23) 60(11.32) 59(11.80) 死亡に至った非出血関連有害事象 3( 2.75) 1( 0.72) 10( 1.89) 9( 1.80)

71 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 71 of 269 表 性別の有害事象の発現頻度 ( 試験 安全性解析対象集団 )( 続き ) 性別 女性 男性 投与群 n(%) リバーロキサバン (N=109) ワルファリン (N=139) リバーロキサバン (N=530) ワルファリン (N=500) 出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の出血関連有害事象 60(55.05) 66(47.48) 282(53.21) 228(45.60) 治験薬投与下の出血関連有害事象 58(53.21) 63(45.32) 270(50.94) 220(44.00) 治験薬最終投与後 3 日目以降の出血関連有害事象 8( 7.34) 6( 4.32) 36( 6.79) 28( 5.60) 重篤な出血関連有害事象 2( 1.83) 6( 4.32) 25( 4.72) 20( 4.00) 治験薬投与開始日以降の重篤な出血関連有害事象 2( 1.83) 6( 4.32) 25( 4.72) 20( 4.00) 治験薬投与下の重篤な出血関連有害事象 0 6( 4.32) 16( 3.02) 18( 3.60) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な出血関連有害事象 2( 1.83) 1( 0.72) 9( 1.70) 2( 0.40) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った出血関連有害事象 5( 4.59) 6( 4.32) 21( 3.96) 20( 4.00) 死亡に至った出血関連有害事象 1( 0.92) 1( 0.72) 1( 0.19) 3( 0.60) 各部分集団の被験者数を分母とし各群部分集団の発現頻度を算出した 発現頻度は件数ではなく 被験者数に基づく MedDRA version 12.1 出血関連の有害事象は SMQ 出血関連用語( 臨床検査用語を除く ) を基に抽出した 非出血関連有害事象は出血関連有害事象に該当しない事象 治験薬投与下 : 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目まで 引用元 : (A49701) の Table DAE020KBM

72 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 72 of 269 表 ベースライン時のクレアチニンクリアランス別の有害事象の発現頻度 ( 試験 安全性解析対象集団 ) CL CR <50mL/min 50~80mL/min >80mL/min リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリンリバーロキサバン (N=141) (N=143) (N=340) (N=337) (N=158) 投与群 n(%) ワルファリン (N=159) 有害事象治験薬投与開始日以降の有害事象 135(95.74) 140(97.90) 320(94.12) 317(94.07) 151(95.57) 148(93.08) 治験薬投与下の有害事象 131(92.91) 140(97.90) 314(92.35) 317(94.07) 150(94.94) 148(93.08) 治験薬最終投与後 3 日目以降の有害事象 52(36.88) 37(25.87) 103(30.29) 92(27.30) 36(22.78) 35(22.01) 重篤な有害事象 60(42.55) 52(36.36) 86(25.29) 90(26.71) 33(20.89) 41(25.79) 治験薬投与開始日以降の重篤な有害事象 60(42.55) 51(35.66) 85(25.00) 88(26.11) 33(20.89) 40(25.16) 治験薬投与下の重篤な有害事象 47(33.33) 47(32.87) 77(22.65) 71(21.07) 27(17.09) 37(23.27) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な有害事象 21(14.89) 8( 5.59) 19( 5.59) 25( 7.42) 10( 6.33) 4( 2.52) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った有害事象 30(21.28) 32(22.38) 46(13.53) 51(15.13) 17(10.76) 16(10.06) 死亡に至った有害事象 5( 3.55) 5( 3.50) 7( 2.06) 5( 1.48) 2( 1.27) 2( 1.26) 非出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の非出血関連有害事象 132(93.62) 137(95.80) 311(91.47) 313(92.88) 151(95.57) 146(91.82) 治験薬投与下の非出血関連有害事象 127(90.07) 137(95.80) 301(88.53) 313(92.88) 150(94.94) 145(91.19) 治験薬最終投与後 3 日目以降の非出血関連有害事象 50(35.46) 35(24.48) 94(27.65) 82(24.33) 33(20.89) 32(20.13) 重篤な非出血関連有害事象 55(39.01) 47(32.87) 84(24.71) 85(25.22) 32(20.25) 39(24.53) 治験薬投与開始日以降の重篤な非出血関連有害事象 55(39.01) 46(32.17) 83(24.41) 83(24.63) 32(20.25) 38(23.90) 治験薬投与下の重篤な非出血関連有害事象 42(29.79) 42(29.37) 74(21.76) 66(19.58) 25(15.82) 35(22.01) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な非出血関連有害事象 20(14.18) 7( 4.90) 16( 4.71) 25( 7.42) 9( 5.70) 4( 2.52) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った非出血関連有害事象 24(17.02) 25(17.48) 30( 8.82) 40(11.87) 15( 9.49) 11( 6.92) 死亡に至った非出血関連有害事象 4( 2.84) 5( 3.50) 7( 2.06) 3( 0.89) 2( 1.27) 2( 1.26)

73 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 73 of 269 表 ベースライン時のクレアチニンクリアランス別の有害事象の発現頻度 ( 試験 安全性解析対象集団 )( 続き ) CL CR <50mL/min 50-80mL/min >80mL/min リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリンリバーロキサバン (N=141) (N=143) (N=340) (N=337) (N=158) 投与群 n(%) ワルファリン (N=159) 出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の出血関連有害事象 82(58.16) 73(51.05) 185(54.41) 155(45.99) 75(47.47) 66(41.51) 治験薬投与下の出血関連有害事象 79(56.03) 73(51.05) 178(52.35) 147(43.62) 71(44.94) 63(39.62) 治験薬最終投与後 3 日目以降の出血関連有害事象 15(10.64) 6( 4.20) 21( 6.18) 20( 5.93) 8( 5.06) 8( 5.03) 重篤な出血関連有害事象 9( 6.38) 8( 5.59) 14( 4.12) 15( 4.45) 4( 2.53) 3( 1.89) 治験薬投与開始日以降の重篤な出血関連有害事象 9( 6.38) 8( 5.59) 14( 4.12) 15( 4.45) 4( 2.53) 3( 1.89) 治験薬投与下の重篤な出血関連有害事象 5( 3.55) 7( 4.90) 9( 2.65) 14( 4.15) 2( 1.27) 3( 1.89) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な出血関連有害事象 4( 2.84) 2( 1.40) 5( 1.47) 1( 0.30) 2( 1.27) 0 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った出血関連有害事象 6( 4.26) 7( 4.90) 18( 5.29) 14( 4.15) 2( 1.27) 5( 3.14) 死亡に至った出血関連有害事象 2( 1.42) 2( 1.40) 0 2( 0.59) 0 0 各部分集団の被験者数を分母とし各群部分集団の発現頻度を算出した 発現頻度は件数ではなく 被験者数に基づく MedDRA version 12.1 出血関連の有害事象は SMQ 出血関連用語( 臨床検査用語を除く ) を基に抽出した 非出血関連有害事象は出血関連有害事象に該当しない事象 治験薬投与下 : 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目まで 引用元 : (A49701) の Table DAE030MBM

74 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 74 of 269 表 ベースライン時の体重別の有害事象の発現頻度 ( 試験 安全性解析対象集団 ) 体重 50kg 50>~ 70kg 70>~ 90kg リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリンリバーロキサバン (N=57) (N=74) (N=405) (N=395) (N=169) 投与群 n(%) ワルファリン (N=156) 有害事象治験薬投与開始日以降の有害事象 56(98.25) 68(91.89) 380(93.83) 376(95.19) 164(97.04) 149(95.51) 治験薬投与下の有害事象 56(98.25) 68(91.89) 371(91.60) 376(95.19) 162(95.86) 149(95.51) 治験薬最終投与後 3 日目以降の有害事象 16(28.07) 23(31.08) 124(30.62) 97(24.56) 48(28.40) 42(26.92) 重篤な有害事象 22(38.60) 21(28.38) 109(26.91) 122(30.89) 45(26.63) 38(24.36) 治験薬投与開始日以降の重篤な有害事象 22(38.60) 21(28.38) 108(26.67) 119(30.13) 45(26.63) 37(23.72) 治験薬投与下の重篤な有害事象 21(36.84) 17(22.97) 90(22.22) 102(25.82) 37(21.89) 34(21.79) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な有害事象 5( 8.77) 6( 8.11) 32( 7.90) 27( 6.84) 13( 7.69) 4( 2.56) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った有害事象 12(21.05) 15(20.27) 58(14.32) 59(14.94) 20(11.83) 23(14.74) 死亡に至った有害事象 3( 5.26) 1( 1.35) 6( 1.48) 9( 2.28) 5( 2.96) 2( 1.28) 非出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の非出血関連有害事象 54(94.74) 66(89.19) 374(92.35) 371(93.92) 160(94.67) 147(94.23) 治験薬投与下の非出血関連有害事象 53(92.98) 66(89.19) 363(89.63) 371(93.92) 156(92.31) 146(93.59) 治験薬最終投与後 3 日目以降の非出血関連有害事象 14(24.56) 21(28.38) 116(28.64) 88(22.28) 44(26.04) 38(24.36) 重篤な非出血関連有害事象 21(36.84) 18(24.32) 105(25.93) 116(29.37) 42(24.85) 35(22.44) 治験薬投与開始日以降の重篤な非出血関連有害事象 21(36.84) 18(24.32) 104(25.68) 113(28.61) 42(24.85) 34(21.79) 治験薬投与下の重篤な非出血関連有害事象 20(35.09) 14(18.92) 86(21.23) 96(24.30) 32(18.93) 31(19.87) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な非出血関連有害事象 4( 7.02) 5( 6.76) 29( 7.16) 27( 6.84) 12( 7.10) 4( 2.56) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った非出血関連有害事象 7(12.28) 9(12.16) 45(11.11) 50(12.66) 15( 8.88) 16(10.26) 死亡に至った非出血関連有害事象 2( 3.51) 1( 1.35) 6( 1.48) 7( 1.77) 5( 2.96) 2( 1.28)

75 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 75 of 269 表 ベースライン時の体重別の有害事象の発現頻度 ( 試験 安全性解析対象集団 )( 続き ) 体重 50kg 50~ 70kg 70~ 90kg リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリンリバーロキサバン (N=57) (N=74) (N=405) (N=395) (N=169) 投与群 n(%) ワルファリン (N=156) 出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の出血関連有害事象 36(63.16) 36(48.65) 209(51.60) 178(45.06) 95(56.21) 76(48.72) 治験薬投与下の出血関連有害事象 34(59.65) 36(48.65) 201(49.63) 170(43.04) 91(53.85) 73(46.79) 治験薬最終投与後 3 日目以降の出血関連有害事象 5( 8.77) 3( 4.05) 25( 6.17) 20( 5.06) 14( 8.28) 11( 7.05) 重篤な出血関連有害事象 3( 5.26) 4( 5.41) 13( 3.21) 17( 4.30) 11( 6.51) 4( 2.56) 治験薬投与開始日以降の重篤な出血関連有害事象 3( 5.26) 4( 5.41) 13( 3.21) 17( 4.30) 11( 6.51) 4( 2.56) 治験薬投与下の重篤な出血関連有害事象 1( 1.75) 4( 5.41) 6( 1.48) 15( 3.80) 9( 5.33) 4( 2.56) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な出血関連有害事象 2( 3.51) 1( 1.35) 7( 1.73) 2( 0.51) 2( 1.18) 0 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った出血関連有害事象 5( 8.77) 6( 8.11) 13( 3.21) 12( 3.04) 7( 4.14) 7( 4.49) 死亡に至った出血関連有害事象 2( 3.51) 0 0 4( 1.01) 0 0

76 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 76 of 269 表 ベースライン時の体重別の有害事象の発現頻度 ( 試験 安全性解析対象集団 )( 続き ) 体重 90>~ 110kg >110kg リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバン (N=8) (N=12) (N=0) 投与群 n(%) ワルファリン (N=2) 有害事象治験薬投与開始日以降の有害事象 6(75.00) 10(83.33) 0 2(100) 治験薬投与下の有害事象 6(75.00) 10(83.33) 0 2(100) 治験薬最終投与後 3 日目以降の有害事象 3(37.50) 2(16.67) 0 0 重篤な有害事象 3(37.50) 2(16.67) 0 0 治験薬投与開始日以降の重篤な有害事象 3(37.50) 2(16.67) 0 0 治験薬投与下の重篤な有害事象 3(37.50) 2(16.67) 0 0 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な有害事象 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った有害事象 3(37.50) 1( 8.33) 0 1(50.00) 死亡に至った有害事象 非出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の非出血関連有害事象 6(75.00) 10(83.33) 0 2(100) 治験薬投与下の非出血関連有害事象 6(75.00) 10(83.33) 0 2(100) 治験薬最終投与後 3 日目以降の非出血関連有害事象 3(37.50) 2(16.67) 0 0 重篤な非出血関連有害事象 3(37.50) 2(16.67) 0 0 治験薬投与開始日以降の重篤な非出血関連有害事象 3(37.50) 2(16.67) 0 0 治験薬投与下の重篤な非出血関連有害事象 3(37.50) 2(16.67) 0 0 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な非出血関連有害事象 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った非出血関連有害事象 2(25.00) 1( 8.33) 0 0 死亡に至った非出血関連有害事象

77 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 77 of 269 表 ベースライン時の体重別の有害事象の発現頻度 ( 試験 安全性解析対象集団 )( 続き ) 体重 kg >110kg リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバン (N=8) (N=12) (N=0) 投与群 n(%) ワルファリン (N=2) 出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の出血関連有害事象 2(25.00) 3(25.00) 0 1(50.00) 治験薬投与下の出血関連有害事象 2(25.00) 3(25.00) 0 1(50.00) 治験薬最終投与後 3 日目以降の出血関連有害事象 重篤な出血関連有害事象 0 1( 8.33) 0 0 治験薬投与開始日以降の重篤な出血関連有害事象 0 1( 8.33) 0 0 治験薬投与下の重篤な出血関連有害事象 0 1( 8.33) 0 0 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な出血関連有害事象 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った出血関連有害事象 1(12.50) 0 0 1(50.00) 死亡に至った出血関連有害事象 各部分集団の被験者数を分母とし各群部分集団の発現頻度を算出した 発現頻度は件数ではなく 被験者数に基づく MedDRA version 12.1 出血関連の有害事象は SMQ 出血関連用語( 臨床検査用語を除く ) を基に抽出した 非出血関連有害事象は出血関連有害事象に該当しない事象 治験薬投与下 : 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目まで 引用元 : (A49701) の Table DAE020QBM

78 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 78 of 国外第 Ⅲ 相試験 ( 試験 11630) 治験薬が 1 回以上投与された 14,236 例 ( リバーロキサバン群 7,111 例 ワルファリン群 7,125 例 ) を安全性解析対象集団とした 治験薬投与開始日から最終投与後 30(±5) 日の安全性追跡期終了までの期間にリバーロキサバン群 5,857 例 (82.37%) ワルファリン群 5,858 例 (82.22%) に有害事象が発現した ( 表 ) 試験期間中 ( 組み入れからフォローアップ来院まで ) に報告されたすべての有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を の表 に示す 試験 又は試験 のいずれかの群で 2% 以上に発現した有害事象を表 に示す ( 試験 試験 試験 と試験 の統合データを並列表記 ) 1) 治験薬投与下の有害事象 治験薬投与下 ( 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目までの間 ) に発現した有害事象は 11,601 例 (81.49%) であった 治験薬投与下に発現した非出血関連有害事象の頻度はリバーロキサバン群 5,479 例 (77.05%) ワルファリン群 5,525 例 (77.54%) 出血関連有害事象の発現頻度はそれぞれ 2,298 例 (32.32%) 2,256 例 (31.66%) であり いずれも両投与群間で差はみられなかった ( 表 ) 非出血関連有害事象で最も多かったのは末梢性浮腫 リバーロキサバン群 435 例 (6.12%) ワルファリン群 444 例 (6.23%) で めまい リバーロキサバン群 433 例 (6.09%) ワルファリン群 449 例 (6.30%) と鼻咽頭炎 リバーロキサバン群 421 例 (5.92%) ワルファリン群 455 例 (6.39%) の頻度も高かった 出血関連有害事象で発現頻度が高かった事象は鼻出血 リバーロキサバン群 721 例 (10.14%) ワルファリン群 609 例 (8.55%) であった 治験薬投与下に発現した有害事象のうち 頻度上位 15 位までの事象を の表 に示す 治験薬投与下に発現した有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に 試験 又は試験 のいずれかの群で 2% 以上に発現した治験薬投与下の有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に示す ( いずれも試験 試験 試験 と試験 の統合データを並列表記 ) 2) 治験薬最終投与後 3 日目からフォローアップ来院までに発現した有害事象 治験薬最終投与後 3 日目からフォローアップ来院までの期間にリバーロキサバン群 863 例 (12.14%) ワルファリン群 711 例 (9.98%) に有害事象がみられた リバーロキサバン群で頻度が高かった事象は血尿 リバーロキサバン群 43 例 (0.60%) ワルファリン群 17 例 (0.24%) 心不全 リバーロキサバン群 37 例 (0.52%) ワルファリン群 30 例 (0.42%) であった 両投与群間での発現頻度の差が大きかった事象は INR 増加 リバーロキサバン群 29 例 (0.41%) ワルファリン群 9 例 (0.13%) であった ( R-8570 の Attachment 7.9 参照 ) 3) 治験薬との因果関係が否定できない有害事象 治験薬との因果関係が否定できない有害事象の発現頻度はリバーロキサバン群 2,096 例 (29.48%) ワルファリン群 2,266 例 (31.80%) であった ( R-8570 の Table DAE140HBP) 治験薬との因果関係が否定できない非出血関連有害事象の頻度はリバーロキサバン群 837 例 (11.77%) ワルファリン群 1,011 例 (14.19%) であった 1% 以上に報告された

79 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 79 of 269 治験薬との因果関係が否定できない非出血関連有害事象は INR 増加 リバーロキサバン群 29 例 (0.41%) ワルファリン群 264 例 (3.71%) と貧血 リバーロキサバン群 92 例 (1.29%) ワルファリン群 44 例 (0.62%) であった ( R-8570 の Table DAE160HBP) 治験薬との因果関係の否定できない有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に示す ( 試験 試験 試験 と試験 の統合データを並列表記 ) 因果関係別の有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に示す ( 試験 と試験 を並列表記 ) 4) 重症度別有害事象 有害事象の重症度別発現頻度は 軽度 リバーロキサバン群 1,817 例 (25.55%) ワルファリン群 1,795 例 (25.19%) 中等度 リバーロキサバン群 2,585 例 (36.35%) ワルファリン群 2,559 例 (35.92%) 高度 リバーロキサバン群 1,469 例 (20.66%) ワルファリン群 1,516 例 (21.28%) であった 高度で頻度の高かった器官別大分類は 心臓障害 リバーロキサバン群 398 例 (5.60%) ワルファリン群 437 例 (6.13%) 感染症および寄生虫症 リバーロキサバン群 233 例 (3.28%) ワルファリン群 251 例 (3.52%) であった 組み入れからフォローアップ来院までに発現した 重症度別の有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に 重症度別の治験薬との因果関係の否定できない有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に示す 5) 投与期間別有害事象 12 週ごとの有害事象の発現頻度を検討した 両投与群とも 0~12 週の発現頻度 ( 全有害事象 ) が最も高く リバーロキサバン群 383 例 (60.41%) ワルファリン群 376 例 (58.84%) 以降漸減した 期間ごとの発現頻度に両投与群に大きな差は認められなかった 試験 もしくは試験 において全期間でいずれかの群で 2% 以上に発現した有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を投与期間別に表 に 2% 以上に発現した治験薬との因果関係の否定できない有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を投与期間別に表 に示す 6) 東アジア地域の有害事象の概要 東アジア ( 中国 韓国 台湾 香港 ) から組み入れられた被験者における有害事象の概要を表 に示す 東アジア地域における有害事象の発現頻度はおおむね全体成績と差がなかった 治験薬投与開始日以降に発現した有害事象 治験薬投与下に発現した有害事象 フォローアップ期間に発現した有害事象の頻度は 非出血関連有害事象 出血関連有害事象のいずれにおいても両投与群に差はなかった 治験薬投与下に発現した重篤な有害事象の発現頻度は非出血関連有害事象 出血関連有害事象のいずれにおいてもリバーロキサバン群がワルファリン群より少なかった 治験薬の中止に至った有害事象 死亡に至った有害事象の発現例数は両投与群で差がなかったが 死亡に至った出血関連有害事象の発現例数はリバーロキサバン群で少なかった リバーロキサバン群 :2 例 (0.43%) ワルファリン群 :8 例 (1.73%)

80 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 80 of 国内 国外第 Ⅲ 相試験統合データベースに基づく解析 試験 の有害事象の発現頻度は 試験 より全般に高い傾向にあったが 有害事象 非出血関連の有害事象の発現頻度は 両試験共にリバーロキサバン群とワルファリン群の間に差は認められなかった 出血関連有害事象の発現頻度は 試験 ではリバーロキサバン群がワルファリン群より高かったが 試験 では両投与群に差はみられなかった 治験薬が 1 回以上投与された 15,514 例 ( リバーロキサバン群 7,750 例 ワルファリン群 7,764 例 ) を安全性評価対象とした 治験薬投与下での有害事象発現頻度は リバーロキサバン群 82.40% ワルファリン群 82.62% であった 治験薬投与下での重篤な有害事象発現頻度は リバーロキサバン群 34.06% ワルファリン群 35.46% であった 2,392 例の被験者が有害事象により投与を早期に中止した リバーロキサバン群 1,211 例 (15.63%) ワルファリン群 1,181 例 (15.21%) また 984 例の被験者で死亡に至った有害事象がみられた リバーロキサバン群 460 例 (5.94%) ワルファリン群 524 例 (6.75%) ( 表 ) 1) 治験薬投与下に発現した有害事象 治験薬投与下に発現した頻度の高い上位 15 有害事象を表 に示す 治験薬投与下での有害事象の発現頻度に両投与群間に大きな差は認められなかった 最も高頻度に報告された非出血関連有害事象は 鼻咽頭炎 リバーロキサバン群 627 例 (8.09%) ワルファリン群 687 例 (8.85%) 浮動性めまい リバーロキサバン群 460 例 (5.94%) ワルファリン群 479 例 (6.17%) であった 最も高頻度に報告された出血関連有害事象は 鼻出血 リバーロキサバン群 825 例 (10.65%) ワルファリン群 669 例 (8.62% 血尿 リバーロキサバン群 325 例 (4.19%) ワルファリン群 260 例 (3.35% であった 出血関連有害事象については 国内 国外第 Ⅲ 相試験 ( 試験 試験 11630) の統合データベースに基づく解析 に詳述する

81 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 81 of 269 表 治験薬投与下に発現した有害事象 : リバーロキサバン群で発現頻度が高かった上位 15 事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) 基本語 リバーロキサバン (N=7750) n(%) ワルファリン (N=7764) n(%) 全事象 6386(82.40) 6415(82.62) 鼻出血 825(10.65) 669( 8.62) 鼻咽頭炎 627( 8.09) 687( 8.85) 浮動性めまい 460( 5.94) 479( 6.17) 末梢性浮腫 458( 5.91) 470( 6.05) 心不全 439( 5.66) 455( 5.86) 下痢 436( 5.63) 437( 5.63) 気管支炎 416( 5.37) 445( 5.73) 背部痛 388( 5.01) 403( 5.19) 呼吸困難 380( 4.90) 398( 5.13) 咳嗽 357( 4.61) 366( 4.71) 頭痛 348( 4.49) 402( 5.18) 上気道感染 336( 4.34) 325( 4.19) 関節痛 328( 4.23) 360( 4.64) 血尿 325( 4.19) 260( 3.35) 歯肉出血 317( 4.09) 186( 2.40) 発現頻度 (%) は各群の例数を分母として算出した 発現頻度は件数ではなく被験者数に基づく MedDRA version 13.0 治験薬投与下の事象 : 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目までに発現した事象 引用元 : (R-8603) の Table DAE03001GBT4I 非出血関連有害事象で リバーロキサバン群での発現頻度がワルファリン群より高く 臨床的に重要な事象又は両投与群の発現頻度の差が大きかった事象は 失神 リバーロキサバン群 132 例 (1.70%) ワルファリン群 111 例 (1.43%) 胆石症 リバーロキサバン群 79 例 (1.02%) ワルファリン群 46 例 (0.59%) 貧血 リバーロキサバン群 248 例 (3.20%) ワルファリン群 165 例 (2.13%) 及び低血糖 リバーロキサバン群 79 例 (1.02%) ワルファリン群 44 例 (0.62%) であった これらの差は 試験 において認められており 統合解析においても同様に確認された ( 表 参照 ) リバーロキサバン群 132 例にみられた失神のうち 55 例 (41.67%) ワルファリン群 111 例のうち 37 例 (33.33%) は重篤な有害事象であった ( の表 参照 ) リバーロキサバン群の 6 例 (4.55%) ワルファリン群の 4 例 (3.60%) は本事象のため治験薬が中止された ( 表 参照 ) 胆石症はリバーロキサバン群で多かったが 胆嚢炎 ( 急性 慢性 急性慢性の特定なし の事象を含む ) の発現頻度はリバーロキサバン群 (0.66%) ワルファリン群 (0.55%) で両投与群に差はなかった 胆石症のうちリバーロキサバン群の 20 例 (25.32%) ワルファリン群の 14 例 (30.43%) が重篤な有害事象であった ( の表 参照 ) リバーロキサバン群の 4 例 ワルファリン群の 1 例が胆石症のために治験薬が中止された ( 表 参照 )

82 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 82 of 269 低血糖症のうちリバーロキサバン群の 18 例 (22.78%) ワルファリン群の 13 例 (29.55%) が重篤な有害事象であった 各群 1 例が低血糖症のために治験薬が中止された ( 表 参照 ) 貧血は出血事象の結果として生じていることが考えられ その発現率はリバーロキサバンで高かった これは 安全性主要評価項目に含まれる 重大な出血事象 の構成要素である 2g/dL 以上のヘモグロビン量の低下を伴う出血及び 2 単位以上の輸血を必要とする出血がリバーロキサバン群で多かった事実と矛盾しない結果である ( R-8570 参照 ) 治験薬投与下に発現した有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に 試験 又は試験 のいずれかの群で 2% 以上に発現した治験薬投与下の有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に示す ( いずれも試験 試験 試験 と試験 の統合データを並列表記 ) 2) 治験薬最終投与後 3 日目からフォローアップ来院までに発現した有害事象 治験薬最終投与後 3 日目以降からフォローアップ来院までの期間にリバーロキサバン群 1,054 例 (13.60%) ワルファリン群 875 例 (11.27%) の有害事象がみられた ( 表 参照 ) 最も例数並びに発現頻度が高かった事象は両投与群とも INR 増加であった リバーロキサバン群 56 例 (0.72%) ワルファリン群 11 例 (0.14%) リバーロキサバン群の大部分の被験者は治験薬最終投与後にワルファリン又は他の VKA に移行していることから VKA 用量調節の初期にリバーロキサバン群で高頻度に異常値がみられたと考えられる 血尿もリバーロキサバン群で高かった リバーロキサバン群 :46 例 (0.59%) ワルファリン群 :19 例 (0.24%) が VKA 移行時の用量調節の際に出血事象が多かった可能性が考えられる

83 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 83 of 269 表 フォローアップ期間に発現した有害事象 : リバーロキサバン群で発現頻度が高かった上位 15 事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) 基本語 リバーロキサバン (N=7750) n(%) ワルファリン (N=7764) n(%) 全事象 1054(13.60) 875(11.27) INR 増加 56( 0.72) 11( 0.14) 血尿 46( 0.59) 19( 0.24) 心不全 44( 0.57) 34( 0.44) 鼻出血 32( 0.41) 28( 0.36) 肺炎 31( 0.40) 41( 0.53) うっ血性心不全 30( 0.39) 31( 0.40) 尿路感染 28( 0.36) 38( 0.49) 鼻咽頭炎 24( 0.31) 21( 0.27) 心房細動 23( 0.30) 17( 0.22) 斑状出血 23( 0.30) 9( 0.12) 挫傷 20( 0.26) 19( 0.24) 貧血 19( 0.25) 21( 0.27) 便秘 19( 0.25) 14( 0.18) 血腫 19( 0.25) 13( 0.17) 気管支炎 17( 0.22) 14( 0.18) 発現頻度 (%) は各群の例数を分母として算出した 発現頻度は件数ではなく被験者数に基づく MedDRA version 13.0 引用元 : (R-8603) の Table DAE01006VBM4I 3) 部分集団解析 有害事象発現頻度の部分集団解析を ベースライン時の年齢 性別 人種 体重及びクレアチニンクリアランスについて検討した 年齢区分 (<65 歳 65 歳 ~75 歳 >75 歳 ) ごとの有害事象の発現頻度は 全体的に増加を示したが 両投与群間にほとんど差がないことは 各年齢層で同様であった 死亡に至った有害事象の発現頻度は <65 歳 65 歳 ~75 歳では両投与群間で均衡していたが >75 歳の被験者集団ではリバーロキサバン群の発現頻度はワルファリン群より低かった 65 歳 ~75 歳の被験者集団で死亡に至った非出血関連有害事象の発現頻度はリバーロキサバン群で多かった 出血関連有害事象の発現頻度は両投与群でおおむね均衡していたが フォローアップ期間に発現した出血性事象はリバーロキサバン群で高かった 死亡に至った出血関連有害事象の発現頻度は <65 歳の被験者集団では両投与群で同程度 リバーロキサバン群 11 例 (0.62%) ワルファリン群 11 例 (0.62%) であったが 65 歳 ~75 歳 リバーロキサバン群 6 例 (0.19%) ワルファリン群 28 例 (0.91%) >75 歳 リバーロキサバン群 16 例 (0.55%) ワルファリン群 32 例 (1.10%) の被験者集団ではリバーロキサバン群で低い値であった ( 表 参照 ) 男女別でみると ほとんどの有害事象に関して 両投与群で男性の方が女性よりも発現頻度が高かった リバーロキサバン群の男性被験者は ワルファリン群の男性 両投与群の女性被験者より出血関連有害事象の発現頻度が高かった 死亡に至った出血関連有害事象については ワルファリン群男性被験者の発現頻度はリバーロキサバン群男性被験者の 2 倍以上であった リバー

84 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 84 of 269 ロキサバン群 18 例 (0.37%) ワルファリン群 49 例 (0.12%) 全体的に 死亡に至った有害事象は男女ともリバーロキサバン群の方が少なかった ( 表 参照 ) ベースライン時のクレアチニンクリアランス (CL CR) が低い被験者集団 (<50mL/min) での有害事象の発現頻度は他の被験者集団より高かった CL CR<50mL/min の被験者集団での有害事象の発現頻度を両投与群で比較すると フォローアップ期間に発現した有害事象を除いて リバーロキサバン群の方が数値的には低い値であった CL CR>80mL/min の被験者集団での死亡に至った出血関連有害事象はリバーロキサバン群の方が低かった リバーロキサバン群 7 例 (0.29%) ワルファリン群 14 例 (0.59%) ( 表 参照 ) 体重では 両投与群とも 50kg 以下の被験者集団の有害事象の発現頻度はその他の被験者集団より高かった ( 表 参照 ) 人種でみると アジア人及びその他の人種 ( ヒスパニック アメリカ原住民 アラスカ原住民 ハワイ原住民等 ) の有害事象発現頻度は 白人よりも高かった リバーロキサバン群の黒人は非出血関連及び出血関連有害事象共にワルファリン群より発現頻度が高かった リバーロキサバン群の黒人及びその他の人種の死亡に至った有害事象の発現の頻度はそれぞれのワルファリン群よりも高かった 全体の結果との差は 黒人とその他の人種の被験者数が少ないことに起因する可能性がある ( 表 参照 )

85 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 85 of 269 表 ベースライン時の年齢別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) <65 歳 65~75 歳 投与群 n(%) 投与群 n(%) リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリン (N=1775) (N=1764) (N=3081) (N=3091) 有害事象治験薬投与開始日以降の有害事象 1404(79.10) 1395(79.08) 2539(82.41) 2556(82.69) 治験薬投与下の有害事象 1391(78.37) 1382(78.34) 2506(81.34) 2544(82.30) 治験薬最終投与後 3 日目以降の有害事象 172( 9.69) 137( 7.77) 411(13.34) 331(10.71) 重篤な有害事象 526(29.63) 540(30.61) 1102(35.77) 1143(36.98) 治験薬投与開始日以降の重篤な有害事象 526(29.63) 539(30.56) 1093(35.48) 1138(36.82) 治験薬投与下の重篤な有害事象 497(28.00) 523(29.65) 1023(33.20) 1085(35.10) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な有害事象 80( 4.51) 50( 2.83) 177( 5.74) 156( 5.05) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った有害事象 193(10.87) 182(10.32) 443(14.38) 449(14.53) 死亡に至った有害事象 83( 4.68) 87( 4.93) 172( 5.58) 172( 5.56) 非出血関連有害事象 治験薬投与開始日以降の非出血関連有害事象 1333(75.10) 1332(75.51) 2425(78.71) 2441(78.97) 治験薬投与下の非出血関連有害事象 1322(74.48) 1316(74.60) 2380(77.25) 2422(78.36) 治験薬最終投与後 3 日目以降の非出血関連有害事象 146( 8.23) 121( 6.86) 364(11.81) 296( 9.58) 重篤な非出血関連有害事象 489(27.55) 497(28.17) 1021(33.14) 1057(34.20) 治験薬投与開始日以降の重篤な非出血関連有害事象 488(27.49) 495(28.06) 1011(32.81) 1051(34.00) 治験薬投与下の重篤な非出血関連有害事象 462(26.03) 478(27.10) 937(30.41) 991(32.06) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な非出血関連有害事象 73( 4.11) 45( 2.55) 164( 5.32) 146( 4.72) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った非出血関連有害事象 149( 8.39) 144( 8.16) 333(10.81) 337(10.90) 死亡に至った非出血関連有害事象 73( 4.11) 76( 4.31) 168( 5.45) 148( 4.79)

86 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 86 of 269 表 ベースライン時の年齢別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) <65 歳 65~75 歳 投与群 n(%) 投与群 n(%) リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリン (N=1775) (N=1764) (N=3081) (N=3091) 出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の出血関連有害事象 483(27.21) 495(28.06) 1096(35.57) 1017(32.90) 治験薬投与下の出血関連有害事象 463(26.08) 480(27.21) 1055(34.24) 993(32.13) 治験薬最終投与後 3 日目以降の出血関連有害事象 43( 2.42) 34( 1.93) 88( 2.86) 63( 2.04) 重篤な出血関連有害事象 89( 5.01) 87( 4.93) 216( 7.01) 215( 6.96) 治験薬投与開始日以降の重篤な出血関連有害事象 89( 5.01) 87( 4.93) 216( 7.01) 215( 6.96) 治験薬投与下の重篤な出血関連有害事象 75( 4.23) 79( 4.48) 198( 6.43) 199( 6.44) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な出血関連有害事象 15( 0.85) 11( 0.62) 20( 0.65) 19( 0.61) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った出血関連有害事象 48( 2.70) 44( 2.49) 123( 3.99) 127( 4.11) 死亡に至った出血関連有害事象 11( 0.62) 11( 0.62) 6( 0.19) 28( 0.91)

87 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 87 of 269 表 ベースライン時の年齢別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) >75 歳 投与群 n(%) リバーロキサバン ワルファリン (N=2894) (N=2909) 有害事象治験薬投与開始日以降の有害事象 2520(87.08) 2512(86.35) 治験薬投与下の有害事象 2489(86.01) 2489(85.56) 治験薬最終投与後 3 日目以降の有害事象 471(16.28) 407(13.99) 重篤な有害事象 1200(41.47) 1220(41.94) 治験薬投与開始日以降の重篤な有害事象 1194(41.26) 1210(41.60) 治験薬投与下の重篤な有害事象 1120(38.70) 1145(39.36) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な有害事象 214( 7.39) 195( 6.70) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った有害事象 575(19.87) 550(18.91) 死亡に至った有害事象 205( 7.08) 265( 9.11) 非出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の非出血関連有害事象 2396(82.79) 2406(82.71) 治験薬投与下の非出血関連有害事象 2353(81.31) 2380(81.82) 治験薬最終投与後 3 日目以降の非出血関連有害事象 412(14.24) 375(12.89) 重篤な非出血関連有害事象 1066(36.83) 1102(37.88) 治験薬投与開始日以降の重篤な非出血関連有害事象 1062(36.70) 1092(37.54) 治験薬投与下の重篤な非出血関連有害事象 984(34.00) 1022(35.13) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な非出血関連有害事象 191( 6.60) 185( 6.36) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った非出血関連有害事象 417(14.41) 427(14.68) 死亡に至った非出血関連有害事象 190( 6.57) 236( 8.11)

88 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 88 of 269 表 ベースライン時の年齢別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) >75 歳 投与群 n(%) リバーロキサバン ワルファリン (N=2894) (N=2909) 出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の出血関連有害事象 1177(40.67) 1116(38.36) 治験薬投与下の出血関連有害事象 1119(38.67) 1077(37.02) 治験薬最終投与後 3 日目以降の出血関連有害事象 123( 4.25) 84( 2.89) 重篤な出血関連有害事象 295(10.19) 261( 8.97) 治験薬投与開始日以降の重篤な出血関連有害事象 293(10.12) 260( 8.94) 治験薬投与下の重篤な出血関連有害事象 260( 8.98) 234( 8.04) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な出血関連有害事象 36( 1.24) 29( 1.00) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った出血関連有害事象 177( 6.12) 141( 4.85) 死亡に至った出血関連有害事象 16( 0.55) 32( 1.10) 各部分集団の被験者数を分母とし各群部分集団の発現頻度を算出した 発現頻度は件数ではなく 被験者数に基づく MedDRA version 13.0 出血関連の有害事象は SMQ 出血関連用語( 臨床検査用語を除く ) を基に抽出した 非出血関連有害事象は出血関連有害事象に該当しない事象 治験薬投与下 : 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目まで 引用元 : (R-8603) の Table DAE42020HBM4I

89 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 89 of 269 表 性別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) 女性 男性 投与群 n(%) 投与群 n(%) リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリン (N=2928) (N=2965) (N=4822) (N=4799) 有害事象治験薬投与開始日以降の有害事象 2393(81.73) 2434(82.09) 4070(84.40) 4029(83.95) 治験薬投与下の有害事象 2367(80.84) 2411(81.32) 4019(83.35) 4004(83.43) 治験薬最終投与後 3 日目以降の有害事象 361(12.33) 324(10.93) 693(14.37) 551(11.48) 重篤な有害事象 999(34.12) 1091(36.80) 1829(37.93) 1812(37.76) 治験薬投与開始日以降の重篤な有害事象 993(33.91) 1084(36.56) 1820(37.74) 1803(37.57) 治験薬投与下の重篤な有害事象 932(31.83) 1035(34.91) 1708(35.42) 1718(35.80) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な有害事象 166( 5.67) 141( 4.76) 305( 6.33) 260( 5.42) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った有害事象 413(14.11) 414(13.96) 798(16.55) 767(15.98) 死亡に至った有害事象 154( 5.26) 161( 5.43) 306( 6.35) 363( 7.56) 非出血関連有害事象 治験薬投与開始日以降の非出血関連有害事象 2287(78.11) 2320(78.25) 3867(80.19) 3859(80.41) 治験薬投与下の非出血関連有害事象 2255(77.02) 2289(77.20) 3800(78.81) 3829(79.79) 治験薬最終投与後 3 日目以降の非出血関連有害事象 303(10.35) 294( 9.92) 619(12.84) 498(10.38) 重篤な非出血関連有害事象 902(30.81) 997(33.63) 1674(34.72) 1659(34.57) 治験薬投与開始日以降の重篤な非出血関連有害事象 897(30.64) 989(33.36) 1664(34.51) 1649(34.36) 治験薬投与下の重篤な非出血関連有害事象 842(28.76) 934(31.50) 1541(31.96) 1557(32.44) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な非出血関連有害事象 141( 4.82) 129( 4.35) 287( 5.95) 247( 5.15) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った非出血関連有害事象 312(10.66) 318(10.73) 587(12.17) 590(12.29) 死亡に至った非出血関連有害事象 141( 4.82) 139( 4.69) 290( 6.01) 321( 6.69)

90 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 of 269 表 性別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) 女性 男性 投与群 n(%) 投与群 n(%) リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリン (N=2928) (N=2965) (N=4822) (N=4799) 出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の出血関連有害事象 944(32.24) 995(33.56) 1812(37.58) 1633(34.03) 治験薬投与下の出血関連有害事象 890(30.40) 969(32.68) 1747(36.23) 1581(32.94) 治験薬最終投与後 3 日目以降の出血関連有害事象 103( 3.52) 57( 1.92) 151( 3.13) 124( 2.58) 重篤な出血関連有害事象 205( 7.00) 200( 6.75) 395( 8.19) 363( 7.56) 治験薬投与開始日以降の重篤な出血関連有害事象 203( 6.93) 200( 6.75) 395( 8.19) 362( 7.54) 治験薬投与下の重篤な出血関連有害事象 172( 5.87) 184( 6.21) 361( 7.49) 328( 6.83) 治験薬最終投与後 3 日目以降に発現した重篤な出血関連有害事象 32( 1.09) 22( 0.74) 39( 0.81) 37( 0.77) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った出血関連有害事象 108( 3.69) 111( 3.74) 240( 4.98) 201( 4.19) 死亡に至った出血関連有害事象 15( 0.51) 22( 0.74) 18( 0.37) 49( 1.02) 各部分集団の被験者数を分母とし各群部分集団の発現頻度を算出した 発現頻度は件数ではなく 被験者数に基づく MedDRA version 13.0 出血関連の有害事象は SMQ 出血関連用語( 臨床検査用語を除く ) を基に抽出した 非出血関連有害事象は出血関連有害事象に該当しない事象 治験薬投与下 : 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目まで 引用元 : (R-8603) の Table DAE43020KBM4I

91 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 91 of 269 表 ベースライン時のクレアチニンクリアランス別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) <50mL/min 50~80mL/min 投与群 n(%) 投与群 n(%) リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリン (N=1643) (N=1619) (N=3653) (N=3747) 有害事象治験薬投与開始日以降の有害事象 1417(86.24) 1437(88.76) 3059(83.74) 3090(82.47) 治験薬投与下の有害事象 1398(85.09) 1421(87.77) 3020(82.67) 3070(81.93) 治験薬最終投与後 3 日目以降の有害事象 264(16.07) 251(15.50) 508(13.91) 411(10.97) 重篤な有害事象 727(44.25) 740(45.71) 1282(35.09) 1369(36.54) 治験薬投与開始日以降の重篤な有害事象 724(44.07) 733(45.27) 1275(34.90) 1363(36.38) 治験薬投与下の重篤な有害事象 682(41.51) 697(43.05) 1191(32.60) 1286(34.32) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な有害事象 127( 7.73) 122( 7.54) 214( 5.86) 188( 5.02) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った有害事象 355(21.61) 357(22.05) 570(15.60) 542(14.46) 死亡に至った有害事象 141( 8.58) 169(10.44) 218( 5.97) 228( 6.08) 非出血関連有害事象 治験薬投与開始日以降の非出血関連有害事象 1365(83.08) 1370(84.62) 2896(79.28) 2954(78.84) 治験薬投与下の非出血関連有害事象 1340(81.56) 1352(83.51) 2838(77.69) 2927(78.12) 治験薬最終投与後 3 日目以降の非出血関連有害事象 237(14.42) 226(13.96) 442(12.10) 373( 9.95) 重篤な非出血関連有害事象 655(39.87) 669(41.32) 1159(31.73) 1251(33.39) 治験薬投与開始日以降の重篤な非出血関連有害事象 653(39.74) 662(40.89) 1151(31.51) 1244(33.20) 治験薬投与下の重篤な非出血関連有害事象 608(37.01) 620(38.30) 1067(29.21) 1166(31.12) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な非出血関連有害事象 119( 7.24) 114( 7.04) 188( 5.15) 175( 4.67) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った非出血関連有害事象 276(16.80) 277(17.11) 411(11.25) 417(11.13) 死亡に至った非出血関連有害事象 133( 8.09) 150( 9.26) 203( 5.56) 197( 5.26)

92 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 92 of 269 表 ベースライン時のクレアチニンクリアランス別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) <50mL/min 50~80mL/min 投与群 n(%) 投与群 n(%) リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリン (N=1643) (N=1619) (N=3653) (N=3747) 出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の出血関連有害事象 605(36.82) 638(39.41) 1353(37.04) 1255(33.49) 治験薬投与下の出血関連有害事象 574(34.94) 618(38.17) 1299(35.56) 1211(32.32) 治験薬最終投与後 3 日目以降の出血関連有害事象 67( 4.08) 50( 3.09) 118( 3.23) 93( 2.48) 重篤な出血関連有害事象 159( 9.68) 155( 9.57) 282( 7.72) 280( 7.47) 治験薬投与開始日以降の重篤な出血関連有害事象 158( 9.62) 155( 9.57) 282( 7.72) 279( 7.45) 治験薬投与下の重篤な出血関連有害事象 143( 8.70) 138( 8.52) 250( 6.84) 255( 6.81) 治験薬最終投与後 3 日目以降に発現した重篤な出血関連有害事象 15( 0.91) 19( 1.17) 37( 1.01) 30( 0.80) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った出血関連有害事象 88( 5.36) 94( 5.81) 177( 4.85) 145( 3.87) 死亡に至った出血関連有害事象 10( 0.61) 22( 1.36) 16( 0.44) 35( 0.93)

93 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 93 of 269 表 ベースライン時のクレアチニンクリアランス別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) >80mL/min 投与群 n(%) リバーロキサバン ワルファリン (N=2446) (N=2389) 有害事象治験薬投与開始日以降の有害事象 1981(80.99) 1927(80.66) 治験薬投与下の有害事象 1962(80.21) 1915(80.16) 治験薬最終投与後 3 日目以降の有害事象 280(11.45) 211( 8.83) 重篤な有害事象 817(33.40) 791(33.11) 治験薬投与開始日以降の重篤な有害事象 812(33.20) 788(32.98) 治験薬投与下の重篤な有害事象 765(31.28) 768(32.15) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な有害事象 130( 5.31) 90( 3.77) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った有害事象 286(11.69) 280(11.72) 死亡に至ったた有害事象 101( 4.13) 125( 5.23) 非出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の非出血関連有害事象 1887(77.15) 1846(77.27) 治験薬投与下の非出血関連有害事象 1871(76.49) 1830(76.60) 治験薬最終投与後 3 日目以降の非出血関連有害事象 241( 9.85) 191( 7.99) 重篤な非出血関連有害事象 761(31.11) 733(30.68) 治験薬投与開始日以降の重篤な非出血関連有害事象 756(30.91) 729(30.51) 治験薬投与下の重篤な非出血関連有害事象 707(28.90) 703(29.43) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な非出血関連有害事象 121( 4.95) 86( 3.60) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った非出血関連有害事象 212( 8.67) 212( 8.87) 死亡に至った非出血関連有害事象 95( 3.88) 111( 4.65)

94 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 94 of 269 表 ベースライン時のクレアチニンクリアランス別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) >80mL/min 投与群 n(%) リバーロキサバン ワルファリン (N=2446) (N=2389) 出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の出血関連有害事象 794(32.46) 734(30.72) 治験薬投与下の出血関連有害事象 760(31.07) 720(30.14) 治験薬最終投与後 3 日目以降の出血関連有害事象 69( 2.82) 37( 1.55) 重篤な出血関連有害事象 158( 6.46) 128( 5.36) 治験薬投与開始日以降の重篤な出血関連有害事象 157( 6.42) 128( 5.36) 治験薬投与下の重篤な出血関連有害事象 139( 5.68) 119( 4.98) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な出血関連有害事象 19( 0.78) 10( 0.42) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った出血関連有害事象 83( 3.39) 73( 3.06) 死亡に至った出血関連有害事象 7( 0.29) 14( 0.59) 各部分集団の被験者数を分母とし各群部分集団の発現頻度を算出した 発現頻度は件数ではなく 被験者数に基づく MedDRA version 13.0 出血関連の有害事象は SMQ 出血関連用語( 臨床検査用語を除く ) を基に抽出した 非出血関連有害事象は出血関連有害事象に該当しない事象 治験薬投与下 : 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目まで 引用元 : (R-8603) の Table DAE53030MBM4I

95 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 95 of 269 表 ベースライン時の体重別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) 50kg 50<~ 70kg 投与群 n(%) 投与群 n(%) リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリン (N=212) (N=260) (N=2265) (N=2232) 有害事象治験薬投与開始日以降の有害事象 186(87.74) 231(88.85) 1911(84.37) 1923(86.16) 治験薬投与下の有害事象 184(86.79) 230(88.46) 1888(83.36) 1902(85.22) 治験薬最終投与後 3 日目以降の有害事象 39(18.40) 42(16.15) 334(14.75) 282(12.63) 重篤な有害事象 75(35.38) 93(35.77) 783(34.57) 826(37.01) 治験薬投与開始日以降の重篤な有害事象 74(34.91) 93(35.77) 780(34.44) 818(36.65) 治験薬投与下の重篤な有害事象 66(31.13) 88(33.85) 727(32.10) 763(34.18) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な有害事象 16( 7.55) 15( 5.77) 138( 6.09) 119( 5.33) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った有害事象 31(14.62) 48(18.46) 372(16.42) 345(15.46) 死亡に至った有害事象 15( 7.08) 16( 6.15) 144( 6.36) 145( 6.50) 非出血関連有害事象 治験薬投与開始日以降の非出血関連有害事象 177(83.49) 224(86.15) 1818(80.26) 1837(82.30) 治験薬投与下の非出血関連有害事象 174(82.08) 223(85.77) 1788(78.94) 1811(81.14) 治験薬最終投与後 3 日目以降の非出血関連有害事象 31(14.62) 39(15.00) 296(13.07) 259(11.60) 重篤な非出血関連有害事象 68(32.08) 84(32.31) 700(30.91) 746(33.42) 治験薬投与開始日以降の重篤な非出血関連有害事象 66(31.13) 84(32.31) 697(30.77) 738(33.06) 治験薬投与下の重篤な非出血関連有害事象 59(27.83) 79(30.38) 647(28.57) 681(30.51) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な非出血関連有害事象 14( 6.60) 13( 5.00) 119( 5.25) 113( 5.06) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った非出血関連有害事象 24(11.32) 36(13.85) 276(12.19) 271(12.14) 死亡に至った非出血関連有害事象 14( 6.60) 13( 5.00) 133( 5.87) 129( 5.78)

96 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 96 of 269 表 ベースライン時の体重別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) 50kg 50<~ 70kg 投与群 n(%) 投与群 n(%) リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリン (N=212) (N=260) (N=2265) (N=2232) 出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の出血関連有害事象 92(43.40) 89(34.23) 819(36.16) 793(35.53) 治験薬投与下の出血関連有害事象 87(41.04) 88(33.85) 785(34.66) 766(34.32) 治験薬最終投与後 3 日目以降の出血関連有害事象 14( 6.60) 5( 1.92) 76( 3.36) 56( 2.51) 重篤な出血関連有害事象 15( 7.08) 13( 5.00) 171( 7.55) 163( 7.30) 治験薬投与開始日以降の重篤な出血関連有害事象 15( 7.08) 13( 5.00) 171( 7.55) 162( 7.26) 治験薬投与下の重篤な出血関連有害事象 11( 5.19) 12( 4.62) 147( 6.49) 145( 6.50) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な出血関連有害事象 4( 1.89) 2( 0.77) 26( 1.15) 18( 0.81) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った出血関連有害事象 7( 3.30) 13( 5.00) 106( 4.68) 88( 3.94) 死亡に至った出血関連有害事象 2( 0.94) 3( 1.15) 12( 0.53) 20( 0.90)

97 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 97 of 269 表 ベースライン時の体重別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) 70~ 90kg 90<~ 110kg 投与群 n(%) 投与群 n(%) リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリン (N=3219) (N=3305) (N=1517) (N=1479) 有害事象治験薬投与開始日以降の有害事象 2637(81.92) 2652(80.24) 1266(83.45) 1244(84.11) 治験薬投与下の有害事象 2605(80.93) 2631(79.61) 1251(82.47) 1240(83.84) 治験薬最終投与後 3 日目以降の有害事象 394(12.24) 356(10.77) 206(13.58) 141( 9.53) 重篤な有害事象 1128(35.04) 1213(36.70) 619(40.80) 571(38.61) 治験薬投与開始日以降の重篤な有害事象 1120(34.79) 1207(36.52) 616(40.61) 569(38.47) 治験薬投与下の重篤な有害事象 1060(32.93) 1156(34.98) 571(37.64) 549(37.12) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な有害事象 165( 5.13) 170( 5.14) 110( 7.25) 70( 4.73) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った有害事象 485(15.07) 489(14.80) 234(15.43) 230(15.55) 死亡に至った有害事象 172( 5.34) 234( 7.08) 91( 6.00) 105( 7.10) 非出血関連有害事象 治験薬投与開始日以降の非出血関連有害事象 2504(77.79) 2524(76.37) 1208(79.63) 1195(80.80) 治験薬投与下の非出血関連有害事象 2461(76.45) 2499(75.61) 1192(78.58) 1187(80.26) 治験薬最終投与後 3 日目以降の非出血関連有害事象 338(10.50) 314( 9.50) 184(12.13) 130( 8.79) 重篤な非出血関連有害事象 1016(31.56) 1111(33.62) 582(38.37) 528(35.70) 治験薬投与開始日以降の重篤な非出血関連有害事象 1009(31.35) 1103(33.37) 579(38.17) 526(35.56) 治験薬投与下の重篤な非出血関連有害事象 946(29.39) 1051(31.80) 533(35.14) 499(33.74) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な非出血関連有害事象 150( 4.66) 156( 4.72) 103( 6.79) 68( 4.60) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った非出血関連有害事象 349(10.84) 373(11.29) 185(12.20) 172(11.63) 死亡に至った非出血関連有害事象 160( 4.97) 204( 6.17) 88( 5.80) 91( 6.15)

98 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 98 of 269 表 ベースライン時の体重別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) 70~ 90kg 90<~ 110kg 投与群 n(%) 投与群 n(%) リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリン (N=3219) (N=3305) (N=1517) (N=1479) 出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の出血関連有害事象 1105(34.33) 1065(32.22) 542(35.73) 500(33.81) 治験薬投与下の出血関連有害事象 1055(32.77) 1030(31.16) 519(34.21) 490(33.13) 治験薬最終投与後 3 日目以降の出血関連有害事象 111( 3.45) 81( 2.45) 39( 2.57) 30( 2.03) 重篤な出血関連有害事象 239( 7.42) 242( 7.32) 128( 8.44) 110( 7.44) 治験薬投与開始日以降の重篤な出血関連有害事象 238( 7.39) 242( 7.32) 127( 8.37) 110( 7.44) 治験薬投与下の重篤な出血関連有害事象 214( 6.65) 217( 6.57) 117( 7.71) 105( 7.10) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な出血関連有害事象 26( 0.81) 29( 0.88) 12( 0.79) 8( 0.54) 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った出血関連有害事象 153( 4.75) 134( 4.05) 54( 3.56) 62( 4.19) 死亡に至った出血関連有害事象 14( 0.43) 33( 1.00) 3( 0.20) 14( 0.95)

99 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 99 of 269 表 ベースライン時の体重別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) >110kg 投与群 n(%) リバーロキサバン ワルファリン (N=535) (N=487) 有害事象治験薬投与開始日以降の有害事象 461(86.17) 413(84.80) 治験薬投与下の有害事象 456(85.23) 412(84.60) 治験薬最終投与後 3 日目以降の有害事象 81(15.14) 54(11.09) 重篤な有害事象 222(41.50) 200(41.07) 治験薬投与開始日以降の重篤な有害事象 222(41.50) 200(41.07) 治験薬投与下の重篤な有害事象 215(40.19) 197(40.45) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な有害事象 42( 7.85) 27( 5.54) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った有害事象 89(16.64) 69(14.17) 死亡に至った有害事象 38( 7.10) 24( 4.93) 非出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の非出血関連有害事象 445(83.18) 399(81.93) 治験薬投与下の非出血関連有害事象 438(81.87) 398(81.72) 治験薬最終投与後 3 日目以降の非出血関連有害事象 73(13.64) 50(10.27) 重篤な非出血関連有害事象 209(39.07) 187(38.40) 治験薬投与開始日以降の重篤な非出血関連有害事象 209(39.07) 187(38.40) 治験薬投与下の重篤な非出血関連有害事象 197(36.82) 181(37.17) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な非出血関連有害事象 42( 7.85) 26( 5.34) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った非出血関連有害事象 65(12.15) 56(11.50) 死亡に至った非出血関連有害事象 36( 6.73) 23( 4.72)

100 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 100 of 269 表 ベースライン時の体重別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) >110kg 投与群 n(%) リバーロキサバン ワルファリン (N=535) (N=487) 出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の出血関連有害事象 198(37.01) 181(37.17) 治験薬投与下の出血関連有害事象 191(35.70) 176(36.14) 治験薬最終投与後 3 日目以降の出血関連有害事象 14( 2.62) 9( 1.85) 重篤な出血関連有害事象 47( 8.79) 35( 7.19) 治験薬投与開始日以降の重篤な出血関連有害事象 47( 8.79) 35( 7.19) 治験薬投与下の重篤な出血関連有害事象 44( 8.22) 33( 6.78) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な出血関連有害事象 3( 0.56) 2( 0.41) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った出血関連有害事象 28( 5.23) 15( 3.08) 死亡に至った出血関連有害事象 2( 0.37) 1( 0.21) 各部分集団の被験者数を分母とし各群部分集団の発現頻度を算出した 発現頻度は件数ではなく 被験者数に基づく MedDRA version 13.0 出血関連の有害事象は SMQ 出血関連用語( 臨床検査用語を除く ) を基に抽出した 非出血関連有害事象は出血関連有害事象に該当しない事象 治験薬投与下 : 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目まで 引用元 : (R-8603) の Table DAE45020QBM4I

101 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 101 of 269 表 人種別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) 白人 黒人 投与群 n(%) 投与群 n(%) リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリン (N=5906) (N=5952) (N=94) (N=85) 有害事象 治験薬投与開始日以降の有害事象 4809(81.43) 4854(81.55) 79(84.04) 62(72.94) 治験薬投与下の有害事象 4754(80.49) 4814(80.88) 78(82.98) 61(71.76) 治験薬最終投与後 3 日目以降の有害事象 717(12.14) 599(10.06) 12(12.77) 11(12.94) 重篤な有害事象 2237(37.88) 2285(38.39) 44(46.81) 33(38.82) 治験薬投与開始日以降の重篤な有害事象 2228(37.72) 2276(38.24) 43(45.74) 32(37.65) 治験薬投与下の重篤な有害事象 2110(35.73) 2187(36.74) 40(42.55) 31(36.47) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な有害事象 353( 5.98) 312( 5.24) 6( 6.38) 4( 4.71) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った有害事象 924(15.65) 892(14.99) 20(21.28) 13(15.29) 死亡に至った有害事象 356( 6.03) 426( 7.16) 15(15.96) 4( 4.71) 非出血関連有害事象 治験薬投与開始日以降の非出血関連有害事象 4571(77.40) 4623(77.67) 77(81.91) 58(68.24) 治験薬投与下の非出血関連有害事象 4504(76.26) 4579(76.93) 76(80.85) 57(67.06) 治験薬最終投与後 3 日目以降の非出血関連有害事象 620(10.50) 541( 9.09) 12(12.77) 11(12.94) 重篤な非出血関連有害事象 2038(34.51) 2103(35.33) 41(43.62) 31(36.47) 治験薬投与開始日以降の重篤な非出血関連有害事象 2030(34.37) 2092(35.15) 40(42.55) 30(35.29) 治験薬投与下の重篤な非出血関連有害事象 1907(32.29) 1993(33.48) 37(39.36) 29(34.12) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な非出血関連有害事象 324( 5.49) 290( 4.87) 6( 6.38) 4( 4.71) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った非出血関連有害事象 690(11.68) 699(11.74) 17(18.09) 10(11.76) 死亡に至った非出血関連有害事象 337( 5.71) 382( 6.42) 13(13.83) 3( 3.53)

102 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 102 of 269 表 人種別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) 白人 黒人 投与群 n(%) 投与群 n(%) リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリン (N=5906) (N=5952) (N=94) (N=85) 出血関連有害事象 治験薬投与開始日以降の出血関連有害事象 1979(33.51) 1917(32.21) 29(30.85) 22(25.88) 治験薬投与下の出血関連有害事象 1893(32.05) 1862(31.28) 28(29.79) 22(25.88) 治験薬最終投与後 3 日目以降の出血関連有害事象 169( 2.86) 122( 2.05) 1( 1.06) 1( 1.18) 重篤な出血関連有害事象 469( 7.94) 423( 7.11) 8( 8.51) 5( 5.88) 治験薬投与開始日以降の重篤な出血関連有害事象 467( 7.91) 423( 7.11) 8( 8.51) 5( 5.88) 治験薬投与下の重篤な出血関連有害事象 427( 7.23) 385( 6.47) 8( 8.51) 5( 5.88) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な出血関連有害事象 44( 0.75) 44( 0.74) 0 1( 1.18) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った出血関連有害事象 261( 4.42) 225( 3.78) 4( 4.26) 3( 3.53) 死亡に至った出血関連有害事象 20( 0.34) 47( 0.79) 2( 2.13) 1( 1.18)

103 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 103 of 269 表 人種別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) アジア人 その他 投与群 n(%) 投与群 n(%) リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリン (N=1533) (N=1526) (N=217) (N=201) 有害事象治験薬投与開始日以降の有害事象 1379(89.95) 1377(90.24) 196(90.32) 170(84.58) 治験薬投与下の有害事象 1361(88.78) 1371(89.84) 193(88.94) 169(84.08) 治験薬最終投与後 3 日目以降の有害事象 291(18.98) 247(16.19) 34(15.67) 18( 8.96) 重篤な有害事象 455(29.68) 523(34.27) 92(42.40) 62(30.85) 治験薬投与開始日以降の重篤な有害事象 451(29.42) 517(33.88) 91(41.94) 62(30.85) 治験薬投与下の重篤な有害事象 404(26.35) 480(31.45) 86(39.63) 55(27.36) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な有害事象 91( 5.94) 73( 4.78) 21( 9.68) 12( 5.97) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った有害事象 222(14.48) 248(16.25) 45(20.74) 28(13.93) 死亡に至った有害事象 62( 4.04) 81( 5.31) 27(12.44) 13(6.47) 非出血関連有害事象 治験薬投与開始日以降の非出血関連有害事象 1318(85.98) 1332(87.29) 188(86.64) 166(82.59) 治験薬投与下の非出血関連有害事象 1290(84.15) 1319(86.44) 185(85.25) 163(81.09) 治験薬最終投与後 3 日目以降の非出血関連有害事象 263(17.16) 226(14.81) 27(12.44) 14( 6.97) 重篤な非出血関連有害事象 413(26.94) 466(30.54) 84(38.71) 56(27.86) 治験薬投与開始日以降の重篤な非出血関連有害事象 408(26.61) 460(30.14) 83(38.25) 56(27.86) 治験薬投与下の重篤な非出血関連有害事象 362(23.61) 420(27.52) 77(35.48) 49(24.38) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な非出血関連有害事象 80( 5.22) 71( 4.65) 18( 8.29) 11( 5.47) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った非出血関連有害事象 154(10.05) 178(11.66) 38(17.51) 21(10.45) 死亡に至った非出血関連有害事象 56( 3.65) 65( 4.26) 25(11.52) 10( 4.98)

104 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 104 of 269 表 人種別の有害事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) アジア人 その他 投与群 n(%) 投与群 n(%) リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリン (N=1533) (N=1526) (N=217) (N=201) 出血関連有害事象治験薬投与開始日以降の出血関連有害事象 677(44.16) 619(40.56) 71(32.72) 70(34.83) 治験薬投与下の出血関連有害事象 654(42.66) 600(39.32) 62(28.57) 66(32.84) 治験薬最終投与後 3 日目以降の出血関連有害事象 72( 4.70) 49( 3.21) 12( 5.53) 9( 4.48) 重篤な出血関連有害事象 100( 6.52) 118( 7.73) 23(10.60) 17( 8.46) 治験薬投与開始日以降の重篤な出血関連有害事象 100( 6.52) 117( 7.67) 23(10.60) 17( 8.46) 治験薬投与下の重篤な出血関連有害事象 80( 5.22) 110( 7.21) 18( 8.29) 12( 5.97) 治験薬最終投与後 3 日目以降の重篤な出血関連有害事象 22( 1.44) 9( 0.59) 5( 2.30) 5( 2.49) 治験薬投与開始日以降の治験薬の中止に至った出血関連有害事象 73( 4.76) 76( 4.98) 10( 4.61) 8( 3.98) 死亡に至った出血関連有害事象 8( 0.52) 19( 1.25) 3( 1.38) 4( 1.99) 各部分集団の被験者数を分母とし各群部分集団の発現頻度を算出した 発現頻度は件数ではなく 被験者数に基づく MedDRA version 13.0 出血関連の有害事象は SMQ 出血関連用語( 臨床検査用語を除く ) を基に抽出した 非出血関連有害事象は出血関連有害事象に該当しない事象 治験薬投与下 : 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目まで 引用元 : (R-8603) の Table DAE44020NBM4I

105 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 105 of 死亡 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 安全性評価の対象とした第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 合計 61 試験において 試験期間中の死亡は報告されていない 第 Ⅱ 相試験 国内第 Ⅱ 相試験 ( 試験 試験 試験 11866) 3 つの国内第 Ⅱ 相試験のいずれにおいても 試験期間中の死亡は報告されていない 国外第 Ⅱ 相試験 ( 試験 試験 11528) 急性症候性 DVT 患者を対象とした 2 つの国外第 Ⅱ 相試験において 36 例 リバーロキサバン群 30 例 (3.4%) 対照群 6 例 (2.3%) の死亡が報告された 治験責任医師により報告された治験薬の最終投与から死亡までの日数と死亡理由を表 に示す 最も多くみられた死亡理由は両投与群とも悪性腫瘍であった 被験者 ( 試験 11223) は 72 歳白人女性でリバーロキサバン 40mg を 1 日 1 回投与開始 48 日後に B 型肝炎による肝障害で死亡した この被験者に関する詳細は 国外第 Ⅱ 相試験 に記載した

106 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 106 of 269 表 死亡例 ( 試験 試験 11528) 投与群被験者 性別 人種 年齢 a 死亡理由 死亡日 (Day) b リバーロキサバン 10mg bid 女性 白人 82 不明 肺腺癌 女性 ヒスパニック 62 肺塞栓症 ( 急性 ) 9 呼吸不全 男性 白人 71 グラフト感染疑い 敗血症性ショック 男性 白人 77 急性呼吸窮迫症候群腎不全 播種性血管内凝固症候群男性白人 71 による急性多臓器不全 1 リバーロキサバン 20mg od 女性 白人 63 不明 男性 白人 78 胃癌 女性 白人 76 心筋梗塞 男性 白人 74 心肺停止 0 リバーロキサバン 30mg od 女性 白人 76 下部消化管出血 男性 黒人 67 肺塞栓症 女性 白人 75 膵臓癌 男性 白人 52 不明 男性 白人 59 肺転移 女性 アジア人 56 膵臓癌の合併症 男性 白人 41 交通事故 男性 白人 56 結腸癌 女性 白人 79 突然死 1 リバーロキサバン 20mg bid 女性 白人 68 多臓器不全 ; 転移性癌 女性 白人 34 転移性子宮頸部腺癌 男性 白人 77 肺炎 男性 白人 68 肺癌 64 リバーロキサバン 40mg od 女性 白人 72 B 型肝炎 ; 肝不全 男性 白人 79 突然心臓死 男性 白人 74 肺水腫 女性 白人 52 転移性子宮頸癌 女性 白人 47 腎細胞癌 ( 腺癌 ) 女性 黒人 51 腎不全 18 リバーロキサバン 30mg bid 男性 ヒスパニック 50 癌 男性 白人 69 呼吸困難 ; 転移性腺癌 46

107 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 107 of 269 表 死亡例 ( 試験 試験 11528)( 続き ) 投与群被験者 性別 人種 年齢 a 死亡理由 死亡日 (Day) b 対照群 男性 ヒスパニック 77 敗血症 男性 白人 78 出血性脳卒中 肺塞栓症 ; 転移性膵臓腫男性白人 86 瘍 ; 肝転移 男性 白人 61 前立腺癌 女性 白人 62 再発性直腸出血 男性 白人 75 進行性膀胱癌 0 bid:1 日 2 回 od:1 日 1 回 a: 死亡理由は責任医師による症例報告書の記載に基づく 症例報告書に死亡理由の記載がない場合 は転帰が死亡の有害事象が記載される b: 死亡日は治験薬最終投与日から死亡までの日数 引用元 : (MRR-00150) の Table / (MRR-00223) の Table 第 Ⅲ 相試験 試験 及び試験 では すべての死亡は CEC によって心血管死 非心血管死 又は不明のいずれかに分類された 試験 では治験薬投与早期中止後 施設通知日後の最終コンタクトまでに起こった死亡も CEC の判定を受けており 死亡の評価に含めた 試験 では治験薬最終投与後の 30(±7) 日フォローアップ来院日までに発現した死亡を評価した 国内第 Ⅲ 相試験 ( 試験 12620) 試験 では リバーロキサバン群に 14 例 (2.2%) ワルファリン群に 12 例 (1.9%) の死亡が報告された 治験薬投与開始後 187 日目に発現した肺炎により治験薬最終投与後 113 日目 ( 治験薬投与開始日から 306 日目 ) に死亡した 1 例 ( 症例 : ) を含む リバーロキサバン群で報告された死亡 14 例のうち 心血管死が 10 例 非心血管死が 3 例 不明が 1 例であった ワルファリン群の死亡 12 例のうち 心血管死が 6 例 非心血管死が 6 例であった リバーロキサバン群の 8 例が治験薬との因果関係が否定できない死亡であった 7 例が突然死あるい目撃者のいない死亡 1 例は頭蓋内出血であった ワルファリン群では治験薬との因果関係が否定できない死亡が 3 例あった 2 例は突然死あるい目撃者のいない死亡で 1 例は頭蓋内出血であった 治験薬投与開始日から最終投与後 30 日目までの期間の死亡がリバーロキサバン群で 13 例 (2.0%) ワルファリン群で 10 例 (1.6%) であった 治験薬投与下 ( 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目までの期間 ) での死亡がリバーロキサバン群で 7 例 (1.1%) ワルファリン群で 5 例 (0.8%) であった ( 表 ) 試験 において報告された死亡症例の死亡時経過の要約を の表 に記載する

108 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 108 of 269 表 死亡に至った有害事象 ( 試験 12620) 被験者番号 リバーロキサバン投与量 年齢 / 性別 CEC 判定による主な死亡原因 リバーロキサバン群 mg od 77/ 男性 非心血管死 mg od 81/ 女性 心血管死 mg od 79/ 男性 非心血管死 mg od 64/ 男性 心血管死 mg od 57/ 男性 心血管死 mg od 75/ 男性 心血管死 CEC 判定による死亡原因の分類 症例報告書に記載された死亡原因 呼吸不全肺炎肺炎 突然死あるいは目撃者のいない死亡偶発的 / 外傷性突然死あるいは目撃者のいない死亡突然死あるいは目撃者のいない死亡突然死あるいは目撃者のいない死亡 死亡 ( 突然死 ) 突然死 脳挫傷 突然死 心臓突然死 突然死 症例報告書に記載された死亡原因の MedDRA 基本語 脳挫傷 突然死 心突然死 突然死 突然死突然死 15mg od 71/ 男性不明 頭蓋内出血脳出血脳出血 10mg od 80/ 男性心血管死 突然死あるいは 心臓突然死 心突然死 mg od 82/ 男性 心血管死 目撃者のいない 死亡 突然死あるいは 突然死 突然死 mg od 78/ 男性 心血管死 目撃者のいない 死亡 割り付けから死亡までの日数 ( 日 ) 治験薬投与終了から死亡までの日数 ( 日 ) 因果関係 なし あり なし あり なし 76 0 あり あり 2 1 あり あり あり

109 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 109 of 269 被験者番号 リバーロキサバン投与量 年齢 / 性別 表 死亡に至った有害事象 ( 試験 12620)( 続き ) CEC 判定による主たる死亡原因 CEC 判定による死亡原因の分類 症例報告書に記載された死亡原因 症例報告書に記載された死亡原因の MedDRA 基本語 割り付けから死亡までの日数 ( 日 ) 治験薬投与終了から死亡までの日数 ( 日 ) 因果関係 15mg od 68/ 男性 心血管死 突然死あるいは目撃者のいない死亡 突然死 突然死 あり 10mg od 87/ 女性 心血管死 非出血性の脳卒 虚血性脳卒中 虚血性脳卒中 なし 中 15mg od 79/ 男性 非心血管死 悪性疾患 肺小細胞癌 小細胞肺癌 病 なし 期不明 10mg od 78/ 女性 心血管死 突然死あるいは 突然死 突然死 なし 目撃者のいない 死亡 ワルファリン群 / 男性 非心血管死 / 男性 心血管死 / 男性 非心血管死 / 男性 心血管死 / 男性 心血管死 / 男性 非心血管死 / 男性 心血管死 感染両側性肺炎肺炎 突然死あるいは目撃者のいない死亡 突然死 突然死 呼吸不全 間質性肺炎増 間質性肺疾患 悪 非出血性の脳卒 虚血性脳卒中 虚血性脳卒中 中 突然死あるいは 腎不全 腎不全 目撃者のいない 死亡 偶発的 / 外傷性 事故 事故 突然死あるいは目撃者のいない死亡 突然死 突然死 なし あり なし なし 8 7 なし なし あり

110 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 110 of 269 被験者番号 od:1 日 1 回 リバーロキサバン投与量 年齢 / 性別 表 死亡に至った有害事象 ( 試験 12620)( 続き ) CEC 判定による主たる死亡原因 - 66/ 男性非心血管死 - 77/ 男性心血管死 - 72/ 女性非心血管死 - 71/ 女性心血管死 - 77/ 男性非心血管死 CEC 判定による死亡原因の分類 症例報告書に記載された死亡原因 悪性疾患食道癌食道癌 症例報告書に記載された死亡原因の MedDRA 基本語 頭蓋内出血橋出血脳幹出血 感染肺炎肺炎 頭蓋内出血脳内出血脳出血 偶発的 / 外傷性交通事故交通事故 割り付けから死亡までの日数 ( 日 ) 治験薬投与終了から死亡までの日数 ( 日 ) 因果関係 なし なし なし あり なし 被験者 において 転帰が死亡の有害事象は 食道癌 肝転移 肺転移 悪性胸水 血胸であった これらのうち 主な死亡理由は食道癌と報告された 被験者 において 転帰が死亡の有害事象は 虚血性脳卒中と出血性脳梗塞であった これらのうち 主な死亡理由は脳卒中と報告された 引用元 : (A49701) の Table / / / /3-2

111 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 111 of 国外第 Ⅲ 相試験 ( 試験 11630) 試験 では全試験期間中 安全性解析対象集団において CEC による判定を受けた死亡は 1,297 例 ( リバーロキサバン群 624 例 ワルファリン群 673 例 ) であった 治験薬投与開始日から最終投与後 30 日目までの期間の死亡がリバーロキサバン群で 369 例 (5.19%) ワルファリン群で 431 例 (6.05%) であった 治験薬投与下 ( 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目までの期間 ) での死亡がリバーロキサバン群に 208 例 (2.95%) ワルファリン群に 250 例 (3.53%) にみられた 治験薬投与開始日から最終投与後 30 日目までの期間の死亡症例の CEC 判定による死亡原因と分類を の表 に示す 心血管死の頻度は 4.13% と非心血管死 (1.10%) より高かった 心血管死の死亡原因の比較的頻度の高いサブクラスは 突然死あるいは目撃者のいない死亡 心不全 / 心原性ショック 頭蓋内出血 非出血性脳卒中 心筋梗塞であった 全体的にリバーロキサバン群の死亡症例数はワルファリン群に比較して低く この差は心血管死で最も大きかった 頭蓋内出血 リバーロキサバン群 23 例 (0.32%) ワルファリン群 37 例 (0.52%) 頭蓋内以外の出血 リバーロキサバン群 4 例 (0.06%) ワルファリン群 11 例 (0.15%) もリバーロキサバン群で低かった 試験 で発現した被験者ごとの CEC 判定による死亡原因の一覧を表 に示した 治験担当医師によって報告された死亡に至った有害事象についても ワルファリン群 512 例 (7.19%) よりリバーロキサバン群 446 例 (6.27%) のほうが少なかった ( の表 参照 ) 治験責任医師の報告による死亡数には 治験薬投与開始日からフォローアップ来院 ( 治験薬最終投与後 30 日以上になる可能性がある ) までの死亡に至った有害事象 及び最終コンタクトまでの期間中に死亡に至った症例の死因が二重盲検期間中に始まった有害事象又は重篤な有害事象であった場合が含まれる 試験 で発現した死亡に至ったの被験者の一覧は (R-8570) の Attachment 7.29 を参照 各症例の経過詳細は (R-8570) の Appendix を参照 国内 国外第 Ⅲ 相試験 ( 試験 試験 11630) の統合データベースに基づく解析 全死亡 全死亡は心血管死 非心血管死 不明を合わせたものである CEC 判定を受けた死亡を 1) 全試験期間 2) 割り付けから治験薬投与終了後 30 日目までの期間 3) 割り付けから治験薬最終投与後 2 日目までの期間の 3 つの期間について検討した 全試験期間中の解析には試験 ではフォローアップ来院までの死亡 試験 では二重盲検治療期終了例はフォローアップ来院までの死亡 二重盲検治療期早期中止例は最終コンタクトまでの死亡を含めた 全試験期間中 安全性解析対象集団において CEC による判定を受けた死亡は 1,321 例であった ( リバーロキサバン群 636 例 ワルファリン群 685 例 ) 主たる死亡原因として心血管死が多

112 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 112 of 269 かった ( リバーロキサバン群 408 例 ワルファリン群 433 例 )( 表 ) 注 : 表 の全死亡には試験 においてフォローアップ来院日の 4 日後に死亡した症例 ( : リバーロキサバン群 ) が含まれている 本項の解析では試験 での全試験期間はフォローアップ来院までと定義したが 当該症例が CEC による判定を受けていたため解析に誤って含まれた 従って全試験期間の総死亡は 1,320 例である 表 全試験期間の死亡原因 (CEC 判定 )( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) 主たる死亡原因分類 リバーロキサバン (N=7750) n(%) ワルファリン (N=7764) n(%) 全死亡例 636(8.21) 685(8.82) 心血管死 408(5.26) 433(5.58) 突然死あるいは目撃者のいない死亡 185(2.39) 188(2.42) 心不全 / 心原性ショック 91(1.17) 77(0.99) 頭蓋内出血 31(0.40) 46(0.59) 非出血性脳卒中 33(0.43) 40(0.52) その他の心血管死 27(0.35) 29(0.37) 心筋梗塞 18(0.23) 22(0.28) 頭蓋内以外の出血 7(0.09) 15(0.19) 不整脈 10(0.13) 7(0.09) アテローム性血管疾患 ( 冠動脈を除く ) 2(0.03) 5(0.06) 肺塞栓症 4(0.05) 3(0.04) 血行再建術による (CABG PCI) 0 1(0.01) 非心血管死 165(2.13) 173(2.23) 悪性疾患 67(0.86) 59(0.76) 感染 29(0.37) 42(0.54) 呼吸不全 20(0.26) 26(0.33) 敗血症 23(0.30) 18(0.23) 事故 / 外傷性 6(0.08) 13(0.17) その他の非心血管死 6(0.08) 8(0.10) 腎不全 9(0.12) 5(0.06) 自殺 2(0.03) 2(0.03) 肝不全 3(0.04) 0 不明 63(0.81) 79(1.02) 発現頻度 (%) は各群の例数を分母として算出した 複数の主たる死亡原因が記載されている症例がある 全試験期間 : 試験 12620は治験薬投与開始日からフォローアップ来院まで 試験 は 二重盲 検治療期終了例ではフォローアップ来院まで 二重盲検治療期早期終了例では 最終コンタクトま で 引用元 : (R-8603) の Table DEFF135HBAC4I 割り付けから治験薬最終投与後 30 日目までの解析において リバーロキサバン群での全死亡の発現率は 3.03/100 患者年で ワルファリン群の全死亡の発現率 3.46/100 患者年より低い値であった ハザード比 0.88 (95% 信頼区間 :0.76~1.00) p=0.057 ( R-8603 の Table DEFF3554IB) 全試験期間においても同様の結果がみられた ( R-8603 の Table DEFF3554IC)

113 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 113 of 269 割り付けから治験薬最終投与後 2 日目までの死亡は 464 例 ( リバーロキサバン群 217 例 ワルファリン群 257 例 ) であった 治験薬投与下での全死亡率はリバーロキサバン群 1.80/100 患者年 ワルファリン群 2.11/100 患者年で ハザード比は 0.85(95% 信頼区間 :0.71~1.02) であり リバーロキサバン群で低い値であった 心血管死 非心血管死 不明いずれのカテゴリーにおいても リバーロキサバン群の死亡の発現率は低い値であった ( 表 ) 表 治験薬投与下の死亡 (CEC 判定 ) の発現率 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) 評価項目 リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバン対ワルファリン N=7750 発現率 N=7764 発現率ハザード比 N(%) (100 患者年 ) n(%) (100 患者年 ) p 値 (95% CI) 全死亡 217(2.80) (3.31) (0.71, 1.02) 心血管死 177(2.28) (2.54) (0.74, 1.11) 非心血管死 23(0.30) (0.48) (0.37, 1.06) 不明 17(0.22) (0.30) (0.40, 1.40) 発現率 (100 患者年 ): 患者 100 人当たりの 1 年間にイベントが発現する患者数 治験薬投与下 : 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目まで ハザード比 (95% 信頼区間 ) 及び p 値は投与群を共変量とした Cox モデルから算出 ハザード比におけるワルファリンに対するリバーロキサバンの優越性のための p 値 ( 両側検定 ) 引用元 : (R-8603) の Table DEFF3554IA 図 に治験薬投与下の全死亡 (CEC 判定 ) についてベースラインの被験者背景に基づいた部分集団解析の forest プロットを示す 人種と心筋梗塞の既往を除き 全体成績と一致して各部分集団と投与群の間に有意な交互作用はみられなかった ( 交互作用 p>0.05) 全体的に リバーロキサバン群の死亡の発現率はワルファリン群より低いものであった 人種と投与群間には有意な交互作用がみられた (p=0.021) 白人とアジア人ではワルファリン群の発現率が高く 黒人とその他の人種ではリバーロキサバン群での発現率が高かったが 黒人とその他の人種集団の被験者数は少なかった 心筋梗塞の既往の有無と投与群との間には有意な交互作用がみられた (p=0.027) 心筋梗塞の既往のある被験者集団でリバーロキサバン群の発現率が高く 心筋梗塞の既往の無い集団ではワルファリン群の発現率が高かった プロトンポンプ阻害薬の使用歴のある被験者での発現率はリバーロキサバン群で低かった 心不全の既往 高血圧 糖尿病を有する被験者集団においてもリバーロキサバン群の発現率は低かった リバーロキサバン群では中等度腎機能障害 (CL CR<50 ml/min) を有する被験者に対して 試験 ではリバーロキサバン 10mg 試験 では 15mg の用量調節が行われた 中等度腎機能障害を有する被験者集団での全死亡の発現率はリバーロキサバン群が低い値であった ( リバーロキサバン群 3.06/100 患者年 ワルファリン群 3.19/100 患者年 ) その他の CL CR ごとの部分集団 (50~80mL/min >80mL/min) でもリバーロキサバン群の死亡はワルファリン群に比較して少なかった CL CR>80mL/min の被験者での死亡の発現率はリバーロキサバン群 1.20/100 患者年 ワルファリン群 1.80/100 患者年であった CL CR と投与群との間には有意な交互作用はみられなかった (p=0.284)

114 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 114 of 269 X 軸のスケールは比の対数変換に基づく 線に付した矢印 ( 又は ) は 信頼区間の限界が X 軸の範囲を超えていることを示す 引用元 : (R-8603) の Figure FEFF00610LBTC5I 図 部分集団別の治験薬投与下 ( 最終投与後 2 日目まで ) の死亡 (CEC 判定 ) の forest プロット ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )

115 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 115 of 269 X 軸のスケールは比の対数変換に基づく 線に付した矢印 ( 又は ) は 信頼区間の限界が X 軸の範囲を超えていることを示す 引用元 : (R-8603) の Figure FEFF00610LBTC5I 図 部分集団別の治験薬投与下 ( 最終投与後 2 日目まで ) の死亡 (CEC 判定 ) の forest プロット ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き )

116 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 116 of 269 X 軸のスケールは比の対数変換に基づく 線に付した矢印 ( 又は ) は 信頼区間の限界が X 軸の範囲を超えていることを示す 引用元 : (R-8603) の Figure FEFF00610LBTC5I 図 部分集団別の治験薬投与下 ( 最終投与後 2 日目まで ) の死亡 (CEC 判定 ) の forest プロット ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き )

117 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 117 of 269 X 軸のスケールは比の対数変換に基づく 線に付した矢印 ( 又は ) は 信頼区間の限界が X 軸の範囲を超えていることを示す 引用元 : (R-8603) の Figure FEFF00610LBTC5I 図 部分集団別の治験薬投与下 ( 最終投与後 2 日目まで ) の死亡 (CEC 判定 ) の forest プロット ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き )

118 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 118 of 有害事象報告期間の死亡 治験薬投与開始日から最終投与後 30 日目までの期間に 823 例 (5.30%) の死亡が報告された リバーロキサバン群 382 例 (4.93%) ワルファリン群 441 例 (5.68%) 604 例 (3.89%) が心血管死 リバーロキサバン群 282 例 (3.64%) ワルファリン群 322 例 (4.15%) 163 例 (1.05%) が非心血管死 リバーロキサバン群 75 例 (0.97%) ワルファリン群 88 例 (1.13%) であった 56 例 (0.36%) が原因不明と判定された リバーロキサバン群 25 例 (0.32%) ワルファリン群 31 例 (0.40%) 心血管死 非心血管死ともにリバーロキサバン群の方が少なかった 心血管死の最も多い死亡原因は 両投与群とも突然死あるいは目撃者のいない死亡 心不全 / 心原性ショックであった 頭蓋内出血による死亡はリバーロキサバン群で低かった リバーロキサバン群 24 例 (0.31%) ワルファリン群 39 例 (0.50%) 頭蓋内以外の出血による死亡もリバーロキサバン群で少なかった リバーロキサバン群 4 例 (0.05%) ワルファリン群 11 例 (0.14%) ( 表 )

119 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 119 of 269 表 治験薬投与開始日から最終投与後 30 日目までの死亡原因 (CEC 判定 ) ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) リバーロキサバンワルファリン主たる死亡原因 (N=7750) (N=7764) 分類 n(%) n(%) 全死亡例 382 ( 4.93) 441 ( 5.68) 心血管死 282 ( 3.64) 322 ( 4.15) 突然死あるいは目撃者のいない死亡 142 ( 1.83) 149 ( 1.92) 心不全 / 心原性ショック 50 ( 0.65) 49 ( 0.63) 頭蓋内出血 24 ( 0.31) 39 ( 0.50) 非出血性脳卒中 27 ( 0.35) 28 ( 0.36) 心筋梗塞 14 ( 0.18) 17 ( 0.22) その他の心血管死 11 ( 0.14) 18 ( 0.23) 頭蓋内以外の出血 4 ( 0.05) 11 ( 0.14) 不整脈 7 ( 0.09) 5 ( 0.06) 肺塞栓症 2 ( 0.03) 3 ( 0.04) アテローム性血管疾患 ( 冠動脈を除く ) 1 ( 0.01) 3 ( 0.04) 非心血管死 75 ( 0.97) 88 ( 1.13) 感染 19 ( 0.25) 28 ( 0.36) 悪性疾患 16 ( 0.21) 17 ( 0.22) 呼吸不全 14 ( 0.18) 16 ( 0.21) 敗血症 14 ( 0.18) 10 ( 0.13) 事故 / 外傷性 4 ( 0.05) 8 ( 0.10) その他の非心血管死 2 ( 0.03) 4 ( 0.05) 腎不全 3 ( 0.04) 3 ( 0.04) 自殺 2 ( 0.03) 2 ( 0.03) 肝不全 1 ( 0.01) 0 不明 25 ( 0.32) 31 ( 0.40) 発現頻度 (%) は各群の例数を分母として算出した 複数の主たる死亡原因が記載されている症例がある 引用元 : (R-8603) の Table TEFF135MBAB4I 試験 でリバーロキサバン群に 1 例の肝不全による死亡がみられた ( 被験者番号 ) 本症例は多臓器不全であったが CEC により肝不全による死亡と判断された 治験薬を 1 回内服した 8 時間後に事象が発現し 第 6 日に死亡した ( R-8569 参照 ) 試験 では 23 例が割り付け前に 2 例が割り付け後治験薬内服前に死亡した この 2 例はリバーロキサバン群に割り付られていた ( R-8570 の Attachment 7.17 及び Attachment 7.19) 試験 に割り付け前に死亡した症例はなかった

120 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 120 of 死亡に至った有害事象 医師報告による死亡に至った有害事象の頻度はリバーロキサバン群で低かった リバーロキサバン群 460 例 (5.94%) ワルファリン群 524 例 (6.75%) CEC 判定による死亡と同様 死亡に至った有害事象で最も頻度の高かった基本語は リバーロキサバン群では 突然死 心不全 / うっ血性心不全 死亡 ワルファリン群では突然死 心不全 / うっ血性心不全 虚血性脳卒中であった 死亡に至った有害事象のうち リバーロキサバン群で頻度の高かった上位 15 事象を表 に示す 表 治験薬投与開始日以降に発現し 死亡に至った有害事象 : リバーロキサバン群で発現頻度が高かった上位 15 事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) 基本語 リバーロキサバン (N=7750) n(%) ワルファリン (N=7764) n(%) 全事象 460( 5.94) 524( 6.75) 突然死 87( 1.12) 70( 0.90) 心不全 23( 0.30) 20( 0.26) うっ血性心不全 19( 0.25) 21( 0.27) 死亡 19( 0.25) 23( 0.30) 心筋梗塞 18( 0.23) 22( 0.28) 虚血性脳卒中 16( 0.21) 26( 0.33) 心突然死 14( 0.18) 13( 0.17) 心原性ショック 12( 0.15) 7( 0.09) 脳血管発作 12( 0.15) 8( 0.10) 呼吸不全 12( 0.15) 9( 0.12) 敗血症 12( 0.15) 13( 0.17) 心室細動 11( 0.14) 8( 0.10) 心停止 9( 0.12) 24( 0.31) 出血性卒中 9( 0.12) 9( 0.12) 肺炎 9( 0.12) 18( 0.23) 発現頻度 (%) は各群の例数を分母として算出した 発現頻度は件数ではなく被験者数に基づく MedDRA version 13.0 引用元 : (R-8603) の Table DAE25008GBA4I

121 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 121 of その他の重篤な有害事象 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 59 試験の被験者のうち 10 例に重篤な有害事象が報告された ( 表 ) これらの中にはリバーロキサバンやプラセボ以外の治療薬を投与された被験者も含まれている 治験薬との因果関係が あり と判断された事象はなかった 表 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 (59 試験の統合 ) で発現した重篤な有害事象 ( 安全性解析対象集団 ) 被験者番号 投与群 リバーロキサバンリバーロキサバン リバーロキサバン投与量 性別年齢 60mg 男性 19 5mg bid 男性 ジゴキシン - 男性 リバーロキサバン 45mg 女性 61 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ) 筋肉酵素上昇心房細動 精神病 肘頭骨折 発現日処置転機因果関係 14 なし回復なし 55 薬物治療回復なし - 薬物治療軽快なし 6 治験薬中止 虫垂炎の疑 1 なし悪化なしモキシフロい - 女性 62 キサシン壊疽性虫垂 1 薬物治療回復なし炎 プラビックス - 男性 27 右橈骨骨折 13 その他 回復 なし リバーロキサバン (*) 10mg 男性 24 ALT 増加 7 なし 軽快 なし リバーロキリパーゼ増 10mg 男性 29 サバン加 8 その他 回復 なし 薬剤なし - 男性 24 CK 上昇 -7 なし 回復 なし 薬剤なし - 男性 22 CK 上昇 1 なし 回復 なし リバーロキサバンが未投与の場合 投与群欄には直近に投与された治療薬を示す (*): リトナビル投与下の発現 発現日 : 治験薬投与開始日からの相対日 引用元 : (PH-36320) の Table 回復 なし 試験 では重篤な有害事象は報告されなかった 試験 では重篤な有害事象は報告されなかった

122 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 122 of 第 Ⅱ 相試験 国内第 Ⅱ 相試験 ( 試験 試験 試験 11866) 試験 では重篤な有害事象は報告されなかった 試験 ではリバーロキサバン 2.5mg 1 日 2 回群に 1 例 (4.2%) 5mg 1 日 2 回群に 1 例 (3.9%) 10mg 1 日 2 回群に 3 例 (12.5%) ワルファリン群に 1 例 (3.9%) の重篤な有害事象が報告された ( 表 ) このうち 治験薬投与下で発現した重篤な有害事象は 2.5mg 1 日 2 回群の 1 例 ( 被験者 : 肝硬変 ) 10mg 1 日 2 回群 1 例 ( 被験者 : 胃癌 ) ワルファリン群の 1 例 ( 被験者 : 心室性不整脈 ) であった いずれも治験薬との因果関係は否定された 試験 ではリバーロキサバン 15mg 1 日 1 回投与群に 3 例 (12.0%) リバーロキサバン 20mg 1 日 1 回群に 1 例 (4.2%) の重篤な有害事象が報告された ( 表 ) このうち 治験薬投与下で発現した重篤な有害事象は リバーロキサバン 15mg 群の 1 例 ( 被験者 : 肝機能異常 ) であった 第 14 日に AST 上昇 (307U/L > 正常範囲上限の 7 倍 ) 及び ALT 上昇 (557U/L > 正常範囲上限の 12 倍 ) がみられた 総ビリルビンの上昇はなく (0.8mg/dL) 画像所見にも異常はなかった 治験薬中止後 肝臓関連の臨床検査値は漸減し 中止 1 ヶ月後の血液検査で正常範囲内に回復したことを確認した 治験担当医は治験薬との因果関係を あり と判断した

123 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 123 of 269 表 重篤な有害事象 ( 試験 試験 安全性解析対象集団 ) 被験者番号 投与群 リバーロキサバン投与量 性別 年齢 リバーロキサバン 2.5mg bid 女性 78 治験担当医師により治験薬との因果関係が否定できなかった重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ) 肝硬変 リバーロキサバン 5mg bid 男性 69 鎖骨骨折 リバーロキサバン 10mg bid 男性 75 心不全 リバーロキサバン 10mg bid 男性 68 胃癌 リバーロキサバン 10mg bid 男性 64 うっ血性心不全 肺炎 ワルファリン - 男性 79 心室性不整脈 リバーロキサバン 15mg od. 男性 45 慢性心不全 リバーロキサバン 15mg od 男性 56 胸痛 リバーロキサバン 15mg od 女性 70 肝機能異常 リバーロキサバン 20mg od 男性 58 心房細動 発現日消失日重症度処置転帰因果関係 9 - 中等度 治験薬中止薬物治療 追跡不能 なし 中等度その他回復なし 中等度薬物治療回復なし 中等度 治験薬中止 回復 なし 中等度なし回復なし 中等度薬物治療回復なし 軽度薬物治療回復なし 中等度薬物治療回復なし 中等度薬物治療回復なし 軽度 治験薬中止 回復 あり 中等度その他回復なし od:1 日 1 回投与 bid:1 日 2 回投与 発現日 : 治験薬投与開始日からの相対日 消失日 : 治験薬投与開始日からの相対日引用元 : (MRR-00267) の Table (MRR-00297) の Table

124 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 124 of 国外第 Ⅱ 相試験 ( 試験 試験 11528) 試験 試験 において 治験薬投与下の重篤な有害事象がリバーロキサバン群で 117 例 (13.3%) 対照群で 38 例 (14.4%) 報告された リバーロキサバン群では重篤な有害事象の発現に関して用量依存性はみられなかった すべてのリバーロキサバン群の中で 0.5% 以上の発現頻度で報告された重篤な有害事象は肺塞栓 リバーロキサバン群 9 例 (1.0%) 対照群 1 例 (0.4%) 静脈塞栓 リバーロキサバン群 7 例 (0.8%) 対照群 4 例 (1.5%) 胸水 リバーロキサバン群 6 例 (0.7%) 対照群 0 例 (0.0%) 消化管出血 リバーロキサバン群 6 例 (0.7%) 対照群 0 例 (0.0%) であった 治験薬最終投与後 3 日目以降に発現した重篤な有害事象はリバーロキサバン群 45 例 (5.1%) 対照群 9 例 (3.4%) にみられた 最も頻度の高い器官別大分類項目は両投与群とも感染症および寄生虫症 リバーロキサバン群 7 例 (0.8%) 対照群 2 例 (0.8%) であった 各事象の発現頻度は (MRR-00300) の表 /9.1T に記載した 試験 及び試験 で発現した重篤な有害事象の一覧を表 に示す 第 Ⅲ 相試験 国内第 Ⅲ 相試験 ( 試験 12620) 治験薬投与開始日からフォローアップ来院までの期間にリバーロキサバン群 178 例 (27.86%) ワルファリン群 179 例 (28.01%) で重篤な有害事象が報告された 治験薬投与下 ( 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目まで ) に発現した重篤な有害事象はリバーロキサバン群 151 例 (23.63%) ワルファリン群 155 例 (24.26%) であった ( 表 ) リバーロキサバン群において治験薬投与下の重篤な有害事象の発現頻度が高かった器官別大分類項目は心臓障害 リバーロキサバン群 30 例 (4.7%) ワルファリン群 29 例 (4.5%) 感染症および寄生虫症 リバーロキサバン群 29 例 (4.5%) ワルファリン群 22 例 (3.4%) であった リバーロキサバン群で頻度が高かった重篤な有害事象 ( 上位 15 事象 ) を表 に示す リバーロキサバン群で最も多く報告された治験薬投与下の重篤な有害事象は肺炎 リバーロキサバン群 14 例 (2.19%) ワルファリン群 10 例 (1.56%) 次いで心不全 リバーロキサバン群 12 例 (1.88%) ワルファリン群 11 例 (1.72%) であった 重篤な有害事象の発現頻度に両投与群間で差はなかった 発現頻度に両投与群間で 1% 以上の差がみられた事象は虚血性脳卒中 リバーロキサバン群 9 例 (1.41%) ワルファリン群 18 例 (2.82%) であった 重篤な有害事象の一覧を表 に示す

125 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 125 of 269 表 治験薬投与下に発現した重篤な有害事象 : リバーロキサバン群で発現頻度が高かった上位 15 事象 ( 試験 安全性解析対象集団 ) 基本語 リバーロキサバン (N=639) n(%) ワルファリン (N=639) n(%) 全事象 151(23.63) 155(24.26) 肺炎 14( 2.19) 10( 1.56) 心不全 12( 1.88) 11( 1.72) 白内障 9( 1.41) 7( 1.10) 虚血性脳卒中 9( 1.41) 18( 2.82) 結腸ポリープ 5( 0.78) 9( 1.41) 心房細動 4( 0.63) 2( 0.31) 糖尿病 4( 0.63) 1( 0.16) てんかん 4( 0.63) 1( 0.16) 脊椎圧迫骨折 4( 0.63) 2( 0.31) 突然死 4( 0.63) 2( 0.31) 喘息 3( 0.47) 1( 0.16) 慢性心不全 3( 0.47) 3( 0.47) 出血性胃潰瘍 3( 0.47) 2( 0.31) 胃腸炎 3( 0.47) 1( 0.16) 前立腺癌 3( 0.47) 0 発現頻度 (%) は各群の例数を分母として算出した 発現頻度は件数ではなく被験者数に基づく MedDRA version12.1 治験薬投与下の事象 : 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目までに発現した事象 引用元 : (A49701) の Table DAE014FBT 治験薬最終投与後 3 日目からフォローアップ来院までの期間にリバーロキサバン群 50 例 (7.82%) ワルファリン群 37 例 (5.79%) に重篤な有害事象が報告された 頻度が高かった事象は虚血性脳卒中 リバーロキサバン群 10 例 (1.56%) ワルファリン群 4 例 (0.63%) であった これらの事象の発現背景については 国内第 Ⅲ 相試験 の 2) 項に記載した 上記以外に 治験薬の割り付けまでに重篤な有害事象が 16 例にみられた 重篤な事象発現後に割り付けが行われた 8 例に発現した事象は すべての重篤な有害事象の集計に含まれている 事象発現後に割付が行われなかった 8 例に発現した事象は 虚血性脳卒中 (3 例 ) 脳出血 (1 例 ) 肝臓がん転移 (1 例 ) 慢性膵炎 (1 例 ) 胃腸出血 (1 例 ) 心不全 (1 例 ) であった 虚血性脳卒中が発現した 3 例はいずれも市販のワルファリンによる前治療が行われていたが 2 例 ( :74 歳男性 :71 歳女性 ) においては 組み入れ時の PT-INR が 目標範囲の中間値 (2.1) を超えていたため 治験実施計画書 [ 治験実施計画書 Version 1 及び Vesrion 1 amendement 1] に従って 市販のワルファリンの減量が行われた 注 : 治験実施計画書 Version 1 amendement 2 の改訂で 組み入れ時の PT-INR が目標範囲の上限以下の場合 割り付けを行うことに変更した (20 年月日発行 ) (A49701) の Section を参照 症例 は減量後 ( 組み入れ後 )7 日目の PT-INR が 1.76 であったが市販のワルファリンの更なる減量が行われ 組み入れ後 12 日目に

126 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 126 of 269 虚血性脳卒中が発現した 発現時の PT-INR は不明 は 減量後 ( 組み入れ後 )16 日目に虚血性脳卒中が発現した 発現時の PT-INR は 1.3 であった 他の 1 例 ( ) は組み入れ後市販のワルファリンの用量に変更はなかった 組み入れ後 5 日目に虚血性脳卒中を発現した 脳出血を発現した 1 例 ( ) は市販のワルファリンによる前治療を受けていた 組み入れ後に市販のワルファリンの用量に変更はなかった 組み入れ後 9 日目に脳出血を発現した 重篤な有害事象のうち リバーロキサバン群に 41 件 /35 例 (5.5%) ワルファリン群に 35 件 /29 例 (4.5%) は治験担当医師によって治験薬との因果関係がありと判断された 頻度の高かった器官別大分類項目は胃腸障害 リバーロキサバン群 7 例 (1.1%) ワルファリン群 12 例 (1.9%) 神経障害 リバーロキサバン群 5 例 (0.8%) ワルファリン群 5 例 (0.8%) 全身障害及び局所投与様態 リバーロキサバン群 7 例 (1.1%) ワルファリン群 3 例 (0.5%) であった 表 に治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象の一覧を示す

127 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 127 of 269 被験者番号 表 治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象 ( 試験 安全性解析対象集団 ) 投与群 リバーロキサバン投与量 性別 年齢 治験担当医師による治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ) 発現日消失日重症度処置転機 リバーロキサバン 10mg od 女性 81 突然死 高度 なし 死亡 リバーロキサバン 15mg od 男性 88 硬膜下血腫 中等度 なし 軽快 リバーロキサバン 15mg od 男性 55 急性膵炎治験薬投与中止 高度薬物治療 回復 リバーロキサバン 10mg od 男性 75 直腸癌 中等度 その他 回復 リバーロキサバン 15mg od 男性 68 出血性胃潰瘍治験薬投与中止 高度その他 回復 リバーロキサバン 10mg od 男性 80 小細胞肺癌 病期不明治験薬投与中止 高度薬物治療 不変 リバーロキサバン 15mg od 男性 81 処置後出血治験薬投与中止 中等度その他 回復 リバーロキサバン 15mg od 男性 64 突然死 高度 なし 死亡 リバーロキサバン 15mg od 女性 59 心不全 中等度 薬物治療 回復 リバーロキサバン 15mg od 男性 75 突然死 高度 なし 死亡 リバーロキサバン 10mg od 男性 79 喀血 軽度 なし 軽快 リバーロキサバン 15mg od 男性 71 突然死 高度 なし 死亡 リバーロキサバン 10mg od 男性 80 脳出血治験薬投与中止 2 2 高度薬物治療 死亡 リバーロキサバン 10mg od 男性 74 貧血治験薬投与中止 高度その他 軽快 リバーロキサバン 15mg od 男性 77 出血性関節症治験薬投与中止 中等度その他 軽快 リバーロキサバン 15mg od 男性 83 メレナ 中等度 薬物治療 回復 リバーロキサバン 10mg od 男性 82 心突然死治験薬投与中止 高度薬物治療 その他 死亡 リバーロキサバン 10mg od 男性 75 血尿治験薬投与中止 軽度後 再開 その他 回復 リバーロキサバン 15mg od 男性 76 視床出血治験薬投与中止 高度薬物治療 軽快 リバーロキサバン 15mg od 男性 78 突然死 高度 なし 死亡

128 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 128 of 269 被験者番号 表 治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象 ( 試験 安全性解析対象集団 )( 続き ) 投与群 リバーロキサバン投与量 性別 年齢 治験担当医師による治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ) 発現日消失日重症度処置転帰 リバーロキサバン 15mg od 男性 68 突然死 重度 なし 死亡 リバーロキサバン 15mg od 男性 43 網膜出血 軽度 その他 軽快 リバーロキサバン 15mg od 男性 56 鼻出血薬物治療 軽度その他 回復 出血性胃潰瘍 治験薬投与中止 リバーロキサバン 10mg od 男性 重度 後 再開薬物治療 回復 その他 リバーロキサバン 15mg od 男性 65 肝機能異常 中等度 治験薬投与中止 軽快 リバーロキサバン 男性 75 コンパートメント症候群治験薬投与中止 重度後 再開 回復 mg od 筋肉内出血 治験薬投与中止 リバーロキサバン 男性 重度 後 再開薬物治療 その他 回復 リバーロキサバン 15mg od 男性 51 間質性肺疾患治験薬投与中止 中等度薬物治療 回復 リバーロキサバン 10mg od 男性 68 上部消化管出血治験薬投与中止 中等度薬物治療 回復 貧血 中等度 なし 軽快 リバーロキサバン 15mg od 男性 74 鼻出血薬物治療 中等度その他 回復 出血性ショック 中等度 薬物治療 回復 出血性胃潰瘍 治験薬投与中止 リバーロキサバン 15mg od 男性 中等度 薬物治療その他 回復 悪心治験薬投与中止 8 98 中等度 リバーロキサバン 15mg od 男性 66 薬物治療 回復 肝障害 中等度 薬物治療 回復

129 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 129 of 269 被験者番号 表 治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象 ( 試験 安全性解析対象集団 )( 続き ) 投与群 リバーロキサバン投与量 性別 リバーロキサバン 10mg od 男性 79 年齢 治験担当医師による治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ) 被殻出血 心肺停止 発現日消失日重症度処置転帰 30 - 重度 重度 治験薬投与中止薬物治療その他薬物治療その他 リバーロキサバン 10mg od 男性 73 痙攣追跡調査 重度なし不能 意識消失追跡調査 重度なし不能 脳出血 治験薬投与中止 リバーロキサバン 15mg od 女性 重度 薬物治療 軽快 その他 リバーロキサバン 15mg od 男性 85 心不全 重度 薬物治療 軽快 貧血 治験薬投与中止 中等度 薬物治療 回復 ワルファリン - 男性 74 その他 胃腸出血治験薬投与中止 軽度その他 回復 ワルファリン - 男性 61 口腔内出血 中等度 治験薬投与中止 回復 ワルファリン - 男性 63 虚血性脳卒中治験薬投与中止 軽度薬物治療 回復 ワルファリン - 男性 76 脳幹出血治験薬投与中止 重度薬物治療 不変 ワルファリン - 男性 71 急性心筋梗塞薬物治療 重度その他 回復 ワルファリン - 男性 62 不安定狭心症薬物治療 中等度その他 軽快 ワルファリン - 男性 67 くも膜下出血 重度 薬物治療 回復 貧血薬物治療 重度その他 軽快 出血性十二指腸潰瘍治験薬投与中止後 ワルファリン - 男性 76 再開 重度回復薬物治療 その他 軽快 回復

130 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 130 of 269 被験者番号 表 治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象 ( 試験 安全性解析対象集団 )( 続き ) 投与群 リバーロキサバン投与量 性別 年齢 治験担当医師による治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ) 発現日消失日重症度処置転帰 ワルファリン - 男性 83 突然死 重度 なし 死亡 出血性腸憩室 治験薬投与中止 ワルファリン - 男性 中等度 後 再開 回復 薬物治療 出血性腸憩室 治験薬投与中止 ワルファリン - 女性 中等度 薬物治療その他 回復 ワルファリン - 女性 79 歯肉出血治験薬投与中止 軽度後 再開 回復 ワルファリン - 男性 76 視床出血治験薬投与中止 重度薬物治療 軽快 処置後出血 治験薬投与中止 ワルファリン - 男性 中等度 後 再開薬物治療その他 回復 ワルファリン - 男性 67 狭心症治験薬投与中止 中等度薬物治療 軽快 ワルファリン - 男性 77 筋肉内出血 中等度 その他 軽快 胃腸出血 治験薬投与中止 後 再開 重度 ワルファリン - 男性 66 薬物治療 回復 その他 出血性腸憩室 重度 治験薬投与中止 回復 カテーテル留置部位出血 治験薬投与中止 ワルファリン - 男性 軽度 後 再開その他 回復 ワルファリン - 男性 78 鼻出血治験薬投与中止 中等度その他 回復 出血性胃潰瘍 治験薬投与中止 ワルファリン - 女性 重度 薬物治療その他 回復

131 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 131 of 269 被験者番号 表 治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象 ( 試験 安全性解析対象集団 )( 続き ) 投与群 リバーロキサバン投与量 性別 ワルファリン - 男性 ワルファリン - 女性 77 年齢 治験担当医師による治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ) 発現日 消失日 重症度 処置 転帰 ヘモグロビン減少 重度 治験薬投与中止 回復 腫瘍出血 治験薬投与中止 中等度 薬物治療 回復 その他 メレナ治験薬投与中止 中等度後 再開 軽快 メレナ 軽度 なし 回復 ワルファリン - 男性 85 突然死 重度 なし 死亡 ワルファリン - 男性 70 胃腸出血治験薬投与中止 中等度薬物治療 回復 ワルファリン - 女性 73 皮下出血 中等度治験薬投与中止回復血腫 中等度なし回復 鉄欠乏性貧血 治験薬投与中止 ワルファリン - 男性 中等度 後 再開薬物治療 その他 回復 ワルファリン - 女性 71 脳出血治験薬投与中止 重度薬物治療 死亡 胃腸出血 治験薬投与中止 ワルファリン - 男性 中等度 薬物治療その他 回復 出血性胃潰瘍 治験薬投与中止 ワルファリン - 男性 中等度 後 再開薬物治療その他 回復 od:1 日 1 回投与 発現日 : 治験薬投与開始日から発現日までの日数 消失日 : 治験薬投与開始日から消失日までの日数 MedDRA version 12.1 引用元 : (A49701) の Table

132 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 132 of 国外第 Ⅲ 相試験 ( 試験 11630) 治験薬投与開始日からフォローアップ来院までの期間にリバーロキサバン群 2,635 例 (37.06%) ワルファリン群 2,708 例 (38.01%) で重篤な有害事象が報告された 治験薬投与下で発現した重篤な有害事象 ( 非出血関連及び出血関連 ) は リバーロキサバン群で 2,489 例 (35.00%) ワルファリン群で 2,598 例 (36.46%) であった リバーロキサバン群において頻度が高かった重篤な有害事象上位 15 事象を の表 に示す 両投与群の重篤な有害事象の頻度はよく均衡していたが リバーロキサバン群に発現数が多かった主な事象は失神 貧血 上部消化管出血及び胃腸出血であった ワルファリン群で発現数が多かった主な事象は心不全 うっ血性心不全 肺炎及び一過性脳虚血発作であった 治験薬最終投与後 3 日目からフォローアップ来院までの期間にリバーロキサバン群 421 例 (5.92%) ワルファリン群 364 例 (5.11%) に重篤な有害事象が報告された 頻度の高かった事象は心不全 リバーロキサバン群 27 例 (0.38%) ワルファリン群 22 例 (0.31%) であった リバーロキサバン群での発現がワルファリン群より多かった事象で 差が大きかったものは INR 増加 リバーロキサバン群 15 例 (0.21%) ワルファリン群 3 例 (0.04%) であった ( R-8570 の Table DAE014KBA) 治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象の発現頻度はリバーロキサバン群 423 例 (5.95%) ワルファリン群 438 例 (6.15%) であった 頻度の高い有害事象はいずれも出血関連有害事象で 胃腸出血が最も多かった リバーロキサバン群 69 例 (0.97%) ワルファリン群 45 例 (0.63%) 治験薬投与下に発現した重篤な有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に示す ( いずれも試験 試験 試験 と試験 の統合データを並列表記 ) 重篤な有害事象の一覧を表 に示す 国内 国外第 Ⅲ 相試験 ( 試験 試験 11630) の統合データベースに基づく解析 リバーロキサバン群 2,640 例 (34.06%) ワルファリン群 2,753 例 (35.46%) の被験者で治験薬投与下での重篤な有害事象がみられた リバーロキサバン群で発現頻度が高い 15 事象を表 に示す 主な有害事象は心不全 リバーロキサバン群 273 例 (3.52%) ワルファリン群 303 例 (3.90%) であった 統合解析した被験者でみられたその他の重篤な有害事象は うっ血性心不全 ( リバーロキサバン群 2.06% ワルファリン群 2.52%) 肺炎 ( リバーロキサバン群 2.00% ワルファリン群 2.32%) 心房細動 ( リバーロキサバン群 1.92% ワルファリン群 2.02%) であった リバーロキサバン群のほうがワルファリン群より発現数が多かった主な事象は失神 貧血 上部消化管出血及び胃腸出血であった ワルファリン群で発現数が多かった主な事象は肺炎 不安定狭心症 一過性脳虚血発作であった

133 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 133 of 269 表 治験薬投与下に発現した重篤な有害事象 : リバーロキサバン群で発現頻度が高かった上位 15 事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) 基本語 リバーロキサバン (N=7750) n(%) ワルファリン (N=7764) n(%) 全事象 2640(34.06) 2753(35.46) 心不全 273( 3.52) 303( 3.90) うっ血性心不全 160( 2.06) 196( 2.52) 肺炎 155( 2.00) 180( 2.32) 心房細動 149( 1.92) 157( 2.02) 胃腸出血 80( 1.03) 64( 0.82) 不安定狭心症 72( 0.93) 87( 1.12) 突然死 71( 0.92) 63( 0.81) 貧血 65( 0.84) 30( 0.39) 慢性閉塞性肺疾患 55( 0.71) 52( 0.67) 失神 55( 0.71) 37( 0.48) 血尿 54( 0.70) 42( 0.54) 上部消化管出血 52( 0.67) 31( 0.40) 一過性脳虚血発作 46( 0.59) 69( 0.89) 蜂巣炎 40( 0.52) 59( 0.76) 鼻出血 39( 0.50) 40( 0.52) 発現頻度 (%) は各群の例数を分母として算出した 発現頻度は件数ではなく被験者数に基づく MedDRA version 13.0 治験薬投与下 : 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目まで 引用元 : (R-8603) の Table DAE07005HBT4I 治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象の発現頻度はリバーロキサバン群 458 例 (5.91%) ワルファリン群 467 例 (6.01%) であった 頻度の高い有害事象はいずれも出血関連有害事象で 胃腸出血が最も多かった リバーロキサバン群 69 例 (0.89%) ワルファリン群 49 例 (0.63%) 治験薬投与下に発現した重篤な有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に示す ( いずれも試験 試験 試験 と試験 の統合データを並列表記 )

134 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 134 of その他の重要な有害事象 中止に至った有害事象 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 リバーロキサバン又はプラセボ投与開始後 40 例が治験薬を早期中止し 中止理由として多かったのは有害事象 (18 例 ) 同意撤回 (13 例 ) であった ( PH Table A1) 有害事象による治験の早期中止は (PH-36320) の Table に示した 同意撤回した被験者に関しては (PH-36320) の Table に示し 他の理由による被験者は (PH-36320) の Table に示した 試験 では治験薬の中止に至った有害事象はなかった 試験 では 1 例が治験薬投与開始前に結膜炎を発現し 以降の治験の継続は行わなかった 第 Ⅱ 相試験 国内第 Ⅱ 相試験 ( 試験 試験 試験 11866) 国内第 Ⅱ 相試験において認められた治験薬の中止に至った有害事象を表 に示す 試験 では 5 例の被験者で治験薬の中止に至る有害事象が発現した すべての事象は非重篤 重症度は軽度 無治療で軽快した 5 例の被験者のうち 4 例は出血関連有害事象のため 残りの 1 例は明らかな出血はなかったが INR の増加のために治験薬の中止に至った 試験 では 2 例で治験薬の中止に至る有害事象が発現した 1 例はリバーロキサバン 2.5mg 1 日 2 回群にみられた腹水で 事象は重篤 重症度は中等度であった 合併症として 慢性肝炎 肝硬変があり 治験薬との因果関係は なし と判断された その他の 1 例はリバーロキサバン 10mg 1 日 2 回群にみられた胃癌 胃出血 貧血で 胃癌は重篤 重症度は中等度 胃出血は非重篤 重症度は中等度 貧血は非重篤 重症度は軽度であった 胃出血及び貧血は治験薬との因果関係は あり と判断された 試験 では 2 例で治験薬の中止に至る有害事象が発現した 1 例はリバーロキサバン 15mg 1 日 1 回群に発現した肝機能異常であり 重篤な有害事象として報告された ( 経過の要約は 国内第 Ⅱ 相試験 ( 試験 試験 試験 11866) に記載 ) その他の 1 例はリバーロキサバン 20mg 1 日 1 回群にみられた血尿であった 事象は非重篤 重症度は軽度で 第 2 日に肉眼的血尿を認め 第 3 日も継続したため 治験薬の投与は中止された 治験薬投与中止翌日 ( 第 4 日 ) に無治療で肉眼的血尿は消失した いずれの事象も治験薬との因果関係は あり と判断された

135 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 135 of 269 表 治験薬の中止に至った有害事象 ( 試験 安全性解析対象集団 ) 被験者番号 有害事象基本語 (PT) 重篤 因果関係 リバーロキサバン 2.5mg bid 肝硬変 はい なし リバーロキサバン 15mg od 肝機能異常 はい あり リバーロキサバン 10mg bid 貧血 いいえ あり 胃癌 はい なし 胃出血 いいえ あり リバーロキサバン 20mg od 血尿 いいえ あり リバーロキサバン 20mg bid INR 増加 いいえ あり 歯肉出血 いいえ あり 皮下出血 いいえ あり INR 増加 いいえ あり 皮下出血 いいえ あり INR 増加 いいえ あり 血尿 いいえ あり 血尿 いいえ あり bid:1 日 2 回 od:1 日 1 回 引用元 : (MRR-00199) の Table (MRR-00297) の Table (MRR-00267) の Table 国外第 Ⅱ 相試験 ( 試験 試験 11528) リバーロキサバン群で 66 例 (7.5%) 対照群で 7 例 (2.7%) が有害事象により治験薬が中止された リバーロキサバン群では中止に関して用量依存性はみられなかった すべてのリバーロキサバン群の中で発現頻度 0.5% 以上の有害事象は胃腸出血 リバーロキサバン群 5 例 (0.6%) 対照群 0 例 (0.0%) 肺塞栓症 リバーロキサバン群 7 例 (0.8%) 対照群 1 例 (0.4%) 深部静脈血栓症 リバーロキサバン群 6 例 (0.7%) 対照群 2 例 (0.8%) であった 治験薬の中止に至った有害事象について 治験薬の投与量別に器官別大分類と基本語を (MRR-00300) の Table /10.1T に記載した 有害事象により治験薬の中止となった被験者は試験 (MRR-00223) 及び試験 (MRR-00150) の Table /3 に記載した

136 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 136 of 第 Ⅲ 相試験 国内第 Ⅲ 相試験 ( 試験 12620) 試験 で 治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った有害事象がリバーロキサバン群 93 例 (14.55%) ワルファリン群 99 例 (15.49%) にみられた このうち 治験薬投与下に発現し 治験薬の中止に至った有害事象が リバーロキサバン群で 84 例 (13.1%) ワルファリン群で 96 例 (15.0%) にみられた 治験薬投与下に発現し治験薬の中止に至った有害事象の最も頻度の高い器官別大分類項目は両投与群ともに神経障害 リバーロキサバン群 21 例 (3.3%) ワルファリン群 35 例 (5.5%) 最も頻度の高い有害事象の基本語は両投与群とも虚血性脳卒中 リバーロキサバン群 8 例 (1.3%) ワルファリン群 21 例 (3.3%) であったが リバーロキサバン群での発現頻度が低かった その他の治験薬の中止に至った有害事象の発現頻度に両投与群間で大きな差はなかった リバーロキサバン群で頻度の高かった治験薬の中止に至った有害事象の上位 12 事象を表 に示す 表 治験薬投与下に発現した治験薬の中止に至った有害事象 : リバーロキサバン群で発現頻度が高かった上位 12 事象 ( 試験 安全性解析対象集団 ) 基本語 リバーロキサバン (N=639) n(%) ワルファリン (N=639) n(%) 全事象 84(13.15) 98(15.02) 虚血性脳卒中 8( 1.25) 21( 3.29) 血尿 4( 0.63) 2( 0.31) 出血性胃潰瘍 3( 0.47) 2( 0.31) 前立腺癌 3( 0.47) 0 心不全 2( 0.31) 1( 0.16) 肝機能異常 2( 0.31) 2( 0.31) 発疹 2( 0.31) 0 腎機能障害 2( 0.31) 1( 0.16) 小細胞肺癌 病期不明 2( 0.31) 0 脊椎圧迫骨折 2( 0.31) 0 視床出血 2( 0.31) 1( 0.16) 一過性脳虚血発作 2( 0.31) 2( 0.31) 発現頻度 (%) は各群の例数を分母として算出した 発現頻度は件数ではなく被験者数に基づく MedDRA version12.1 治験薬投与下の事象 ; 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目までに発現した事象 引用元 : (R-8603) の Table DAE110HBT 治験薬投与下に発現した治験薬の中止に至った有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に示す ( 試験 試験 試験 と試験 の統合データを並列表記 )

137 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 137 of 国外第 Ⅲ 相試験 ( 試験 11630) 試験 で治験薬投与開始日以降に治験薬の中止に至った有害事象が リバーロキサバン群で 1,118 例 (15.72%) ワルファリン群で 1,082 例 (15.19%) にみられた このうち 治験薬投与下に発現し治験薬の中止に至った有害事象がリバーロキサバン群 1,043 例 (14.67%) ワルファリン群 1,004 例 (14.09%) にみられた 治験薬投与下に発現し 治験薬の中止に至った有害事象の最も頻度の高い器官別大分類項目はリバーロキサバン群では胃腸障害 リバーロキサバン群 199 例 (2.80%) ワルファリン群 121 例 (1.70%) ワルファリン群では心臓障害 リバーロキサバン群 154 例 (2.17%) ワルファリン群 171 例 (2.40%) であった ( R-8570 の Table DAE110MBT) 最も頻度の高い有害事象の基本語は両投与群とも突然死 リバーロキサバン群 64 例 (0.90%) ワルファリン群 61 例 (0.86%) であった 治験薬の中止に至った胃腸出血の発現頻度はリバーロキサバン群で高かった リバーロキサバン群 46 例 (0.65%) ワルファリン群 27 例 (0.38%) その他の治験薬の中止に至った有害事象の発現頻度に両投与群間で大きな差はなかった 治験薬投与下に発現した治験薬の中止に至った有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に示す ( 試験 試験 試験 と試験 の統合データを並列表記 ) 国内 国外第 Ⅲ 相試験 ( 試験 試験 11630) の統合データベースに基づく解析 試験 試験 で治験薬の中止に至った有害事象はおおむね類似していた 試験 で最も多く報告された治験薬の中止に至った有害事象である虚血性脳卒中は 試験 での頻度は低かった 試験 と の統合解析では 治験薬投与開始日から 30 日フォローアップ来院までの間に治験薬の中止に至った有害事象が リバーロキサバン群で 1,211 例 (15.63%) ワルファリン群で 1,181 例 (15.21%) にみられた このうち 治験薬投与下に発現し治験薬の中止に至った有害事象がリバーロキサバン群 1,127 例 (14.54%) ワルファリン群 1,100 例 (14.17%) でみられた リバーロキサバン群で最も高頻度にみられた治験薬投与下に発現し治験薬の中止に至った有害事象は突然死 リバーロキサバン群 64 例 (0.83%) ワルファリン群 61 例 (0.79%) であった リバーロキサバン群では 消化管出血 ( 胃腸出血 上部消化管出血 血便 ) による治験薬の中止がワルファリン群より多かった その他の貧血 鼻出血及び歯肉出血の出血関連有害事象もリバーロキサバン群でより多く中止例がみられた リバーロキサバン群で頻度の高かった治験薬の中止に至った有害事象のうち 頻度上位 15 位までの事象を表 に示す

138 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 138 of 269 表 治験薬投与下に発現した治験薬の中止に至った有害事象 : リバーロキサバン群で発現頻度が高かった上位 15 事象 ( 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) 基本語 リバーロキサバン (N=7750) n(%) ワルファリン (N=7764) n(%) 全事象 1127(14.54) 1100(14.17) 突然死 64( 0.83) 61( 0.79) 胃腸出血 46( 0.59) 31( 0.40) 血尿 36( 0.46) 25( 0.32) 心不全 35( 0.45) 31( 0.40) 鼻出血 35( 0.45) 25( 0.32) 貧血 30( 0.39) 16( 0.21) うっ血性心不全 23( 0.30) 23( 0.30) 上部消化管出血 23( 0.30) 12( 0.15) 虚血性脳卒中 20( 0.26) 38( 0.49) 肝機能検査異常 18( 0.23) 12( 0.15) 歯肉出血 17( 0.22) 3( 0.04) メレナ 17( 0.22) 6( 0.08) 腎不全 17( 0.22) 7( 0.09) 一過性脳虚血発作 16( 0.21) 15( 0.19) アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 15( 0.19) 7( 0.09) 発現頻度 (%) は各群の例数を分母として算出した 発現頻度は件数ではなく被験者数に基づく MedDRA version 13.0 治験薬投与下の事象 : 治験薬投与開始日から最終投与後 2 日目までに発現した事象 引用元 : (R-8603) の Table DAE15013HBT4I 治験薬投与下に発現した治験薬の中止に至った有害事象の器官別大分類及び基本語別の発現頻度を表 に示す ( 試験 試験 試験 と試験 の統合データを並列表記 ) 出血事象 リバーロキサバンは活性型第 Ⅹ 因子 ( 第 Ⅹa 因子 ) に対する選択的阻害作用を介して薬理作用を示す抗凝固薬であり 出血はリバーロキサバンの安全性に関する最も重要な事象である 本項目では出血事象について検討を行った 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 この相において 出血事象について分けて検討をおこなっていない 出血事象については 第 Ⅰ 相 臨床薬理試験 に他の有害事象と合わせて検討を行った

139 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 139 of 第 Ⅱ 相試験 国内第 Ⅱ 相試験 ( 試験 ) 試験 では 重大な出血事象 が 20mg1 日 2 回群の 4 例 (36%) にみられた いずれも 治験薬の中止を要する出血であった ( 被験者 : 皮下出血 歯肉出血 被験者 : 皮下出血 被験者 : 血尿 被験者 : 血尿 ) これらの事象はいずれも非重篤で 重症度は軽度であった その他に 重大な出血事象 死因となった出血 重要な臓器における出血 ( 腹腔内出血 頭蓋内出血 眼内出血又は脊髄内出血 ) 2g/dL 以上のヘモグロビン量の低下を伴うものあるいは 2 単位以上の輸血が必要となる出血 は認められなかった 10mg1 日 2 回群では 重大な出血事象 は認められなかった 軽微な出血事象 は 10mg1 日 2 回群の 10 例 (40%) 20mg1 日 2 回群の 7 例 (64%) にみられた ( の表 参照 ) 試験 では 治験薬投与下で発現した出血事象判定委員会判定に基づく出血事象は リバーロキサバン 2.5mg1 日 2 回群の 1 例 (4.2%) 5mg 1 日 2 回群の 1 例 (3.8%) 10mg 1 日 2 回群の 3 例 (12.5%) ワルファリン群の 3 例 (11.5%) であった 重大な出血事象 はいずれの投与群においても認められなかった 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 は リバーロキサバン 5mg 1 日 2 回群の 1 例 (3.8% 被験者 : 血痰 ) 10mg 1 日 2 回群の 2 例 (8.3% 被験者 : 歯肉出血 被験者 : 痔出血 ) にみられ いずれも軽度で処置なしに消失した 2.5mg 1 日 2 回群及びワルファリン群では認められなかった 軽微な出血事象 は リバーロキサバン 2.5mg 群の 1 例 (4.2%) 10mg 群の 2 例 (8.3%) ワルファリン群の 3 例 (11.5%) にみられ リバーロキサバン 5mg 群では認められなかった ( の表 参照 ) 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 の発現にリバーロキサバン各投与群とワルファリン群との間に有意差は認められなかった ( の表 参照 ) 試験 では 治験薬投与下で発現した出血事象判定委員会判定に基づく出血事象は 10mg1 日 1 回群の 2 例 (7.7%) 15mg1 日 1 回群の 4 例 (16.0%) 20mg 1 日 1 回群の 1 例 (4.2%) ワルファリン群の 1 例 (3.7%) にみられた 重大な出血事象 はいずれの投与群においても認められなかった 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 は 2 例にみられた 10mg 1 日 1 回群の 1 例 (3.8% 被験者 ) は鼻出血を発現し 処置なしに消失した 20mg 1 日 1 回群の 1 例 (4.2% 被験者 ) は血尿を発現し 治験薬の投与中止により消失した 重症度はいずれも軽度であった 軽微な出血事象 は 10mg 群の 1 例 (3.8%) 15mg 群の 4 例 (16.0%) ワルファリン群の 1 例 (3.7%) にみられ リバーロキサバン 20mg1 日 1 回群では認められなかった ( の表 参照 ) 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 の発現頻度について リバーロキサバン各投与群とワルファリン群との間に有意差は認められなかった ( の表 参照 ) 国内第 Ⅱ 相試験には CHADS 2 スコア 2 点以上に相当する脳卒中の危険因子を有する被験者を対象とした国内第 Ⅲ 相試験と異なり CHADS 2 スコア 2 点未満に相当する被験者も組み入れられた 国内第 Ⅱ 相試験の安全性解析対象集団における CHADS 2 スコア 2 点未満の被験者数は 156/238 例 (66%) であった これらの被験者における出血事象の発現頻度は CHADS 2 スコア 2 点以上の被験者と差はなかった ( 表 )

140 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 140 of 269 表 治験薬投与下に発現した出血事象 :CHADS 2 スコア別 ( 試験 試験 試験 安全性解析対象集団 ) 試験 リバーロキサバン用量 CHADS 2 スコア <2 点 n/n (%) CHADS 2 スコア 2 点 n/n (%) mg bid 9/23 (39.13) 1/2 (50.00) 20mg bid 6/7 (85.71) 3/4 (75.00) mg bid 0/16 1/8 (12.50) 5mg bid 0/14 1/12 (8.33) 10mg bid 3/17 (17.65) 0/7 ワルファリン 0/14 3/12 (25.00) mg od 1/14 (7.14) 1/12 (8.33) 15mg od 2/17 (11.77) 2/8 (25.00) 20mg od 1/18 (5.56) 0/6 (0) ワルファリン 1/16 (6.25) 0/11 (0) n/n: 発現例数 / 症例数 od:1 日 1 回投与 bid:1 日 2 回投与 引用元 : (R-8602) の Table Tech_add 1 Table Tech_add 2 Table Tech_add 3( 事後解析 ) 国外第 Ⅱ 相試験 ( 試験 試験 11528) 試験 と試験 では出血事象に関する定義と投与スケジュールが異なるため 個々の試験の出血事象について記載する 試験 では対照群に比べてリバーロキサバン群のほうが 重大な出血事象 の発現頻度が高かった ( 表 ) 重大な出血事象 は発現数が相対的に低いため リバーロキサバン群の用量依存性を評価することは困難であったが 出血事象全体 ( 重大な出血事象 + 重大ではない出血事象 ) の発現頻度には用量依存的な増加傾向が示唆された 治験薬投与下の死因となった出血又は重要な臓器における出血はリバーロキサバン群 エノキサパリン /VKA 対照群の両投与群とも認められなかった リバーロキサバン 20mg 1 日 2 回群の被験者がリバーロキサバンを 1 日間投与を受けた後 18 日目に 重大な出血事象 により死亡した 試験 ではリバーロキサバン群と対照群で 重大な出血事象 の発現頻度に差がみられなかった ( 表 ) 各投与群での発現例数が少ないため 重大な出血事象 の発現に関して用量依存性の評価はできなかった より広い出血事象の定義 ( 重大ではない出血事象 ) においても用量反応傾向はみられなかった 対照群では死因となった直腸出血の 重大な出血事象 が 1 例 脳出血 1 例が発現した リバーロキサバン群では死亡に至った出血事象 重要な臓器での出血事象はなかった

141 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 141 of 269 表 投与群 投与量別の出血事象の発現頻度 ( 試験 安全性解析対象集団 ) リバーロキサバンエノキサパリン /VKA 出血事象 10mg bid 20mg bid 40mg od 30mg bid (N=126) (N=119) (N=117) (N=121) (N=121) n(%) n(%) n(%) n(%) n(%) 全出血事象 6(5.0) 11(9.4) 14(11.6) 13(10.7) 8(6.3) 重大な出血事象 2(1.7) 2(1.7) 2(1.7) 4(3.3) 0( 0) 重大ではない出血事象 4(3.4) 9(7.7) 12(9.9) 11(9.1) 8(6.3) Bid:1 日 2 回 od:1 日 1 回 VKA: ビタミン K 拮抗薬治験薬最終投与後 3 日目以降に発現した出血事象は表に含まない 引用元 : の表 表 投与群 投与量別の出血事象の発現頻度 ( 試験 安全性解析対象集団 ) リバーロキサバン (LMW) ヘパリ 出血事象 20mg od 30mg od 40mg od ン /VKA (N=135) (N=134) (N=136) (N=137) n(%) n(%) n(%) n(%) 全出血事象 31(23.0) 29(21.6) 29(21.3) 38(27.7) 重大な出血事象 1( 0.7) 2( 1.5) 0( 0) 2( 1.5) 重大ではない出血事象 30(22.2) 27(20.1) 29(21.3) 36(26.3) LMW: 低分子量 od:1 日 1 回 VKA: ビタミン K 拮抗薬治験薬最終投与後 3 日目以降に発現した出血事象は表に含まない 引用元 : の表 第 Ⅲ 相試験 国内第 Ⅲ 相試験 ( 試験 12620) 1) 安全性主要評価項目 : 治験薬投与下に発現した 重大な出血事象 又は 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 ( 複合エンドポイント ) 試験 の主目的は 安全性主要評価項目に関して リバーロキサバンの用量調節ワルファリンに対する非劣性を検証することであった 非劣性マージンは これまでに公表されている日本人 3) 及びアジア人 4) におけるワルファリン投与下の出血事象発現率を参考に 2.0 と設定した 治験薬投与下の安全性主要評価項目に関して CEC 判定による出血事象の発現頻度はリバーロキサバン群 21.6%(138 例 /639 例 ) ワルファリン群 19.4%(124 例 /639 例 ) ハザード比 1.11(95% 信頼区間 :0.87~1.42 p=0.397) であり 両投与群で統計学的有意差はなかった 発現率はリバーロキサバン群で 18.0/100 患者年及びワルファリン群で 16.4/100 患者年であった

142 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 142 of 269 ハザード比の 95% 信頼区間の上限が非劣性マージンの 2.0 を下回っていることより 本試験の主目的であるリバーロキサバンの用量調節ワルファリンに対する非劣性が示された 複合エンドポイントのうち 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 が 80% 以上を占めており そのハザード比は 1.20(95% 信頼区間 :0.92~1.56) であった また 重大な出血事象 の発現率はリバーロキサバン群で 3.0/100 患者年及びワルファリン群で 3.6/100 患者年 そのハザード比は 0.85(95% 信頼区間 :0.50~1.43) であった 重大な出血事象 の各カテゴリーでは 統計学的な有意差はなかったが 2g/dL 以上のヘモグロビン量の低下を伴う出血 2 単位以上の輸血が必要となった出血 死因となった出血 の発現例数がリバーロキサバン群で少なかった 重要な臓器における出血 は リバーロキサバン群とワルファリン群いずれも 13 例であったが 頭蓋内出血の発現例数はリバーロキサバン群で 5 例であり ワルファリン群の 10 例の半数であった ( 表 )

143 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 143 of 269 表 安全性主要評価項目 (CEC 判定 ) の発現率及びハザード比 (95% 信頼区間 ) ( 試験 安全性解析対象集団 ) リバーロキサバン (N=639) n(/100 患者年 ) ワルファリン (N=639) n(/100 患者年 ) ハザード比 (95% 信頼区間 ) 安全性主要評価項目 (18.04) 124(16.42) (0.87 ~ 1.42) 重大な出血事象 ( 3.00) 30( 3.59) (0.50 ~ 1.43) 2g/dL 以上のヘモグロビン量の低 ( 1.49) 17( 2.03) 下を伴う出血 (0.36 ~ 1.53) 重要な臓器における出血 ( 1.49) 13( 1.54) (0.45 ~ 2.11) 2 単位以上の輸血が必要な出血 ( 0.46) 6( 0.71) (0.18 ~ 2.30) 死因となった出血 ( 0.11) 3( 0.35) (0.03 ~ 3.14) 重大ではないが臨床的に問題となる (15.42) 99(12.99) 出血事象 (0.92 ~ 1.56) 安全性主要評価項目は 重大な出血事象 及び 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 の複合エンドポイント 重要な臓器における出血とは CEC 判定による出血部位が 頭蓋内 眼球内 脊髄内 心膜 ( 心嚢 ) 内 関節内 コンパートメント症候群を伴う筋肉内 又は後腹腔内である場合をいう 輸血 : 濃厚赤血球又は全血の輸血 治験薬投与開始日から治験薬最終投与後 2 日目までに発現した出血事象を解析に用いた 評価項目判定委員会により判定された事象を解析に用いた 発現率 (/100 患者年 ) は 患者 100 人当たりの 1 年間にイベントが発現する患者数を示し 以下の式により計算した 発現率 (/100 患者年 ):( イベントを発現した被験者数 / 各被験者の全観察日数の合計 ) 全解析は 最初の事象発現までの時間に基づく ハザード比 (95% 信頼区間 ) は投与群を共変量とした Cox 比例ハザードモデルから算出 引用元 : の表 治験薬投与下の安全性主要評価項目について 治験薬投与開始日から初回発現までの時間に対する Kaplan-Meier 曲線を図 に示す 治験薬投与開始初期ではリバーロキサバン群で発現が多く 投与期間の経過とともに両投与群間の差は狭まった 全体の頻度としては ハザード比 1.11 を反映し 両投与群間で有意な差はみられない

144 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 144 of 269 安全性の主要評価項目 : 重大な出血事象 又は 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 の複合エンドポイント治験薬投与開始日から治験薬最終投与後 2 日目までに発現した出血事象のみを検討した 評価項目判定委員会により判定された事象を解析に用いた 引用元 : の図 図 治験薬投与下の安全性主要評価項目 (CEC 判定 ) の治験薬投与開始日から初回発現までの Kaplan-Meier 曲線 ( 試験 安全性解析対象集団 ) 図 に治験薬投与下の 重大な出血事象 について 治験薬投与開始日から初回発現までの時間に対する Kaplan-Meier 曲線を示す 両投与群の曲線においては 初期の乖離はみられず 治験薬治療期間中 両投与群の曲線はほぼ重なっており 全般的に差は認められない

145 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 145 of 269 治験薬投与開始日から治験薬最終投与後 2 日目までに発現した出血事象のみを検討した 評価項目判定委員会により判定された事象を解析に用いた 引用元 : の図 図 治験薬投与下の 重大な出血事象 (CEC 判定 ) の治験薬投与開始日から初回発現までの Kaplan-Meier 曲線 ( 試験 安全性解析対象集団 ) 2) 頭蓋内出血 治験薬投与開始日からフォローアップ来院までの期間に 23 例 リバーロキサバン群 10 例 (1.35%) ワルファリン群 13 例 (2.03%) の頭蓋内出血が治験担当医師により報告され すべての事象は CEC 判定をうけ 頭蓋内出血と判定された 治験薬投与下の頭蓋内出血がリバーロキサバン群に 5 例 (0.8%) ワルファリン群に 10 例 (1.6%) みられた リバーロキサバン群にみられた 5 例のうち 4 例は原発性脳内出血 ( 基本語 : 脳出血 1 例 被核出血 1 例 視床出血 2 例 ) 1 例は硬膜下血腫であった ワルファリン群にみられた 10 例のうち 5 例は原発性脳出血 ( 基本語 : 脳幹出血 2 例 脳出血 2 例 視床出血 1 例 ) 2 例は虚血性脳卒中後にみられた出血性変化 ( 治験担当医師報告事象名 : 出血性脳梗塞 1 例 出血性梗塞 1 例 ) 1 例はクモ膜下出血 2 例が硬膜下出血であった 3) 死因となった出血 治験薬投与下にみられた死因となった出血 (CEC 判定 ) は リバーロキサバン群に 1 例 : 頭蓋内出血 ( 基本語 : 脳出血 ) ワルファリン群に 3 例 : その他 ( 基本語 : 血胸 ) : 頭蓋内出血 ( 基本語 : 脳幹出血 ) 頭蓋内出血 ( 基本語 : 脳出血 ) であった

146 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 146 of 269 4) 評価項目判定委員会 (CEC) の判定に基づく出血部位 重大な出血事象 で最も頻度の高かった出血部位は両投与群とも上部消化管 ( 吐血あるいはメレナ ) リバーロキサバン群 6 例 (0.9%) ワルファリン群 12 例 (1.9%) 次いで頭蓋内 リバーロキサバン群 5 例 (0.8%) ワルファリン群 10 例 (1.6%) であった リバーロキサバン群で発現例数が 2 例以上多かった出血部位は関節内 リバーロキサバン群 4 例 (0.6%) ワルファリン群 1 例 (0.2%) であった 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 の最も頻度の高かった出血部位はリバーロキサバン群では鼻出血 リバーロキサバン群 35 例 (5.5%) ワルファリン群 10 例 (1.6%) ワルファリン群では結膜下あるいは他の眼部 リバーロキサバン群 13 例 (2.0%) ワルファリン群 22 例 (3.4%) であった 試験 における 軽微な出血事象 はコンピュータプログラムにより 重大な出血事象 又は 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 の疑い事象として検索 抽出されたが CEC によって 軽微な出血事象 と判定された出血事象 及びコンピュータプログラムによる検索に該当しなかった出血事象である このうち CEC が 軽微な出血事象 と判定した事象は リバーロキサバン群に 7 例 ワルファリン群に 5 例であった ( 表 )

147 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 147 of 269 表 治験薬投与下の出血事象の出血部位 (CEC 判定 ) と発現頻度 ( 試験 試験 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 ) 試験 試験 試験 試験 リバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリンリバーロキサバンワルファリン出血部位カテゴリー / 出血部位 (N=639) (N=639) (N=7111) (N=7125) (N=7750) (N=7764) n(%) n(%) n(%) n(%) n(%) n(%) 全事象 144(22.54) 126(19.72) 1614(22.70) 1582(22.20) 1758(22.68) 1708(22.00) 重大な出血事象 26( 4.07) 30( 4.69) 395( 5.55) 386( 5.42) 421( 5.43) 416( 5.36) 上部消化管出血 ( 吐血あるいはメレナ ) 6( 0.94) 12( 1.88) 151( 2.12) 104( 1.46) 157( 2.03) 116( 1.49) 頭蓋内 5( 0.78) 10( 1.56) 55( 0.77) 84( 1.18) 60( 0.77) 94( 1.21) 下部消化管出血 1( 0.16) 3( 0.47) 49( 0.69) 32( 0.45) 50( 0.65) 35( 0.45) 肉眼的血尿 1( 0.16) 0( 0.00) 26( 0.37) 21( 0.29) 27( 0.35) 21( 0.27) 直腸 1( 0.16) 0( 0.00) 26( 0.37) 8( 0.11) 27( 0.35) 8( 0.10) 関節内 4( 0.63) 1( 0.16) 16( 0.23) 21( 0.29) 20( 0.26) 22( 0.28) 眼内 / 網膜 3( 0.47) 2( 0.31) 17( 0.24) 24( 0.34) 20( 0.26) 26( 0.33) 非心臓手術に関連する出血 ( 0.27) 26( 0.36) 19( 0.25) 26( 0.33) 鼻出血 2( 0.31) 2( 0.31) 13( 0.18) 14( 0.20) 15( 0.19) 16( 0.21) 血腫 1( 0.16) 2( 0.31) 13( 0.18) 26( 0.36) 14( 0.18) 28( 0.36) 喀血 0 0 5( 0.07) 4( 0.06) 5( 0.06) 4( 0.05) 膣 ( 出血量の増加又は異常出血 ) 0 0 3( 0.04) 1( 0.01) 3( 0.04) 1( 0.01) コンパートメント症候群を伴う筋肉内出血 1( 0.16) 0 2( 0.03) 1( 0.01) 3( 0.04) 1( 0.01) 皮膚 ( 医療機器により生じた出血以外の斑状出血 ) 1( 0.16) 0 2( 0.03) 3( 0.04) 3( 0.04) 3( 0.04)

148 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 148 of 269 表 治験薬投与下の出血事象の出血部位 (CEC 判定 ) と発現頻度 ( 試験 試験 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) 出血部位カテゴリー / 出血部位 リバーロキサバン (N=639) n(%) 試験 試験 試験 試験 ワルファリン リバーロキサバン ワルファリン リバーロキサバン (N=639) (N=7111) (N=7125) (N=7750) n(%) n(%) n(%) n(%) ワルファリン (N=7764) n(%) コンパートメント症候群を伴わない筋肉内出血 0 0 2( 0.03) 4( 0.06) 2( 0.03) 4( 0.05) 穿刺部位 0 0 2( 0.03) 4( 0.06) 2( 0.03) 4( 0.05) 歯肉 0 0 1( 0.01) 2( 0.03) 1( 0.01) 2( 0.03) 後腹膜 0 0 1( 0.01) 3( 0.04) 1( 0.01) 3( 0.04) 心臓手術に関連する出血 (CABGを含む) ( 0.04) 0 3( 0.04) 心嚢 ( 0.01) 0 1( 0.01) 結膜下あるいは他の眼部 ( 0.01) 0 1( 0.01) その他 ( 0.16) 7( 0.10) 19( 0.27) 7( 0.09) ( 0.26) 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 119(18.6) 99(15.5) 1185(16.66) 1151(16.15) 1304 (16.83) 1250(16.10) 鼻出血 35( 5.48) 10( 1.56) 296( 4.16) 265( 3.72) 331( 4.27) 275( 3.54) 肉眼的血尿 16( 2.50) 11( 1.72) 231( 3.25) 169( 2.37) 247( 3.19) 180( 2.32) 歯肉 19( 2.97) 4( 0.63) 137( 1.93) 69( 0.97) 156( 2.01) 73( 0.94) 血腫 6( 0.94) 13( 2.03) 132( 1.86) 203( 2.85) 138( 1.78) 216( 2.78) 直腸 10( 1.56) 7( 1.10) 104( 1.46) 79( 1.11) 114( 1.47) 86( 1.11) 皮膚 ( 医療機器により生じた出血以外の斑状出血 ) 14( 2.19) 20( 3.13) 90( 1.27) 145( 2.04) 104( 1.34) 165( 2.13)

149 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 149 of 269 表 治験薬投与下の出血事象の出血部位 (CEC 判定 ) と発現頻度 ( 試験 試験 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) 出血部位カテゴリー / 出血部位 リバーロキサバン (N=639) n(%) 試験 試験 試験 試験 ワルファリン リバーロキサバン ワルファリン リバーロキサバン (N=639) (N=7111) (N=7125) (N=7750) n(%) n(%) n(%) n(%) ワルファリン (N=7764) n(%) 結膜下あるいは他の眼部 13( 2.03) 22( 3.44) 73( 1.03) 117( 1.64) 86( 1.11) 139( 1.79) 喀血 6( 0.94) 4( 0.63) 53( 0.75) 56( 0.79) 59( 0.76) 60( 0.77) 上部消化管出血 ( 吐血あるいはメレナ ) 6( 0.94) 2( 0.31) 50( 0.70) 39( 0.55) 56( 0.72) 41( 0.53) 下部消化管出血 3( 0.47) 3( 0.47) 43( 0.60) 44( 0.62) 46( 0.59) 47( 0.61) 非心臓手術に関連する出血 1( 0.16) 1( 0.16) 35( 0.49) 22( 0.31) 36( 0.46) 23( 0.30) 膣 ( 出血量の増加又は異常出血 ) ( 0.39) 21( 0.29) 28( 0.36) 21( 0.27) 穿刺部位 2( 0.31) 4( 0.63) 9( 0.13) 12( 0.17) 11( 0.14) 16( 0.21) コンパートメント症候群を伴わない筋肉内出血 1( 0.16) 1( 0.16) 5( 0.07) 10( 0.14) 6( 0.08) 11( 0.14) 心臓手術に関連する出血 (CABGを含む) 0 0 4( 0.06) 0 4( 0.05) 0 眼内 / 網膜 2( 0.31) ( 0.03) 0 関節内 0 1( 0.16) ( 0.01) コンパートメント症候群を伴う筋肉内出血 ( 0.01) 0 1( 0.01) その他 7( 1.10) 11( 1.72) 119( 1.67) 125( 1.75) 126( 1.63) 136( 1.75) 不完全データ / データの欠測 0 0 1( 0.01) 0 1( 0.01) 0

150 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 150 of 269 表 治験薬投与下の出血事象の出血部位 (CEC 判定 ) と発現頻度 ( 試験 試験 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) 出血部位カテゴリー / 出血部位 リバーロキサバン (N=639) n(%) 試験 試験 試験 試験 ワルファリン リバーロキサバン ワルファリン リバーロキサバン (N=639) (N=7111) (N=7125) (N=7750) n(%) n(%) n(%) n(%) ワルファリン (N=7764) n(%) 軽微な出血事象 7( 1.10) 4( 0.63) 258 ( 3.63) 226 ( 3.17) 265( 3.42) 230( 2.96) 鼻出血 ( 0.75) 46( 0.65) 53( 0.68) 46( 0.59) 歯肉出血 1( 0.16) 1( 0.16) 50( 0.70) 25( 0.35) 51( 0.66) 26( 0.33) 皮膚 ( 医療機器により生じた出血以外の斑状出血 ) 3( 0.47) 1( 0.16) 34( 0.48) 53( 0.74) 37( 0.48) 54( 0.70) 血腫 1( 0.16) 0 33( 0.46) 35( 0.49) 34( 0.44) 35( 0.45) 肉眼的血尿 ( 0.39) 18( 0.25) 28( 0.36) 18( 0.23) 直腸 1( 0.16) 1( 0.16) 25( 0.35) 13( 0.18) 26( 0.34) 14( 0.18) 喀血 0 0 7( 0.10) 4( 0.06) 7( 0.09) 4( 0.05) 上部消化管出血 ( 吐血あるいはメレナ ) 0 0 5( 0.07) 1( 0.01) 5( 0.06) 1( 0.01) 非心臓手術に関連する出血 0 0 4( 0.06) 4( 0.06) 4( 0.05) 4( 0.05) 膣 ( 出血量の増加又は異常出血 ) 0 0 4( 0.06) 4( 0.06) 4( 0.05) 4( 0.05) 結膜下あるいは他の眼部 0 0 4( 0.06) 13( 0.18) 4( 0.05) 13( 0.17) 穿刺部位 0 1( 0.16) 2( 0.03) 6( 0.08) 2( 0.03) 7( 0.09) 下部消化管出血 0 0 1( 0.01) 3( 0.04) 1( 0.01) 3( 0.04) コンパートメント症候群を伴わない筋肉内出血 0 0 1( 0.01) 1( 0.01) 1( 0.01) 1( 0.01)

151 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 151 of 269 表 治験薬投与下の出血事象の出血部位 (CEC 判定 ) と発現頻度 ( 試験 試験 試験 と試験 の統合 安全性解析対象集団 )( 続き ) 出血部位カテゴリー / 出血部位 リバーロキサバン (N=639) n(%) 試験 試験 試験 試験 ワルファリン リバーロキサバン ワルファリンリバーロキサバン (N=639) (N=7111) (N=7125) (N=7750) n(%) n(%) n(%) n(%) ワルファリン (N=7764) n(%) 眼内 / 網膜 1( 0.16) ( 0.01) 0 心臓手術に関連する出血 (CABGを含む) ( 0.04) 0 3( 0.04) その他 ( 0.48) 22( 0.31) 34( 0.44) 22( 0.28) 発現頻度 (%) は各群の例数を分母として算出した 発現頻度は件数ではなく被験者数に基づく 治験薬投与開始日から治験薬最終投与後 2 日目までに発現した出血事象のみを検討した 軽微な出血事象 のうち コンピュータプログラムにより 重大な出血事象 又は 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 の疑い事象として検索 抽出されたが CEC によって 軽微な出血事象 と判定された出血事象のみを示した 評価項目判定委員会により判定された事象を解析に用いた 引用元 : (A49701) の Table DAEB010OBTC (R-8570) の Table65/taeb010obtc (R-8603) の Table DAE26B010OBTC4I

152 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 152 of 269 5) 部分集団解析 人口統計学的及び他のベースラインの特性を用いた部分集団別の 重大な出血事象 又は 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 の複合エンドポイントの発現率及びハザード比とその 95% 信頼区間を表 に示す 各部分集団における上記複合エンドポイントの発現は全体成績とおおむね一貫していたが 75 歳を超える又は 75 歳以上の被験者及び体重 50kg 以下の被験者では ワルファリン群よりリバーロキサバン群の発現率が高く 年齢に関してはリバーロキサバンとワルファリンとの関係において有意な交互作用がみられた (p<0.05) 年齢 体重別の 重大な出血事象 及び 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 の発現率及びハザード比とその 95% 信頼区間を表 に示す

153 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 153 of 269 表 部分集団別の安全性主要評価項目 (CEC 判定 ) の発現率及びハザード比 (95% 信頼区間 )( 試験 安全性解析対象集団 ) 項目分類 リバーロキサバン (N=639) Num/Den(/100 患者年 ) ワルファリン (N=639) Num/Den(/100 患者年 ) ハザード比 (95% CI) 年齢 ( カテゴリー 1) <65 歳 20/129(12.62) 18/122(12.04) 1.04( ) 65~75 歳 59/304(15.09) 68/310(18.09) 0.84( ) >75 歳 59/206(27.35) 38/207(16.54) 1.65( ) 年齢 ( カテゴリー 2) <70 歳 41/261(12.18) 47/250(15.28) 0.81( ) 70~75 歳 38/172(17.86) 39/182(17.90) 1.01( ) >75 歳 59/206(27.35) 38/207(16.54) 1.65( ) 年齢 ( カテゴリー 3) <75 歳 70/387(14.18) 78/393(16.13) 0.89 ( ) 75 歳 68/252(25.05) 46/246 (16.95) 1.48 ( ) 性別 男性 111/530(17.35) 100/500(16.78) 1.04( ) 女性 27/109(21.55) 24/139(15.07) 1.46( ) 体重 ( カテゴリー 1) kg 22/ 57(43.99) 14/ 74(16.52) 2.52( ) 50<~70kg 79/405(16.16) 78/395(16.95) 0.97( ) 70<~90kg 36/169(16.57) 29/156(15.25) 1.10( ) 90<~110kg 1/ 8(11.06) 2/ 12(12.13) 0.90( ) >110kg 0/0 1/ 2(27.67) A( A- A) 体重 ( カテゴリー 2) kg 101/462(18.74) 92/469(16.89) 1.12( ) 70<~90kg 36/169(16.57) 29/156(15.25) 1.10( ) >90kg 1/ 8(11.06) 3/ 14(14.93) 0.72( ) p 値 a

154 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 154 of 269 表 部分集団別の安全性主要評価項目 (CEC 判定 ) の発現率及びハザード比 (95% 信頼区間 )( 試験 安全性解析対象集団 )( 続き ) 項目分類 リバーロキサバン (N=639) Num/Den(/100 患者年 ) ワルファリン (N=639) Num/Den(/100 患者年 ) ハザード比 (95% CI) BMI( カテゴリー 1) kg/m 2 6/ 22(28.15) 6/ 27(22.95) 1.29( ) 18.5<~25kg/m 2 79/365(18.62) 70/352(16.85) 1.11( ) 25<~30kg/m 2 46/224(16.28) 37/213(14.62) 1.14( ) 30<~35kg/m 2 7/ 26(20.98) 9/ 41(17.26) 1.21( ) 35<~40kg/m 2 0/ 1( 0.00) 2/ 5(26.01) 0.00(0.00- A) >40kg/m 2 0/ 1( 0.00) 0/ 1( 0.00) A( A- A) BMI( カテゴリー 2) kg/m 2 85/387(19.07) 76/379(17.21) 1.12( ) 25<~35kg/m 2 53/250(16.78) 46/254(15.07) 1.13( ) >35kg/m 2 0/ 2( 0.00) 2/ 6(23.91) 0.00(0.00- A) CL CR( カテゴリー 1) ~<40mL/min 13/ 47(27.71) 14/ 53(27.92) 1.00( ) 40~<50mL/min 29/ 94(27.78) 21/ 90(20.38) 1.36( ) 50~<80mL/min 67/328(16.68) 62/328(16.08) 1.06( ) 80 ml/min 29/170(13.67) 27/168(12.47) 1.09( ) CL CR( カテゴリー 2) <50mL/min 42/141(27.76) 35/143(22.85) 1.22( ) 50~80mL/min 71/340(17.09) 64/337(16.09) 1.08( ) >80mL/min 25/158(12.60) 25/159(12.24) 1.03( ) うっ血性心不全 なし 72/375(15.32) 77/382(16.79) 0.92( ) あり 66/264(22.36) 47/257(15.86) 1.42( ) p 値 a

155 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 155 of 269 表 部分集団別の安全性主要評価項目 (CEC 判定 ) の発現率及びハザード比 (95% 信頼区間 )( 試験 安全性解析対象集団 )( 続き ) 項目分類 リバーロキサバン (N=639) Num/Den(/100 患者年 ) ワルファリン (N=639) Num/Den(/100 患者年 ) ハザード比 (95% CI) 高血圧 なし 27/131(16.71) 24/131(15.00) 1.14( ) あり 111/508(18.39) 100/508(16.81) 1.10( ) 糖尿病 なし 89/390(19.86) 82/402(17.51) 1.14( ) あり 49/249(15.45) 42/237(14.64) 1.07( ) CHADS 2( カテゴリー 1) /0 0/ 1( 0.00) A( A- A) 2 20/ 97(14.31) 22/114(13.72) 1.06( ) 3 71/339(17.63) 56/328(14.52) 1.22( ) 4 32/144(20.28) 36/137(25.55) 0.84( ) 5 13/ 52(22.78) 10/ 55(15.93) 1.46( ) 6 2/ 7(25.85) 0/ 4( 0.00) (0.00-A) CHADS 2( カテゴリー 2) /0 0/ 1( 0.00) A( A- A) 1~2 20/ 97(14.31) 22/114(13.72) 1.06( ) 3 118/542(18.87) 102/524(17.18) 1.11( ) 脳卒中 なし 68/292(19.02) 54/294(15.07) 1.27( ) あり 70/347(17.17) 70/345(17.64) 0.99( ) TIA なし 124/568(18.25) 108/573(15.90) 1.16( ) あり 14/ 71(16.36) 16/ 66(21.13) 0.80( ) p 値 a

156 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 156 of 269 表 部分集団別の安全性主要評価項目 (CEC 判定 ) の発現率及びハザード比 (95% 信頼区間 )( 試験 安全性解析対象集団 )( 続き ) 項目分類 リバーロキサバン (N=639) Num/Den(/100 患者年 ) ワルファリン (N=639) Num/Den(/100 患者年 ) ハザード比 (95% CI) 非中枢神経系塞栓症 なし 134/617(18.17) 118/614(16.21) 1.13( ) あり 4/ 22(14.50) 6/ 25(22.20) 0.72( ) ワルファリン前治療 なし 17/ 62(21.90) 10/ 66(12.54) 1.77( ) あり 121/577(17.60) 114/573(16.88) 1.05( ) アスピリン前治療 なし 68/396(13.90) 72/417(14.29) 0.99( ) あり 70/243(25.36) 52/222(20.71) 1.23( ) 心筋梗塞 なし 125/594(17.53) 112/586(16.16) 1.10( ) あり 13/ 45(24.99) 12/ 53(19.36) 1.28( ) 安全性主要評価項目は CECにより判定された 重大な出血事象 又は 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 の複合エンドポイントである 治験薬 最終投与後 3 日目以降に発現した出血事象は含まない Num(Numerator): イベントを発現した被験者数 Den(Denominator): 部分集団の被験者数 BMI: 体格指数 CHADS 2: うっ血性心不全 高血圧症 年齢 糖尿病及び脳梗塞又は TIA の既往歴の危険因子を含む心房細動患者の脳卒中リスクの評価スコア CI: 信頼区間 CL CR: クレアチニンクリアランス TIA: 一過性脳虚血発作 発現率 (/100 患者年 ) は 患者 100 人当たりの 1 年間にイベントが発現する患者数を示し 以下の式により計算した 発現率 (/100 患者年 )=( イベントを発現した被験者数 / 各被験者の全観察日数の合計 ) 全解析は 最初の事象発現までの時間に基づく ハザード比 (95% 信頼区間 ) は投与群を共変量とした Cox 比例ハザードモデルから算出 a: 投与群 / 部分集団間の交互作用に関する p 値 A: 推定不可 CHADS 2 スコアが 0の被験者が 1 例あるが これはデータベースのエラーである この被験者の CHADS 2 スコアは 2であった 引用元 : (A49701) の Table A A A DAEB003HBTC p 値 a

157 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 157 of 269 表 部分集団別の安全性主要評価項目 (CEC 判定 ) の各構成要素の発現率及びハザード比 (95% 信頼区間 ) ( 試験 安全性解析対象集団 ) 項目分類 リバーロキサバン (N=639) Num/Den(/100 患者年 ) ワルファリン (N=639) Num/Den(/100 患者年 ) ハザード比 (95% CI) 重大な出血事象 年齢 ( カテゴリー 1) <65 歳 4/129( 2.27) 1/122( 0.61) 3.62( ) 65~75 歳 8/304( 1.85) 19/310( 4.56) 0.41( ) >75 歳 14/206( 5.43) 10/207( 3.93) 1.37( ) 年齢 ( カテゴリー 2) <70 歳 6/261( 1.63) 9/250( 2.64) 0.61( ) 70~75 歳 6/172( 2.49) 11/182( 4.58) 0.56( ) >75 歳 14/206( 5.43) 10/207( 3.93) 1.36( ) 年齢 ( カテゴリー 3) <75 歳 10/387(1.83) 20/393(3.76) 0.49( ) 75 歳 16/252(5.01) 10/246(3.29) 1.51( ) 体重 ( カテゴリー 1) kg 4/ 57( 6.24) 4/ 74( 4.24) 1.46( ) 50<~70kg 13/405( 2.35) 18/395( 3.52) 0.68( ) 70<~90kg 8/169( 3.24) 6/156( 2.86) 1.18( ) 90<~110kg 1/ 8(10.74) 1/ 12( 6.03) 1.90( ) >110kg 0/0 1/ 2(27.67) A( A- A) p 値 a

158 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 158 of 269 表 部分集団別の安全性主要評価項目 (CEC 判定 ) の各構成要素の発現率及びハザード比 (95% 信頼区間 ) ( 試験 安全性解析対象集団 )( 続き ) 項目分類 リバーロキサバン (N=639) Num/Den(/100 患者年 ) ワルファリン (N=639) Num/Den(/100 患者年 ) ハザード比 (95% CI) 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 年齢 ( カテゴリー 1) <65 歳 18/129(11.21) 17/122(11.37) 0.98( ) 65~75 歳 53/304(13.49) 53/310(13.65) 1.00( ) >75 歳 48/206(21.98) 30/207(12.95) 1.69( ) 年齢 ( カテゴリー 2) <70 歳 37/261(10.92) 39/250(12.67) 0.89( ) 70~75 歳 34/172(15.83) 30/182(13.48) 1.18( ) >75 歳 48/206(21.98) 30/207(12.95) 1.69( ) 年齢 ( カテゴリー 3) <75 歳 63/387(12.69) 61/393 (12.48) 1.02 ( ) 75 歳 56/252(20.34) 38/246 (13.90) 1.47 ( ) 体重 ( カテゴリー 1) kg 19/ 57(36.48) 11/ 74(12.97) 2.67( ) 50<~70kg 68/405(13.81) 62/395(13.31) 1.05( ) 70<~90kg 31/169(14.21) 24/156(12.60) 1.14( ) 90<~110kg 1/ 8(11.06) / 12(11.39) 0.79( ) >110kg 0/ 0 0/ 2( 0.00) A( A- A) 安全性主要評価項目は CECにより判定された 重大な出血事象 又は 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 の複合エンドポイント である 治験薬最終投与後 3 日目以降に発現した出血事象は含まない Num(Numerator): イベントを発現した被験者数 Den(Denominator): 部分集団の被験者数 発現率 (/100 患者年 ) は 患者 100 人当たりの 1 年間にイベントが発現する患者数を示し 以下の式により計算した 発現率 (/100 患者年 )=( イベントを発現した被験者数 / 各被験者の全観察日数の合計 ) 全解析は 最初の事象発現までの時間に基づく ハザード比 (95% 信頼区間 ) は投与群を共変量とした Cox 比例ハザードモデルから算出 a: 投与群 / 部分集団間の交互作用に関する p 値 A: 推定不可 引用元 : (A49701) の Table A A A DAEB003KBTC DAEB003NBTC p 値 a

159 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 159 of 歳を超える部分集団では 安全性主要評価項目のイベント発現率は リバーロキサバン群 27.35/100 患者年 ワルファリン群 16.54/100 患者年で 構成要素のうち 重大な出血事象 の発現率は それぞれ 5.43/100 患者年及び 3.93/100 患者年 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 は それぞれ 21.98/100 患者年及び 12.95/100 患者年であった 75 歳以上の部分集団では安全性主要評価項目の発現率は リバーロキサバン群 25.05/100 患者年 ワルファリン群 16.95/100 患者年で 構成要素のうち 重大な出血事象 の発現率は それぞれ 5.01/100 患者年及び 3.29/100 患者年 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 は それぞれ 20.34/100 患者年及び 13.90/100 患者年であった 安全性主要評価項目の発現率を 75 歳以上の被験者について 75 歳以上 80 歳未満 80 歳以上 85 歳未満 85 歳以上の集団で比較すると リバーロキサバン群での発現率は年齢が上昇するとともに増加し 80 歳以上の集団で ワルファリン群との差が有意となった ( 表 ) 表 年齢別の安全性主要評価項目 (CEC 判定 ) の発現率及びハザード比 (95% 信頼区間 )( 試験 安全性解析対象集団 ) 年齢分類 リバーロキサバン (N=639) Num/Den(/100 患者年 ) ワルファリン (N=639) Num/Den(/100 患者年 ) ハザード比 (95% CI) <70 歳 41/261(12.18) 47/250(15.28) 0.81(0.53~1.23) 70~<75 歳 29/126(18.47) 31/143(17.61) 1.06(0.64~1.75) 75~<80 歳 38/156(21.71) 31/153(17.75) 1.22(0.76~1.95) 80~<85 歳 23/ 76(29.70) 12/ 79(14.72) 2.01(1.00~4.05) 85 歳 7/ 20(36.75) 3/ 14(19.58) 2.15(0.55~8.35) 安全性主要評価項目は CECにより判定された 重大な出血事象 又は 重大ではないが臨床的に問題となる出 血事象 の複合エンドポイントである 治験薬最終投与後 3 日目以降に発現した出血事象は含まない Num (Numerator): イベントを発現した被験者数 Den(Denominator): 部分集団の被験者数 発現率 (/100 患者年 ) は 患者 100 人当たりの 1 年間にイベントが発現する患者数を示し 以下の式により計 算した 発現率 (/100 患者年 )=( イベントを発現した被験者数 / 各被験者の全観察日数の合計 ) 全解析は 最初の事象発現までの時間に基づく ハザード比 (95% 信頼区間 ) は投与群を共変量とした Cox 比例ハザードモデルから算出 引用元 : (R-8602) の Table ADD_T_12_1( 事後解析 ) 体重が 50kg 以下の部分集団では 安全性主要評価項目の発現率は リバーロキサバン群 43.99/100 患者年 ワルファリン群 16.52/100 患者年で 構成要素の 重大な出血事象 の発現率は それぞれ 6.24/100 患者年及び 4.24/100 患者年 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 は それぞれ 36.48/100 患者年及び 12.97/100 患者年であった 安全性主要評価項目の発現率を 体重 50kg 未満の被験者について 45kg 以上 50kg 未満 40kg 以上 45kg 未満 40kg 未満で比較すると 50kg 未満の集団で ワルファリン群との差が有意となった ( 表 )

160 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 160 of 269 表 体重別の安全性主要評価項目 (CEC 判定 ) の発現率及びハザード比 (95% 信頼区間 )( 試験 安全性解析対象集団 ) 体重分類 リバーロキサバン (N=639) Num/Den(/100 患者年 ) ワルファリン (N=639) Num/Den(/100 患者年 ) ハザード比 (95% CI) <40kg 1/ 2(98.19) 1/ 5(14.96) 3.3E8 (0.00~ ) 40~<45kg 5/ 13(42.74) 5/ 26(17.40) 2.24 (0.65~ 7.76) 45~<50kg 13/ 33(50.84) 7/ 39(16.19) 2.91 (1.16~ 7.32) 50~<70kg 82/ 408(16.57) 77/ 392(16.83) 1.00 (0.73~ 1.37) 70~<90kg 36/ 175(16.14) 31/ 163(15.58) 1.04 (0.65~ 1.69) 90~<110kg 1/ 8(11.06) 2/ 12(12.13) 0.90 (0.08~10.05) 110kg 0/ 0 1/ 2(27.67) 安全性主要評価項目は CECにより判定された 重大な出血事象 又は 重大ではないが臨床的に問題となる出 血事象 の複合エンドポイントである 治験薬最終投与後 3 日目以降に発現した出血事象は含まない Num(Numerator): イベントを発現した被験者数 Den(Denominator): 部分集団の被験者数 発現率 (/100 患者年 ) は 患者 100 人当たりの 1 年間にイベントが発現する患者数を示し 以下の式により計 算した 発現率 (/100 患者年 )=( イベントを発現した被験者数 / 各被験者の全観察日数の合計 ) 全解析は 最初の事象発現までの時間に基づく ハザード比 (95% 信頼区間 ) は投与群を共変量とした Cox 比例ハザードモデルから算出 A: 推定不可 引用元 : (R-8602) の Table ADD_T_12_1( 事後解析 ) 6) リバーロキサバン 10mg を投与された被験者における出血事象の評価 クレアチニンクリアランス (CL CR) に関して ベースライン CL CR 50mL/min の被験者は リバーロキサバン 15mg あるいはプラセボを 1 日 1 回服用し <50mL/min の被験者は リバーロキサバン 10mg あるいはそのプラセボを 1 日 1 回服用した リバーロキサバンの投与量に注目して安全性主要評価項目のイベント発現率をみると リバーロキサバン 10mg 群 (CL CR<50mL/min) は 27.76/100 患者年 リバーロキサバン 15mg 群 ( CL CR 50mL/min) は 15.64/100 患者年であり それぞれに対応するワルファリン群 CL CR<50mL/min 及び CL CR 50mL/min の発現率よりも高かった ( それぞれ 22.85/100 患者年及び 14.79/100 患者年 ) が ハザード比は 1.22(95% 信頼区間 0.78~1.91) 1.07(95% 信頼区間 0.80~1.43) で有意な差はなかった CL CR<50ml/min の被験者集団での 重大な出血事象 の発現に関するリバーロキサバン群のワルファリン群に対するハザード比は 0.89(95% 信頼区間 0.36~2.18) 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 のハザード比 1.35(95% 信頼区間 0.82~2.22) で いずれについても両投与群に有意な差はないものの 点推定値が 重大な出血事象 では 1.00 を下回り 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 は 1.00 を上回る全体成績と同様の傾向を示した ( 事後解析 : R-8602 の Table ADD T 12.1 参照 ) 7) 治験薬投与中に腎機能が低下した被験者における出血事象の評価 ベースライン CL CR 50mL/min の被験者で 治験薬投与中に 2 回連続して CL CR<50mL/min を示した症例がリバーロキサバン群で 20 例 ( ワルファリン群 24 例 ) あり 用量変更することなく

161 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 161 of mg が投与された これらの少数例での検討において 安全性主要評価項目の発現率は リバーロキサバン群で 14.1/100 患者年 ワルファリン群で 27.8/100 患者年とリバーロキサバン群で低かった リバーロキサバン群における発現率は ベースラインから治験期間を通じて CL CR 50mL/min であった被験者集団における発現率 ( リバーロキサバン群 15.7/100 患者年 ワルファリン群 14.1/100 患者年 ) と同程度であり また ベースライン CL CR<50mL/min( リバーロキサバン群では 10mg 投与例 ) の被験者における発現率 ( リバーロキサバン群 27.8/100 患者年 ワルファリン群 22.9/100 患者年 ) よりも低かった ( 表 ) これらの結果は リバーロキサバン 15mg を投与中に腎機能が中等度に悪化した患者において出血リスクが増大することを示すものではなかった 表 治験薬投与期間中にクレアチニンクリアランス値が低下した症例における安全性主要評価項目 (CEC 判定 ) の発現率 ( 試験 安全性解析対象集団 ) リバーロキサバン ワルファリン 発現例数 /N 発現率発現率発現例数 /N (/100 患者年 ) (/100 患者年 ) 安全性主要評価項目 : 重大な出血事象 又は 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 の複合エンド ポイント ベースライン CL CR<50 ml/min a 42/ / ベースライン CL CR 50 ml/min b 試験中も CL CR 50 ml/min 92/ / ベースライン CL CR 50 ml/min c 試験中に CL CR<50 ml/min 4/ / 重大な出血事象 ベースライン CL CR<50 ml/min a 9/ / ベースライン CL CR 50 ml/min b 試験中も CL CR 50 ml/min 16/ / ベースライン CL CR 50 ml/min c 試験中に CL CR<50 ml/min 1/ / CL CR: クレアチニンクリアランス a: ベースラインの CL CR<50mL/minであった症例 b: ベースラインから治験期間を通じて CL CR 50mL/minであった症例 c: 治験薬投与中に CL CR 50mL/minから CL CR<50mL/min(2 回の連続した測定 ) となった症例 引用元 : (R-8602) の Table /7( 事後解析 ) 治験薬投与中に 2 回連続した検査で CL CR<25mL/min となった場合には治験薬を中止する規定としていた リバーロキサバン群に割り付けられ 治験薬投与期間中に CL CR が 1 回以上 < 30mL/min を示した被験者における 治験薬投与下 (CL CR<30mL/min の時期の発現とは限らない ) の安全性主要評価項目の発現は リバーロキサバン群 5 例 (31.25/100 患者年 ) ワルファリン群 4 例 (30.19/100 患者年 ) であり 両投与群間で差はなかった ( ハザード比 % 信頼区間 :0.32~4.53)( 事後解析 : R-8602 の Table DAEB0001 参照 ) 8) PT-INR と出血事象 リバーロキサバンの出血リスクをワルファリンと比較するうえで ワルファリンの PT-INR コントロールレベルの影響を評価する必要がある しかしながら ワルファリンの PT-INR コント

162 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 162 of 269 ロール状況が良い被験者と悪い被験者では PT-INR 以外にも多くの要因において相違があると考えられる そこで 施設関連要因を説明する解析として ワルファリン群における PT-INR の目標範囲内期間割合 (TTR) を治験実施機関ごとに求め TTR と安全性主要評価項目の関係を検討した 施設ごとに TTR( 施設 TTR) の平均値を求め 被験者数がおおよそ同じになるように 施設 TTR が低かった施設グループから高かった施設グループに治験実施機関を 4 区分にグループ化した 4 区分の施設 TTR の平均値は 第一区分 (Q1) が 55.28% 以下 第二区分 (Q2) が ~67.24% 第三区分 (Q3) が 67.65~74.85% 第四区分 (Q4) が 74.94% 以上であった ワルファリン群の安全性主要評価項目のイベント発現率は Q1 で最も高く Q4 で最も低かった リバーロキサバン群では大きな差はなかった ハザード比は Q1 で 0.92(95% 信頼区間 0.59~ 1.45) Q4 で 1.41(95% 信頼区間 0.83~2.40) であった 投与群 - 施設 TTR 間に有意な交互作用は認められなかった ( の表 参照 ) 各区分のイベント数は限られてはいるが これらの成績は ワルファリン群と比較したリバーロキサバン群の出血リスクは 施設の PT-INR コントロールレベルによって大きな影響を受けていないことを支持する成績である 9) 出血事象に及ぼす併用薬の影響 本薬の安全性 薬物動態に影響する可能性のある非ステロイド性解熱鎮痛消炎薬 (NSAIDs) チエノピリジン系抗血小板薬 アスピリン スタチン系高脂血症治療薬 CYP3A4 阻害薬 P- 糖たん白 (P-gp) 阻害薬及びアミオダロン治験薬投与開始前及び治験薬投与開始日以降の使用の有無別に 治験薬投与下での安全性主要評価項目の発現を検討した ( 図 図 ) また投与開始後の併用薬については 併用薬中止後に併用薬が被験者に及ぼす継続的影響を反映するため 併用薬中止日に特定の日数を加えた期間まで その併用薬剤を併用していることとした この調整は 併用薬のカテゴリーごとに規定し 5~14 日間の範囲とした そのため 時間依存性共変量を扱う解析には 頻度及び % を含まない 詳細については (R-8600) を参照 各薬剤の使用によりリバーロキサバンで出血リスクが増加することを示唆する有意な交互作用は認められなかった

163 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 163 of 269 線に付した矢印 ( 又は ) 信頼区間の限界が X 軸の範囲を超えていることを示す NSAID(Restricted):COX-2 阻害剤を除外引用元 : (R-8602) の Figure FAEBPH720( 事後解析 ) 図 治験薬投与開始前の使用薬による治験薬投与下 ( 最終投与後 2 日目まで ) での安全性主要評価項目 (CEC 判定 ) の forest プロット ( 試験 安全性解析対象集団 )

164 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 164 of 269 線に付した矢印 ( 又は ) 信頼区間の限界が X 軸の範囲を超えていることを示す NSAID(Restricted):COX-2 阻害剤を除外引用元 : (R-8602) の Figure FAEBPH721( 事後解析 ) 図 治験薬投与開始日以降の併用薬による治験薬投与下 ( 最終投与後 2 日目まで ) での安全性主要評価項目 (CEC 判定 ) の forest プロット ( 試験 安全性解析対象集団 )

165 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 165 of ) 治験薬投与開始初期に発現した出血事象 安全性主要評価項目初回発現の Kaplan-Meier 曲線で初期にリバーロキサバン群とワルファリン群で乖離がみられた ( 図 ) 治験薬開始日から初期 30 日間の主要安全性評価項目の発現率を見ると 両投与群とも全体の発現率よりも高い数値であったが その傾向はリバーロキサバン群で顕著であった この差はワルファリン前治療の有無にかかわらずみられた ( 表 ) リバーロキサバン群でワルファリン群より発現率が高かった 1 つの要因として治験薬開始初期にはワルファリン群において目標 PT-INR 強度を下回っている割合が高く ( 図 図 ) 初めて目標 PT-INR に到達するのに平均 30.2 日 ( 最短 1 日 ~ 最長 701 日 ) 要しており ワルファリン群における抗凝固療法が特に試験初期において不十分であった事が考えられる ( A49701 の Table 参照 ) 表 治験薬開始日から初期 30 日間の安全性主要評価項目 (CEC 判定 ) の発現率とハザード比 (95% 信頼区間 )( 試験 安全性解析対象集団 ) リバーロキサバンワルファリンハザード比発現率発現率 n/n n/n (95% 信頼区間 ) (/100 患者年 ) (/100 患者年 ) 全被験者 34/ / ( ) ワルファリン前治療 無 4/ / E7 (0.00-A) ワルファリン前治療 有 30/ / ( ) A (A-A): 推定不可 引用元 : (R-8602) の Table ADD T 11 1( 事後解析 )

166 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 166 of 269 引用元 : (A49701) の Figure 図 目標 PT-INR( ) 範囲内期間割合 ( 試験 12620: ワルファリン群 70 歳未満 安全性解析対象集団 )

167 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 167 of 269 引用元 : (A49701) の Figure 図 目標 PT-INR( ) 範囲内期間割合 ( 試験 12620: ワルファリン群 70 歳以上 安全性解析対象集団 ) 一方で リバーロキサバン群に割り付けられたワルファリン前治療を受けていた被験者では 初期数日間でのリバーロキサバンとワルファリンの抗凝固作用のオーバーラップによる出血が懸念される 試験 では市販のワルファリンによる前治療を受けていた被験者は PT-INR が目標管理値内 ( 治験実施計画書第 1 版及び 2 版では 70 歳以上 2.1 以下 70 歳未満 2.5 以下 治験実施計画書第 3 版では 70 歳以上 2.6 以下 70 歳未満 3.0 以下 ) であることを確認後 直ちに割り付けを実施し 割り付け日の夕食後から治験薬を開始することとしていた 割り付けから 5 日目までに 重大な出血事象 又は 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 のいずれかの事象を発現した被験者を表 に示す リバーロキサバン群で割り付け 5 日以内に 1 例の 重大な出血事象 がみられた 症例はワルファリンによる前治療を受けていた 80 歳男性 ( 体重 46.7kg) で割り付け日の夕食後にリバーロキサバン 10mg を内服し 同日深夜に脳内出血を発症し翌日未明に死亡した 割り付け時の PT-INR は 2.21 であった 11 例に 重大ではないが臨床的に問題となる出血 がみられた このうち 10 例はワルファリン前治療を受けており 1 例はワルファリンの前治療を受けていなかった ワルファリン群で割り付け 5 日以内の 重大な出血事象 は認められず 2 例に 重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 がみられた