小児耳 2015; 36(1):58 64 原著発達により ABR が正常化した Cornelia de Lange 症候群の一例追川陽子 1), 大上麻由里 1,2), 塚原桃子 1), 関口美也子 1), 大上研二 1) 1) 東海大学耳鼻咽喉科 2) 寒川病院耳鼻咽喉科 Cornelia

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ときなありたけ
4 years ago
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1 小児耳 2015; 36(:58 64 原著発達により ABR が正常化した Cornelia de Lange 症候群の一例追川陽子, 大上麻由里 1,2), 塚原桃子, 関口美也子, 大上研二東海大学耳鼻咽喉科 2) 寒川病院耳鼻咽喉科 Cornelia de Lange 症候群は, 小児科医 Cornelia de Lange が初めて報告し, 特異的顔貌や四肢の小奇形, 精神発達遅滞, 成長障害などを呈する先天性の多発奇形症候群である耳鼻咽喉科領域としては難聴を合併することが知られているがその報告例はまだ少ない今回我々は生後 1 カ月で当科を受診し, 後に本症候群の診断が確定した男児の経時的な聴力の評価を行うことができたので報告する本症例は月齢を重ねるごとに聴力の改善を認め ABR は 4 歳 1 カ月時に閾値, 潜時ともに正常化していた本症候群の難聴は伝音難聴ならびに感音難聴をきたす複数の要因を伴うため, 適切な聴力の評価と難聴の原因精査を行うことが診療方針の決定や聴力の予後の推定に重要であると考えられたキーワード Cornelia de Lange 症候群,ABR の正常化, 難聴, 小児はじめに 1933 年にオランダの小児科医 Cornelia de Lange が症例報告を行ったとして Cornelia de Lange 症候群と呼ばれてきたが, それ以前の 1916 年に,Brachmann 2) がすでに小児剖検例を報告していたため,Brachmann de Lange 症候群とも呼ばれている本症候群は先天性の多発奇形症候群で特徴的な顔貌 ( 小頭症, アーチ状の濃い眉毛, 両側眉癒合, 長くカールした睫毛, 上向きの鼻孔, 薄い上唇, 口角下垂, 小顎, 耳介低位など ) をもち, そのほかにも四肢の小奇形, 泌尿器奇形, 胃食道逆流, 先天性心疾患を認めることがある胎生期から出生後にかけての成長障害, 精神運動発達遅滞を伴うが, 症例によって重症度の幅は広い男女差はなく発生頻度は 1 万 ~ 10 万人に 1 人とされている 3) 耳鼻咽喉科領域としては, 難聴, 外耳道狭窄, 滲出性中耳炎, 口蓋裂, 小顎症などを合併することが知られているが 4 7), 本症候群の聴力の評価に関する報告は本邦ではまだ少ない今回発達とともに聴性脳幹反応 (Auditory brainstem response ABR ) が正常化した Cornelia de Lange 症候群の一例を経験したので, 若干の文献的考察を加え報告する症例呈示 [ 症例 ] 初診時 1 カ月男児現病歴在胎 38 週 1 日で出生出生時体重 2444グラム妊娠時の母体の異常なし出生時の合併症なし新生児仮死なし出生時新生東海大学医学部付属病院耳鼻咽喉科 ( 神奈川県伊勢原市下糟屋 143) (58 ) 58

2 Cornelia de Lange 症候群小児耳 2015; 36( 4 カ月時の聴性脳幹反応 (ABR) 結果児聴覚スクリーニング未施行母親が患児の音に対する反応が鈍いとの気づきから, 生後 1 カ月時に当科外来を受診した家族歴特記すべきことなし身体所見両側外耳道は狭く, 鼓膜の確認は困難であった経過 1 カ月時には結合音耳音響放射 (DPOAE distortion product otoacoustic emisions Otodynamics 社製 ILO 290-USB 使用, 音圧レベルは F1, F2 ともに70dBSPL) では右 refer, 左 pass であった 2 カ月時に再度行った DPOAE では右 pass, 左 refer であり, 自動聴性脳幹反応検査 (AABR automated auditory brainstem response Bio-Logic Systems 社製 Navigator Pro 使用, 音圧レベルは 35 dbnhl) では右 refer, 左は泣いて結果を得ることができなかった 3 カ月時に ABR(NEC 社製 SYNAX2100 使用 ) を睡眠剤 ( トリクロホスナトリウム60 mg/ kg) の内服の上, 睡眠下にてクリック音刺激で施行したところ, 閾値は右 70 dbnhl, 左 80 dbnhl であったため,4 カ月時に小児難聴外来を受診した聴性行動反応検査 (BOA behavioral observation audiometry) では太鼓音で反応を認めたが, 再度行った ABR では閾値は右 70 dbnhl, 左 70 dbnhl であった ( 図両側中等度難聴が疑われたため, 小児難聴外来で引き続き経過をみる方針となったその一方で, 同時期に受けた 4 カ月健診で低身長, 低体重, 高口蓋, 小陰嚢を認めたことからまずは染色体異常が疑われたが, 当院小児科で検査の結果, 明らかな染色体異常を認めなかった聴力評価のために 8 カ月時に行った ABR では閾値は右 70 dbnhl, 左 60 dbnhl, 視覚強化式聴力検査 (Visual Reinforcement audiometry VRA) 8) では70~90 db の聴力閾値で ( 図 2A), 両側中等度難聴が疑われ 8 カ月時より補聴器の試聴を開始した補聴器をいやがらずに装用し, 母親による観察では物音に対する反応に改善がみられるとのことであったしかし 1 歳時の VRA では 8 カ月時と比較して閾値の改善を認めたため ( 図 2B),ABR の閾値は右 50 dbnhl, 左 60 dbnhl であったが ( 図 3), 補聴器の装用をいったん中止したその後は補聴器を装用しなくても日常生活における音への反応も良くなり,VRA では500 Hz, 1 KHz, 2 KHz の聴力閾値が20 db~35 db を示すようになった 4 歳 1 カ月時には ABR が正常化したことを確認できた ( 図 4) また患児は小児専門病院でも定期的な診察を受けていたが,5 歳すぎにCornelia de Lange 症候群の診断が確定した 5 歳 7 カ月時の遊戯聴力検査 (play audiometry) では聴力閾値 (4 59 (59 )

3 小児耳 2015; 36( 追川陽子, 他 4 名視覚強化式聴力検査 (VRA) の結果 A 8 カ月時 B 1 歳時 1 歳時の聴性脳幹反応 (ABR) 結果分法 ) は右 18.8 db 左 12.5 db であった ( 図 5) 考察 Cornelia de Lange 症候群は特徴的な顔貌や四肢の小奇形, 精神発達遅滞, 成長障害などを認める先天性の奇形症候群である本症候群ではこれまでに5 つの原因遺伝子 (NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, HDAC8) の変異が報告されており, これらは細胞分裂や遺伝子の転写調節において重要な働きをするコヒーシンと呼ばれるタンパク質複合体やコヒーシンを制御するタンパク質を構成する遺伝子である 9,10) (60 ) 60

4 Cornelia de Lange 症候群小児耳 2015; 36( 4 歳 1 カ月時の聴性脳幹反応 (ABR) 結果遊戯聴力検査 (play audiometry) の結果これらの遺伝子の変異が本症候群の病態であると考えられているが, 近年では変異している遺伝子の種類や本症候群の60 に認める NIPBL 遺伝子の変異の種類によって表現型が異なるという報告もなされている 10,1 本症例では遺伝子検査は他院で行われたので本稿で詳細を述べることはできないが, 母親によると表現型が軽度であったことと, 遺伝子検査を施行した時点では本症候群の既知の原因遺伝子の変異は認めなかったことから 5 歳をすぎて臨床所見から Cornelia de Lange 症候群と確定診断されたとのことであった本症候群の耳鼻咽喉科領域に関する記述としては,SataloŠ RT ら 12) が45 例の検討を行い, 61 (61 )

5 小児耳 2015; 36( 追川陽子, 他 4 名表聴性脳幹反応 (ABR) における潜時と閾値の推移月齢波潜時 (ms) 波潜時 (ms) 波間潜時 (ms) 閾値 (dbnhl) 3 カ月右 2.68 左 2.52 右 7.20 左 7.32 右 4.52 左 4.8 右 70 左 80 ( 平均値 1.80±0.18) ( 平均値 6.63±0.32) ( 平均値 4.83±0.28) 4 カ月右 2.24 左 2.48 右 6.80 左 7.00 右 4.56 左 4.52 右 70 左 70 ( 平均値 1.64±0.08) ( 平均値 6.51±0.24) ( 平均値 4.86±0.16) 8 カ月右 2.56 左 2.16 右 6.80 左 6.76 右 4.24 左 4.60 右 70 左 60 ( 平均値 1.77±0.0 ( 平均値 6.29±0.16) ( 平均値 4.52±0.15) 1 歳右 1.80 左 2.12 右 6.20 左 6.52 右 4.40 左 4.40 右 50 左 60 ( 平均値 1.70±0.12) ( 平均値 6.09±0.06) ( 平均値 4.38±0.1 4 歳 1 カ月右 1.64 左 1.64 右 5.68 左 5.84 右 4.04 左 4.20 右 20 左 15 ( 平均値 1.60±0.09) ( 平均値 5.76±0.34) ( 平均値 4.16±0.30) 注 ) ( ) 内は平均値と標準偏差を示す 59 に口蓋裂や高口蓋,50 に滲出性中耳炎, 30 に外耳道狭窄を合併したとしている本邦での 7 例の検討でも同様の傾向で滲出性中耳炎に対しては75 にチューブ留置術を行っている 6) 難聴に関しては伝音難聴および感音難聴を合併し, その頻度は SataloŠ ら 12) は84, Marchisio ら 13) は80,Kagaら 14) は80 と報告しておりいずれも高い生後 39 日で死亡した本症候群の女児の側頭骨病理所見では中耳の間葉組織, 耳小骨奇形, 顔面神経管の欠損, 短蝸牛, 半規管の異常が報告されている 15) また Kaga 14) らは本症候群の小児 13 例にABR と行動聴力検査を行い, 特に重度の精神遅滞を伴う場合は ABR が聴力評価を行う上で必要不可欠な検査であると考察している本症例の 3 カ月時の ABR では波潜時の著明な延長と閾値の上昇 ( 右耳 70 dbnhl, 左耳 80 dbnhl) を認めたが ( 表波間潜時は平均値と比較するとどの月齢でもほぼ正常であった脳幹の聴覚伝導路の髄鞘化の完成には出生後 1~2 年は必要であり, ~ 波すべての潜時が成人とほぼ同等になるのは 1~2 歳頃とされる 16) 本症例でも波間潜時は 3 カ月時に比べて4 歳 1 カ月時には短縮しており脳幹の聴覚伝導路の完成を反映していると思われたその一方で本症例では 3 カ月時の波潜時は平均値と比べて著明な延長を認めるとともに 4 カ月,8 カ月,1 歳時にかけて徐々に短縮し 4 歳 1 カ月時には潜時閾値ともに正常化したこのことから閾値上昇の主な原因として波潜時の延長をきたす要因すなわち伝音成分 ( 外耳, 中耳 ) と感音成分 ( 蝸牛あるいは蝸牛神経 ) の両者が関与していると考えられた 17) 本症例では初診時から著明な外耳道狭窄を認めたが, 徐々に改善し1 歳 7 カ月時にはかなり改善した外耳道狭窄と聴力との関係について小笠原らが聴力正常者 10 例を対象に 3 種類の耳栓 ( 穴なし, 直径 1mmの穴, 直径 3mm の穴 ) を用いて純音聴力検査を施行している 18) その報告によると ABR 波形に反映する 2kHzならびに 4kHzの気導聴力は穴なしでそれぞれ35 db, 40 db, 直径 1mmの穴で26.5 db, 30.5 db, 直径 3mmの穴で18 db, 21.5 db であった一概に比較することは困難であるが, 本症例の場合外耳道狭窄のみで ABR の閾値の上昇を説明することは難しいと思われたまた中耳の病変に関してはTakahara & Sando 19) は新生児の中耳腔内の間葉組織の発生頻度は19 で健常児は 1 歳までに吸収されるが, 先天性奇形や染色体異常を伴う症例では残存する頻度が高く吸収されるのに 4~5 歳までかかるとしている本症例では著明な外耳道狭窄を認め 4 カ月時には鼓膜の一部を確認することができたがその後も外耳道狭窄のために鼓膜所見を正確に把握することは困難であった 1 歳 4 カ月時の鼓膜所見では視診上は明らかな中耳貯留液の存在を疑う所見はなかった新生児期の中耳腔内の間葉組織はアブミ骨や上鼓室に (62 ) 62

6 Cornelia de Lange 症候群小児耳 2015; 36( 存在していることが多い 20) とされ, このような中耳間葉組織や貯留液が生後しばらく存在していた可能性はあったと思われる補聴器装用を開始する前に積極的に CT などの画像検索を行うべきであったことは反省点であるまた健常児では在胎 20~23 週で内耳が完成し, 蝸牛神経も出生時には髄鞘化が完成している 20) といわれているしかし本症候群では胎児期からの成長障害が特徴であり, 蝸牛神経の髄鞘化の遅れがあった可能性も完全には否定できず,ABR の波潜時の延長の要因のひとつとしてあげられると思われた小児の場合 ABR が改善あるいは正常化した例は他にも散見されるが 17,2, その要因は各症例でさまざまでありその機序については今後も検討することが必要である今回は本症候群と診断される前に患児の診療にたずさわることとなったが, 本症候群の難聴は伝音難聴ならびに感音難聴をきたす複数の要因を伴うため, 月齢にあわせて適切に聴力の評価を行い, 難聴の原因精査を行うことが診療方針の決定や聴力の予後の推定に重要であると考えられたまとめ発達にともない ABR の正常化を認めた CorneliadeLange 症候群の一例を報告した本症例では波潜時の延長をきたす複数の要因 ( 外耳道狭窄, 中耳病変, 蝸牛神経の髄鞘化の遅延 ) の改善が ABR の正常化に関係すると考えられた本症候群の難聴は伝音難聴ならびに感音難聴をきたすさまざまな要因を伴うため, 月齢にあわせて適切に聴力の評価を行い, 難聴の原因精査を行うことが診療方針の決定や聴力の予後の推定に重要であると考えられた文献 C De Lange: Sur un type nouveau de degenerescence (Typus Amstelodamensis). ArchMedEnf 1933; 36: ) Brachmann W: Ein Fall von symmetrischer Monodaktylie durch Ulnadefekt, mit symmetrischer Flughautbidung in den ellenbeugen, sowie anderen Abnormitaten (Zweghaftogkeit, Halsrippen, Behaarung). Jarb Kinder Phys Erzie 1916; 84: ) 三宅芙由, 和田啓仁クロマチン異常症 ( CHARGE 症候群,Cornelia de Lange 症候群, Co n-siris 症候群 ). 小児内科 2013; 45(6): ) 加我君孝, 玉井ふみ Cornelia de Lange 症候群 6 症例の聴性行動反応と ABR. Audiology Japan 1986; 29(5): ) 児玉広幸, 渡部香, 小島正, 他難聴を伴う Cornelia de Lange 症候群の 2 症例.Audiology Japan 1991; 34(5): ) 渡辺牧子, 小河原昇当科を受診した Cornelia de Lange 症候群 7 症例の検討. 小児耳鼻咽喉科 2004; 25(: ) 有本友季子, 工藤典代当科における Cornelia de Lange 症候群の臨床的検討. 日本耳鼻咽喉科学会会誌 2004; 107(4): ) 大上麻由里, 追川陽子, 佐藤梨里子幼少児のフィッティング.ENTONI 2008; 84: ) Boyle M, Jespersgaard C, Brondum-Nielsen K, et al.: Cornelia de Lange syndrome. Clin Genet 2014; Epub ahead of print. 10) Linda M, Francesco C, Valentina Q, et al.: Mutation spectrum and genotype-phenotype correlation in Cornelia de Lange syndrome. Hum Mutat 2013; 34 (12): Marchisio P, Selicorni A, Bianchini S, et al.: Audiological ˆndings, genotype and clinical severity score in Cornelia de Lange syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2014; 78(7): ) SataloŠ RT, Spiegel JR, Hawkshaw M, et al.: Cornelia de Lange Syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1990; 116(9): ) Marchisio P, Selicorni A, Pignataro L, et al.: Otitis mediawithešusionandhearinglossinchildrenwith Cornelia de Lange syndrome. Am J Med Genet A 2008; 146A(4): ) KagaK,TamaiF,KitazumiE,etal.:Auditory brainstem responses in children with Cornelia de Lange syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1995; 31(2 3): ) 山辺習, 相川通, 安斎友博, 他 Cornelia de Lange 症候群の側頭骨病理所見について. 耳鼻咽喉科臨床補冊 1989; 32: ) Kaga K, Tanaka Y: Auditory brainstem response and behavioral audiometry. Development correlates. Arch Otolaryngol 1980; 106(9): ) 金玉蓮, 新井由紀子, 坂井有紀, 他 ABR で難聴が疑われ, 発達により ABR が改善或いは正常化した乳幼児例.Otol Jpn 2006; 16(3): ) 小笠原真弓, 草野英昭, 村上裕, 他外耳道の狭窄または閉塞と聴力との関係について. 日耳鼻 1989; 92(5): ) Takahara T, Sando I: Mesenchyme remaining in temporal bones from patients with congenital anomalies. Ann. Otl. Rhinol. Laryngol 1987; 96(3Pt: ) 加我君孝乳幼児小児の発達と難聴.ABR ハ 63 (63 )

7 小児耳 2015; 36( 追川陽子, 他 4 名ンドブック. 第 1 版. 加我君孝編, 金原出版 1998: Kaga M, Ohuchi M, Kaga K, et al.: Normalization of poor auditory brainstem response in infants and children. Brain Dev 1984; 6(5): 原稿受理 2015 年 2 月 19 日別刷請求先神奈川県伊勢原市下糟屋 143 東海大学医学部付属病院耳鼻咽喉科追川陽子 Normalization of auditory brainstem response in infant with Cornelia de Lange syndrome Yoko Oikawa,MayuriOkami 1,2), Momoko Tsukahara, Miyako Sekiguchi,KenjiOkami Department of Otolaryngology, Tokai UniversitySchoolofMedicine 2) Department of Otolaryngology, Samukawa Hospital Cornelia de Lange syndrome is a congenital disease that was ˆrst described by the Dutch pediatrician Cornelia de Lange. This syndrome is a multiple malformation disorder characterized by speciˆc facial features, abnormalities of the limbs, mental retardation, and growth delay. It is also known to involve hearing impairment, but reports are scarce. We report the case of a 1-month-old infant sušering from this syndrome who was suspected of having a moderate hearing loss. His hearing has improved during the follow-up examination.whenhewas4yearsand1monthold,hisauditory brain stem response showed a normal threshold and latencies on both sides. Otolaryngological and audiological examinations are important in the treatment and prognoses of children with this syndrome who have sensorineural or conductive hearing loss. Key words: Cornelia de Lange syndrome, normalization of ABR, hearing loss, children (64 ) 64

ダウン症の生涯を通しての健康管理について天使病院小児科外木秀文 III 乳児期から幼児期にかけてパート 2 今回はダウン症のお子さんの耳鼻科的な問題について天使病院耳鼻咽喉科の及川敬太主任科長に詳しく解説をいただきましたダウン症のお子さんの聞こえの問題天使病院耳鼻咽喉科主任科長及川敬太過

ダウン症の生涯を通しての健康管理について天使病院小児科外木秀文 III 乳児期から幼児期にかけてパート 2 今回はダウン症のお子さんの耳鼻科的な問題について天使病院耳鼻咽喉科の及川敬太主任科長に詳しく解説をいただきましたダウン症のお子さんの聞こえの問題天使病院耳鼻咽喉科主任科長及川敬太過ダウン症の生涯を通しての健康管理について天使病院小児科外木秀文 III 乳児期から幼児期にかけてパート 2 今回はダウン症のお子さんの耳鼻科的な問題について天使病院耳鼻咽喉科の及川敬太主任科長に詳しく解説をいただきましたダウン症のお子さんの聞こえの問題天使病院耳鼻咽喉科主任科長及川敬太過去の報告によれば乳幼児期のダウン症のお子さんの約 40%~80% 程度に一側性または両側性の難聴が指摘されると言われており

小児耳 2015; 36(1):58 64 原 著 発達により ABR が正常化した Cornelia de Lange 症候群の一例 追川陽子 1), 大上麻由里 1,2), 塚原桃子 1), 関口美也子 1), 大上研二 1) 1) 東海大学耳鼻咽喉科 2) 寒川病院耳鼻咽喉科 Cornelia

小児耳 2015; 36(1):58 64 原著発達により ABR が正常化した Cornelia de Lange 症候群の一例追川陽子 1), 大上麻由里 1,2), 塚原桃子 1), 関口美也子 1), 大上研二 1) 1) 東海大学耳鼻咽喉科 2) 寒川病院耳鼻咽喉科 Cornelia