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5 iii 小児けいれん重積治療ガイドライン 2017 発刊にあたって AGREE II

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7 v 小児けいれん重積治療ガイドライン 2017 序文 mg/kg mg/kg Brophy Shorvon Shorvon S. Guidelines for status epilepticus: are we there yet? Neurocritical Care 2012 ; 17 : 1-2. controlled data

8 vi Introduction ガイドライン作成の経緯 status epilepticus SE SE 1990 DZP PHT 2002 MDL 2005 MDL SE SE MDL DZP 1990 LZP PB fospht 2008 PB 2011 fospht 2014 MDL

9 vii 2011 MDL SE status epilepticus SE introduction convulsive status epilpeticus CSE SE ガイドラインの目的と使い方 SE SE SE CQ

10 viii ガイドライン作成の手順 1. SE COI COI COI COI Minds 2014 SE 2014 clinical question CQ 2014 PICO CQ CQ 1 CQ 2 CQ key word PubMed CQ review CQ CQ 2014 SE Cochrane Database of Systematic Reviews Prasad 2014 LZP DZP Brigo 2015 MDL DZP CQ CQ2

11 ix DZP MDL CQ6 PHT / fospht PB AGREE II 文献 Prasad M, Krishnan PR, Sequeira R, Al-Roomi K. Anticonvulsant therapy for status epilepticus Review. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 9. Brigo F, Nardone R, Tezzon F, Trinka E. Nonintravenous midazolam versus intravenous or rectal diazepam for the treatment of early status epilepticus : A systematic review with meta-analysis. Epilepsy Behav 2015 ; 49 : PHT PB MDL CQ Evidence-based guideline Glauser A 1 B 2 C 3 4 U SE LZP A MDL B DZP PB A fospht U CQ

12 x 1 Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011 Levels of Evidence( 和訳 ) n-of-1 n-of-1 n-of-1 / 2 2 / 2 2 / PICO PICO. 2 OCEBM 3 The Oxford 2011 Levels of Evidence Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 3 OCEBM Jeremy Howic, Ian Chalmers James Lind Library, Paul Glasziou, Trish Greenhalgh, Carl Heneghan, Alessandro Liberati, Ivan Moschetti, Bob Phillips, Hazel Thornton, Olive Goddard, Mary Hodkinson Centre for Evidence-Based Medicine

13 xi 2 CQ 推奨文の推奨グレード A B C1 C2 D CQ Oxford Centre for Evidence-Based Medicine A B 2 文献 Glauser T, Shinnar S, Gloss D, et al. Evidence-Based Guideline : Treatment of Convulsive Status Epilepticus in Children and Adults : Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society. Epilepsy Curr 2016 ; 16 : 今後の課題 SE CQ1 MDL DZP MDL PB PHT / fospht SE SE 適応外使用と禁忌 SE

14 xii MDL SE SE ガイドライン改訂 CQ 5

15 xiii けいれん重積状態に対する治療選択肢 CQ CQ CQ ステップ 1 ジアゼパム CQ1 C1 ミダゾラム CQ1 病院前治療 抱水クロラール C1 ジアゼパム ステップ 2 ジアゼパム CQ2 A ジアゼパム CQ3 B ロラゼパム CQ2 病院初期治療ミダゾラム A ミダゾラム B ミダゾラム CQ3 ミダゾラム B ステップ 3 ホスフェニトイン CQ6 B レベチラセタム CQ6 バルプロ酸 CQ6 BZD 抵抗性 フェニトイン B フェノバルビタール B ステップ 4 バルビツレート CQ8 A バルビツレート CQ8 A プロポフォール CQ8 難治性 ミダゾラム A ステップ 5 CQ9 C1 ケタミン CQ9 超難治性 C1 C1 CQ10 C1

16 xiv 監修日本小児神経学会 編集小児けいれん重積治療ガイドライン策定ワーキンググループ 日本小児神経学会ガイドライン統括委員会 担当理事前垣義弘 委員長福田冬季子 委員小国弘量久保田雅也小牧宏文是松聖悟 夏目 淳 新島新一 萩野谷和裕 外部委員 小島原典子 アドバイザー 大澤真木子 大野耕策 杉江秀夫 埜中征哉 小児けいれん重積治療ガイドライン策定ワーキンググループ 委員長 林北見 委員 秋山倫之 菊池健二郎

17 xv 九鬼一郎須貝研司永瀬裕朗前垣義弘村上貴孝 山本 仁 アドバイザー 坂本博昭 浜野晋一郎 山内秀雄 協力者 西村洋子 評価委員 大澤真木子 皆川公夫 外部評価 日本小児科学会日本小児科医会日本外来小児科学会日本小児救急医学会日本てんかん学会日本神経学会日本救急医学会 日本てんかん協会 ( 波の会 ) 小島原典子

18 xvi 目次 発刊にあたって 序文 iii v Introduction CQ 推奨グレード一覧 vi xviii 第 1 部総論 1 ガイドラインの対象 2 2 定義と分類 (definition & classification) 4 3 疫学 (epidemiology) 8 4 海外の治療ガイドライン 14 第 2 部各論 CQ 1 CQ 2 けいれん発作に対して重積化を防ぐために早期に治療介入することは必要か 18 医療機関受診時にけいれん発作が続いている場合, 最初に試みるべき治療は何か 24 CQ 3 けいれん発作が持続しているが, 静脈ルートがとれなかった場合, どのような対処があるか 29 CQ 4 けいれん発作を起こした小児で, 入院 ( 入院可能な病院への搬送 ) の適応はどう判断するか 33 CQ 5 CQ 6 ベンゾジアゼピン系薬剤で発作が消失した場合, 発作再発予防のための薬剤追加は有効か 37 ベンゾジアゼピン系薬剤の静注で発作が消失しない場合, 次の選択肢は何があるか 40 CQ 7 けいれん重積状態において,ICU 入院を考慮する目安は何か 45 CQ 8 難治性けいれん重積状態に対して昏睡療法は有用か 47 CQ 9 超難治性けいれん重積状態に対する介入は何があるか 53 CQ 10 難治性けいれん重積状態に脳低温療法は有効か 59 CQ 11 けいれん重積状態で, どのような検査が必要か 62

19 xvii CQ 12-1 けいれん重積状態で, 持続脳波モニタリングは有用か 69 CQ 12-2 けいれん重積状態で,amplitude-integrated EEG は有用か 72 CQ 13 けいれん重積状態で緊急画像検査 (CT,MRI) は必要か 74 CQ 14 けいれん重積状態の予後不良因子には何があるか 77 参考 ロラゼパムについて 27 第二選択薬の実際 43 海外では 43 難治性けいれん重積状態に対する昏睡療法に関するこれまでの研究 50 ミダゾラム持続静注の実際 51 海外と日本における持続脳波モニタリングの現状 73 文献検索式 81 索引 95

20 xviii CQ 推奨グレード一覧 CQ1 けいれん発作に対して重積化を防ぐために早期に治療介入することは必要か 1. けいれん発作が 5 分以上持続すると自然収束しにくく,30 分以上の遷延状態に移行しやすいため, 早期に治療介入することが必要である 2. 日本では医療機関受診までの早期介入として, ジアゼパム坐剤や抱水クロラール直腸内投与が行われているが, 急性けいれん発作に対する早期抑制効果の明確なエビデンスはない 3. 欧米諸国では, ミダゾラムの鼻腔内 頰粘膜投与, ジアゼパム直腸内投与, パラアルデヒド直腸内投与が家庭や地域での病院前治療として推奨されている. しかし, いずれも日本には導入されていない CQ2 医療機関受診時にけいれん発作が続いている場合, 最初に試みるべき治療は何か 1. 第一選択薬としてミダゾラム もしくはジアゼパムの静注を行う.1 回静注で発作収束しない場合は,5 分後に同量を静注することができる 1. SE A 推奨グレード B C1 なし 推奨グレード A 2. 血糖値を迅速測定し, 低血糖があれば速やかにブドウ糖の補充を行う A CQ3 けいれん発作が持続しているが, 静脈ルートがとれなかった場合, どのような対処があるか 1. 適応外使用であるが, ミダゾラム筋肉内注射 鼻腔内 頰粘膜投与は有効で安全性が高い. ジアゼパム直腸内投与も有効で安全性が高い CQ4 けいれん発作を起こした小児で, 入院 ( 入院可能な病院への搬送 ) の適応はどう判断するか 1. けいれん発作を起こした小児で, 入院 ( 入院可能な病院への搬送 ) の適応は, 下記の項目が目安になる. 地域や施設によって異なる 1) けいれん重積状態, けいれん群発のある場合 2) 意識障害の遷延や新たな神経徴候がある場合 3) 頭蓋内圧亢進所見や髄膜刺激徴候がある場合や, 呼吸 循環などの全身状態が不良な場合 4) 上記以外でも診療した医師によって入院が必要と考えられる場合 CQ5 ベンゾジアゼピン系薬剤で発作が消失した場合, 発作再発予防のための薬剤追加は有効か 推奨グレード B 推奨グレード B 推奨グレード 1. 発作再発予防のための薬剤追加の有効性について, 明確なエビデンスはない C2 2. 予防的にミダゾラム持続静注を行う際は, 脳波モニタリングが推奨される B CQ6 ベンゾジアゼピン系薬剤の静注で発作が消失しない場合, 次の選択肢は何があるか 推奨グレード 1. 日本では, フェニトイン / ホスフェニトイン, フェノバルビタールが選択肢である B 2. 原則, ミダゾラム持続静注は, 第二選択薬として推奨しない (CQ5 参照 ) D CQ7 けいれん重積状態において,ICU 入院を考慮する目安は何か 1. 急性脳炎 脳症や代謝異常症などの原疾患のために, 全身状態が悪く集学的治療が必要な場合に ICU 入院を考慮する 2. けいれん重積状態の治療のために呼吸抑制があり, 人工呼吸器管理が必要な場合に ICU 入院が必要である 推奨グレード A B

21 xix 3. 第二選択薬にて止痙できない場合, あるいは止痙に 1 時間以上を要した場合には ICU 入院を考慮する CQ8 難治性けいれん重積状態に対して昏睡療法は有用か 1. 難治性けいれん重積状態に対して, ミダゾラムまたはバルビツレートでの昏睡療法は有用である 2. バルビツレートの場合には, 発作活動がコントロールされていると考えられるレベルである脳波でのバーストサプレッションを治療目標とするが, ミダゾラムではバーストサプレッションに到達することは難しく, 脳波上の発作消失を目標とする CQ9 超難治性けいれん重積状態に対する介入は何があるか 1. 超難治性けいれん重積状態に対しては推奨できる治療法はない. ただし, ケタミン, 吸入麻酔薬, 抗てんかん薬, ステロイド 免疫療法, 外科的治療, ケトン食療法, 脳低温療法による症例報告がある CQ10 難治性けいれん重積状態に脳低温療法は有効か B 推奨グレード A B 推奨グレード C1 推奨グレード 1. 小児の難治性けいれん重積状態に対し脳低温療法による発作コントロールを試みてもよい C1 2. 小児の難治性けいれん重積状態に対する脳低温療法が神経学的予後を改善するという明確なエビデンスはない CQ11 けいれん重積状態で, どのような検査が必要か 1. けいれん重積状態で受診した患者では, 以下の検査を考慮する バイタルサインのモニター ( 心拍数, 酸素飽和度, 血圧 ) 血液検査 ( 血糖迅速検査, 血液ガス, 肝腎機能, 電解質 カルシウムを含む, 全血算, CRP, アンモニア ) 抗てんかん薬血中濃度 ( 抗てんかん薬内服中の患者の場合 ) 頭部 CT 検査 (CQ13 参照 ) 2. 病歴, 診察所見, 疑われる原因疾患に応じて, 頭部 MRI 検査 (CQ13 参照 ), 脳波検査, 追加の血液検査, 血液培養, 髄液検査を考慮する CQ12-1 けいれん重積状態で, 持続脳波モニタリングは有用か 1. けいれん重積状態において, けいれん抑制後に意識が長時間回復しない場合には, 非けいれん性発作重積状態や急性脳症の可能性があり, 持続脳波モニタリングが有用である 2. 難治性発作重積状態の場合, 抗てんかん薬静注や持続点滴静注の治療効果を評価するため, 持続脳波モニタリングが有用である CQ12-2 けいれん重積状態で,amplitude-integrated EEG は有用か 1. けいれん重積状態における持続脳波モニタリングに際し, 通常脳波の代替手段としての amplitude-integrated EEG は有用な可能性があるが, 頭部全体をカバーした多チャネル記録 表示の使用が望ましい. しかし, 十分な発作検出感度を得られる電極数と電極配置に関しては, 十分なデータがない CQ13 けいれん重積状態で緊急画像検査 (CT,MRI) は必要か 1. 臨床症状や病歴より脳の器質的病変が疑われる場合, および原因不明の場合には, 頭部 CT 検査が推奨される 2. 臨床症状や病歴より超急性期脳梗塞が疑われる場合や急性脳炎 脳症が疑われる場合, 頭部 MRI 検査を考慮する CQ14 けいれん重積状態の予後不良因子には何があるか なし推奨グレード B B 推奨グレード B B 推奨グレード C1 推奨グレード A B 推奨グレード 1. けいれん重積状態の予後不良に最も影響する因子は, けいれん重積状態の原因であるなし 2. 日本においては, けいれん重積状態の予後不良の原因は急性脳症が最多であるなし 3. 低年齢と発作持続時間が予後不良に関連する可能性があるなし

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23 第 1 部 総論

24 2 総論 1 ガイドラインの対象 解説 convulsive status epilepticus CSE 3 epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave during sleep CSWS non-convulsive status epilepticus NCSE status epilepticus SE SE SE CSE NCSE NCSE SE SE NCSE

25 総論 1 ガイドラインの対象 3 SE NCSE 1 NICU 20

26 4 総論 2 定義と分類 (definition & classification) 解説定義 ILAE International League Against Epilepsy 2015 status epilepticus SE 1 SE is a condition resulting either from the failure of the mechanisms responsible for seizure termination or from the initiation of mechanisms which lead to abnormally prolonged seizures after time point t 1. It is a condition that can have long-term consequences after time point t 2, including neuronal death, neuronal injury, and alteration of neuronal networks, depending on the type and duration of seizures 1. t 1 t 2 SE focal SE with impaired consciousness SE absence SE time point t 1 time point t 2 SE tonic-clonic SE time point t 1 5 time point t 2 30 SE ILAE baboon ILAE

27 総論 2 定義と分類 Wasterlain 4 impending SE SE % 2.6% 30 SE 19% SE Shinnar % 76% % SE 30 Hesdorffer 8 febrile seizures FSs % 3.8 short FS 17.7% 39.8 long FS FS 10 SE 5 10 ILAE time point t 1 文献 1 Trinka E, Cock H, Hesdorffer D, et al. A definition and classification of status epilepticus-report of the ILAE Task Force on Classification of Status Epilepticus. Epilepsia 2015 ; 56 : Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981 ; 22 : Commission on Epidemiology and Prognosis, International League Against Epilepsy. Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy. Epilepsia 1993 ; 34 : Wasterlain CG, Chen JW. Definition and classification of status epilepticus. In : Wasterlain CG, Treiman DM, eds. Status Epilepticus, Mechanisms and Management. Cambridge, Massachusetts : the MIT Press, 2006 : Jenssen S, Gracely EJ, Sperling MR. How long do most seizures last? A systematic comparison of seizures recorded in the epilepsy monitoring unit. Epilepsia 2006 ; 47 : Dobesberger J, Ristic AJ, Walser G, et al. Duration of focal complex, secondarily generalized tonic-clonic, and primarily generalized tonic-clonic seizures-a video-eeg analysis. Epilepsy Behav 2015 ; 49 : Shinnar S, Berg AT, Moshe SL, Shinnar R. How long do new-onset seizures in children last? Ann Neurol 2001 ; 49 : Hesdorffer DC, Benn EK, Bagiella E, et al. Distribution of febrile seizure duration and associations with development. Ann Neurol 2011 ; 70 :

28 6 分類 ILAE 1 4 SE 1 HHV semiology with prominent motor symptoms SE CSE CSE 2 etiology symptomatic cryptogenic SE idiopathic/genetic 3 EEG correlates SE location 4 age ILAE refractory status epilepticus RSE 1 てんかん重積状態の原因分類 1 Febrile SE SE occurring when the only provocation is a febrile 38.0 illness after excluding a direct CNS infection such as meningitis or encephalitis in a previously neurologically healthy child. 2 Acute-symptomatic SE occurring during an acute illness such as brain trauma, CNS infection, cerebrovascular disease, acute diffuse encephalopathy primary anoxic, and toxic / metabolic insults in a previously neurologically healthy child. 3 Remote-symptomatic SE in a child with a history of a preexisting CNS abnormality in the absence of an identified acute insult. 4 Acute-on-remote-symptomatic SE occurring during an acute neurological insult or febrile illness in a child with a remote symptomatic etiology. 5 Cryptogenic / idiopathic epilepsy-related SE occurring in a child with a previous diagnosis of cryptogenic / idiopathic epilepsy, or SE that is the child s second unprovoked seizure, indicating a diagnosis of cryptogenic / idiopathic epilepsy. 6 Unclassified SE that cannot be classified into any other group. Nishiyama I, Ohtsuka Y, Tsuda T, et al. An epidemiological study of children with status epilepticus in Okayama, Japan : incidence, etiologies, and outcomes. Epilepsy Res 2011 ; 96 :

29 総論 2 定義と分類 first line 1 second line super-refractory status epilepticus SRSE 2011 the Third London-Innsbruck Colloquium on status epilepticus 13 SRSE 文献 1 Trinka E, Cock H, Hesdorffer D, et al. A definition and classification of status epilepticus-report of the ILAE Task Force on Classification of Status Epilepticus. Epilepsia 2015 ; 56 : Nishiyama I, Ohtsuka Y, Tsuda T, et al. An epidemiological study of children with status epilepticus in Okayama, Japan : incidence, etiologies, and outcomes. Epilepsy Res 2011 ; 96 : Young GB, Blume WT, Bolton CF, Warren KG. Anesthetic barbiturates in refractory status epilepticus. Can J Neurol Sci 1980 ; 7 : Tully I, Draper ES, Lamming CR, et al. Admissions to paediatric intensive care units PICU with refractory convulsive status epilepticus RCSE : A two-year multi-centre study. Seizure 2015 ; 29 : Vooturi S, Jayalakshmi S, Sahu S, Mohandas S. Prognosis and predictors of outcome of refractory generalized convulsive status epilepticus in adults treated in neurointensive care unit. Clin Neurol Neurosurg 2014 ; 126 : Hocker SE, Britton JW, Mandrekar JN, Wijdicks EF, Rabinstein AA. Predictors of outcome in refractory status epilepticus. JAMA Neurol 2013 ; 70 : Kravljanac R, Djuric M, Jankovic B, Pekmezovic T. Etiology, clinical course and response to the treatment of status epilepticus in children : A 16-year single-center experience based on 602 episodes of status epilepticus. Eur J Paediatr Neurol 2015 ; 19 : Saz EU, Karapinar B, Ozcetin M, et al. Convulsive status epilepticus in children : etiology, treatment protocol and outcome. Seizure 2011 ; 20 : Lambrechtsen FA, Buchhalter JR. Aborted and refractory status epilepticus in children : a comparative analysis. Epilepsia 2008 ; 49 : Sahin M, Menache CC, Holmes GL, Riviello JJ Jr. Prolonged treatment for acute symptomatic refractory status epilepticus : outcome in children. Neurology 2003 ; 61 : Mayer SA, Claassen J, Lokin J, Mendelsohn F, Dennis LJ, Fitzsimmons BF. Refractory status epilepticus : frequency, risk factors, and impact on outcome. Arch Neurol 2002 ; 59 : Sahin M, Menache CC, Holmes GL, Riviello JJ. Outcome of severe refractory status epilepticus in children. Epilepsia 2001 ; 42 : Shorvon S. Super-refractory status epilepticus : an approach to therapy in this difficult clinical situation. Epilepsia 2011 ; 52 Suppl 8 : Shorvon S, Ferlisi M. The treatment of super-refractory status epilepticus : a critical review of available therapies and a clinical treatment protocol. Brain 2011 ; 134 :

30 8 総論 3 疫学 (epidemiology) 解説 発症率 (incidence) 文献 SE の頻度は年齢層, 地域, 人種によって異なることが多くの報告で一致している. 日 本では Nishiyama 1), 森山 2) による疫学的研究がある. 岡山市における生後 1 か月以上 15 歳未満の小児を対象とした調査 1) では, 初発 SE の発症頻度は 10 万人 / 年あたり 41.3 であ り,2 歳までが全体の約 60% を占めていた. 千葉県八千代市における調査 2) では, 生後 1 か月から 16 歳未満の小児人口 10 万対発症率は 5 年間の平均で 41.0 であった. 海外からの報告は対象の人種構成によって頻度は異なる.Richmond における DeLorenzo (1996) の生後 1 か月以上の 30 分以上続く新規の SE を対象とした前方視的疫学研究 3) では, 発症率は 10 万人 / 年あたり 41 人と高いが, 人種による発症率が異なり, 白人層では 10 万人 / 年あたり 19 人と, 白人層が多数を占める他の疫学研究 4) と同等である. 年齢層では 1 歳未満が最も多く 10 万人 / 年で 156, 以降減少するが 40 歳以降増加に転じ,60 歳以上 では 86 であった. 欧米先進国の小児あるいは 0~15 歳人口における SE 発症率の報告を比較すると, 人口 に占める白人の比率が高い Rochester 4) や North London 5),French-speaking Switzerland 6) では 発症率が 10 万人 / 年で 13.3 ~24.1 と低い. 年齢層別では若年層ほど頻度が高く,1 歳未 満では 10 万人 / 年あたり ) ~ ) と高率であった. 1)Nishiyama I, Ohtsuka Y, Tsuda T, et al. An epidemiological study of children with status epilepticus in Okayama, Japan : incidence, etiologies, and outcomes. Epilepsy Research 2011 ; 96 : ) 森山陽子, 林北見, 松尾映未由, ら. 小児のてんかん重積状態の疫学調査. 日児誌 2014 ; 118 : )DeLorenzo RJ, Hauser WA, Towne AR, et al. A prospective, population-based epidemiologic study of status epiepticus in Richimond, Virginia. Neurology 1996 ; 46 : )Hesdorffer DC, Logroscino G, Cascino G, Annegers JF, Hauser WA. Incidence of status epilepticus in Rochester, Minnesota, Neurology 1998 ; 50 : )Chin RF, Neville BG, Peckham C, Bedford H, Wade A, Scott RC ; NLSTEPSS Collaborative Group. Incidence, cause, and short-term outcome of convlsive status epilepticus in childhood : prospective population-based study. Lancet 2006 ; 368 : )Coeytaux A, Jallon P, Galobardes B, Morabia A. Incidence of status epilepticus in French-speaking Switzerland :(EPISTAR). Neurology 2000 ; 55 :

31 総論 3 疫学 9 原因 (etiology) 最近の疫学研究において,SE を p.6 の 1 のように分類することが多い.ILAE(1993) の分類では遷延性熱性けいれん (prolonged febrile seizures) は Acute-symptomatic に属していたが, 急性脳症など他の急性症候性要因とは治療効果, 予後などで明らかに異なるため, 独立して扱われるようになっている. 日本における小児を対象とした疫学調査では, 熱性けいれん (49.2~62.7%), 急性症候性 (16.9~17.5%) が主要な原因であり, 遠隔症候性 潜因性 / 特発性てんかん関連性 遠隔後急性症候性 分類不能 がほぼ同数となっている. 急性症候性では 21 例 1) 2) 1) 2) 中 11 例,10 例中 9 例が急性脳炎 脳症, 細菌性髄膜炎は 2 例,1 例となっている. 諸外国の報告は年代, 地域, 人種構成などが異なるため, 報告によって原因疾患の構成が異なっている.Shinnar(1997) 3) は小児においても年齢層によって原因が異なり, 乳幼児では全身感染症による熱性, 中枢神経系感染症を含む急性症候性など, 急性疾患によるものが多く, 年長児では既往に神経学的異常を有する慢性症候性疾患が多くみられる, としている.DeLorenzo(1996) 4) は 15 歳以下の小児では全身性感染症が 52%, 慢性症候性 39%, 抗てんかん薬血中濃度低下 21% が主要なものであり, 脳血管障害, 代謝性異常, 中枢神経系感染症, 特発性などは 10% 以下であった. 成人では抗てんかん薬血中濃度低下 34%, 慢性症候性 24%, 脳血管障害 22%, 代謝性 15%, 低酸素血症 13%, アルコール関連 13% であった. 成人では急性, 慢性を含め, 脳血管障害が関連する割合が約 50% であった. 一方, てんかん既往を有する割合は小児で 38%, 成人で 42% であるが,16 歳から 59 歳で 54% と高く,60 歳以上では 30% と低かった. SE の原因に占める熱性けいれん重積状態の比率は North London 5) や Rochester 6) では 23.2~ 31.8% だったのに対し, 岡山市や八千代市では 49.2~62.7% と高かった. 熱性けいれん重積状態の原因として HHV-6 / HHV-7 の頻度は, 米国では再活性化も含めて 34.3% 7), 岡山市では 27.1% であった. 急性脳炎 脳症の頻度は八千代市で 59 例中 9 例 ( 15%), 岡山市では 120 例中 11 例 ( 9.1%) であり, これらの日本データと比較して,North London では 4%,Richmond では 3% と急性脳炎 脳症の占める割合は低い. パンデミックインフルエンザ A H1N1 の世界的流行期においても日本における急性脳症の頻度の高さが示されている 8).Glaser らは, パンデミックインフルエンザ A H1N1 の際の急性脳症を含めた神経学的合併症の起きる頻度として, アジア太平洋諸国の子どもがその他の地域の子どもに比べて最も高かったと報告している 9). 急性脳症の頻度が高いことも日本での SE の発症率の高さに関係していると推測される. 重篤感染症として細菌性髄膜炎があり, 新興国の Kenya では全体の 9% 10),2006 年の North London でも 7% と多くを占めている. 日本の疫学調査では例外的であったが, 小児の頭部外傷では急性期けいれんの頻度は高く, かつ SE となることも少なくない. 急性期けいれんは外傷後の二次的脳損傷 (secondary brain injury) の原因となりうることも指摘されており, 小児救急診療では注意すべき病態

32 10 である 11).PICU で治療を受けた頭部外傷例に持続脳波モニタリングを行い,18.4% に SE を認め, その 75% で明らかなけいれん発作症状を呈することなく非けいれん性発作重積状態 ( nonconvulsive status epilepticus:ncse) を呈したことが報告されている 12). 虐待による外傷性脳損傷は CSE ないし NCSE のリスク因子の 1 つとされている. 後方視的検討であるが, 重症の小児虐待による頭部外傷では NCSE の頻度が高いことも報告されている 13). 治療への抵抗性 ( 難治性 ) という観点から原因を検討すると, 小児のけいれん重積状態の 14-17) 30~50% の頻度と報告されている難治性けいれん重積状態 (RSE) の原因では, 急性脳炎 脳症などの急性症候性発作,remote symptomatic, 遷延性熱性けいれんなどが多いが, その頻度は報告によって異なる 15-19). 超難治性けいれん重積状態 (SRSE) の原因では, 重篤な急性脳損傷の患者か, 難治頻回部分発作重積型急性脳炎 (acute encephalitis with refractory, repetitive partial seizures:aer- RPS) 20) や new-onset refractory status epilepticus(norse) 21),febrile infection related epilepsy syndrome(fires) 22),devastating epileptic encephalopathy in school-aged children(desc) 23) などとして知られる病態でみられる. 成人ではけいれん重積状態の 7~20% 24-27),RSE の 22% 28) を占めるとされている. 小児ではけいれん重積状態 41 例中 16 例 ( 39%) が SRSE であったという報告がある 27).SRSE の原因についての報告は成人の報告のみがあるが, 急性症候性発作が 16~100% 24-27), 進行性脳症が 30~60% と多く, なかでも encephalitis, presumed encephalitis というカテゴリーを設けている報告では 60~70% がそれに当たるとされる 25, 27). 文献 1)Nishiyama I, Ohtsuka Y, Tsuda T, et al. An epidemiological study of children with status epilepticus in Okayama, Japan : incidence, etiologies, and outcomes. Epilepsy Research 2011 ; 96 : ) 森山陽子, 林北見, 松尾映未由, ら. 小児のてんかん重積状態の疫学調査. 日児誌 2014 ; 118 : )Shinnar S, Pellock JM, Moshé SL, et al. In whom does status epilepticus occur : age-related differences in children. Epilepsia 1997 ; 38 : )DeLorenzo RJ, Hauser WA, Towne AR, et al. A prospective, population-based epidemiologic study of status epiepticus in Richimond, Virginia. Neurology 1996 ; 46 : )Chin RF, Neville BG, Peckham C, Bedford H, Wade A, Scott RC ; NLSTEPSS Collaborative Group. Incidence, cause, and short-term outcome of convlsive status epilepticus in childhood : prospective population-based study. Lancet 2006 ; 368 : )Hesdorffer DC, Logroscino G, Cascino G, Annegers JF, Hauser WA. Incidence of status epilepticus in Rochester, Minnesota, Neurology 1998 ; 50 : )Epstein LG, Shinnar S, Hesdorffer DC, et al. Human herpesvirus 6 and 7 in febrile status epilepticus : The FEBSTS study. Epilepsia 2012 ; 53 : )Kawashima H, Morichi S, Okumura A, Nakagawa S, Morishima T ; collaborating study group on influenza-associated encephalopathy in Japan. National survey of pandemic influenza A(H1N1)2009-associated encephalopathy in Japanese children. J Med Virol 2012 ; 84 : )Glaser CA, Winter K, DuBray K, et al. A population-based study of neurologic manifestations of severe influenza A(H1N1) pdm09 in California. Clin Infect Dis 2012 ; 55 : )Sadarangani M, Seaton CG, Scott A, et al. Incidence and outcome of convulsive status epilepticus in Kenyan children : a cohort study. Lancet Neurol 2008 ; 7 : )Arndt DH, Goodkin HP, Giza CC. Early posttraumatic seizures in the pediatric population. J Child Neurol 2016 ; 31 : )Arndt DH, Lerner JT, Matsumoto JH, et al. Subclinical early posttraumatic seizures detected by continuous EEG monitoring in a consecutive pediatric cohort. Epilepsia 2013 ; 54 : )Hasbani DM, Topjian AA, Friess SH, et al. Nonconvulsive electrographic seizures are common in children with abusive head trauma. Pediatr Crit Care Med 2013 ; 14 : )Kravljanac R, Djuric M, Jankovic B, Pekmezovic T. Etiology, clinical course and response to the treatment of status epilepticus

33 総論 3 疫学 11 in children : A 16-year single-center experience based on 602 episodes of status epilepticus. Eur J Paediatr Neurol 2015 ; 19 : )Saz EU, Karapinar B, Ozcetin M, et al. Convulsive status epilepticus in children : etiology, treatment protocol and outcome. Seizure 2011 ; 20 : )Lambrechtsen FA, Buchhalter JR. Aborted and refractory status epilepticus in children : a comparative analysis. Epilepsia 2008 ; 49 : )Koul R, Chacko A, Javed H, Al Riyami K. Eight-year study of childhood status epilepticus : midazolam infusion in management and outcome. J Child Neurol 2002 ; 17 : )Tully I, Draper ES, Lamming CR, et al. Admissions to paediatric intensive care unit (PICU)with refractory convulsive status epilepticus (RCSE): A two-year multi-centre study. Seizure 2015 ; 29 : )Sahin M, Menache CC, Holmes GL, Riviello JJ. Outcome of severe refractory status epilepticus in children. Epilepsia 2001 ; 42 : )Sakuma H. Acute encephalitis with refractory, repetitive partial seizures. Brain Dev 2009 ; 31 : )Wilder-Smith EP, Lim EC, Teoh HL, et al. The NORSE (new-onset refractory status epilepticus)syndrome : defining a disease entity. Ann Acad Med Singapore 2005 ; 34 : )Kramer U, Chi CS, Lin KL, et al. Febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES): pathogenesis, treatment, and outcome : a multicenter study on 77 children. Epilepsia 2011 ; 52 : )Mikaeloff Y, Jambaqué I, Hertz-Pannier L, et al. Devastating epileptic encephalopathy in school-aged children (DESC): a pseudo encephalitis. Epilepsy Res 2006 ; 69 : )Kravljanac R, Djuric M, Jankovic B, Pekmezovic T. Etiology, clinical course and response to the treatment of status epilepticus in children : A 16-year single-center experience based on 602 episodes of status epilepticus. Eur J Paediatr Neurol 2015 ; 19 : )Tian L, Li Y, Xue X, et al. Super-refractory status epilepticus in West China. Acta Neurol Scand 2015 ; 132 : )Pugin D, Foreman B, De Marchis GM, et al. Is pentobarbital safe and efficacious in the treatment of super-refractory status epilepticus : a cohort study. Crit Care 2014 ; 18 : R )Jayalakshmi S, Ruikar D, Vooturi S, et al. Determinants and predictors of outcome in super refractory status epilepticus--a developing country perspective. Epilepsy Res 2014 ; 108 : )Kantanen AM, Reinikainen M, Parviainen I, et al. Incidence and mortality of super-refractory status epilepticus in adults. Epilepsy Behav 2015 ; 49 : 死亡 (mortality) Aicardi 1) (1970) の 239 例の小児を対象とした報告では, 原因疾患は熱性けいれんが 28.0%, 急性症候性要因が 26.4%, 遠隔症候性が 25.3%, 潜因性が 24.7% であった. 死亡率 11% で, その半数はけいれん自体が死亡原因と推定された. この対象は 1 時間以上持続するけいれんであり, 現在の定義とは異なっている. Shinnar 2) (2001) は中枢神経系感染症と電解質異常による重積状態を除外した 10 歳以下の 180 例の発熱時 SE(30 分以上 ) の発症 30 日以内の死亡は 0 としている.Metsäranta 3) (2004) は 5 分以上続く発作 ( 平均 42.5 分 ) で入院した 16 歳未満の小児 186 例,279 機会を検討し, 発作自体に関連した死亡は 0 であった. Raspall-Chaure 4) のシステマティックレビューでは短期的予後として 2.7~5.2% の死亡率, 急性症候性要因では 12.5~16.0%, 熱性けいれんと誘因のない SE では 0~2% であった. このように小児では SE 自体に関連した死亡率は低く, 急性脳炎 脳症, 脳血管障害などの急性症候性要因による死亡が大半であった. DeLorenzo 5) らの研究では, けいれん抑制 30 日以内のけいれんに関連した死亡率は対象全体の 22%, 成人では 26%,15 歳以下の小児では 3% であったが,60 歳以上では 38% と

34 12 高率であった. 原因別では成人では低酸素血症で高率であり, 脳血管障害, 腫瘍, 薬物過量では 20% 以上の死亡率であった. 治療への抵抗性 ( 難治性 ) という観点から予後を検討すると, 小児の RSE の予後は, 死亡率が 0~30% 6-11),SRSE の予後は退院時死亡率が 10~50% 12-15),1 年後の死亡率が 36~ 58% 13, 15) と報告されている. 文献 1)Aicardi J, Chevrie JJ. Convulsive status epilepticus in infants and children. A study of 239 cases. Epilepsia 1970 ; 11 : )Shinnar S, Pellock JM, Berg AT, et al. Short-term outcomes of children with febrile status epilepticus. Epilepsia 2001 ; 42 : )Metsäranta P, Koivikko M, Peltola J, Eriksson K. Outcome after prolonged convulsive seizures in 186 children : low morbidity, no mortlity. Dev Med Child Neurol 2004 ; 46 : )Raspall-Chaure M, Chin RFM, Neville BG, Scott RC. Outcome of paediatric convulsive status epilepticus : a systematic review. Lancet Neurol 2006 ; 5 : )DeLorenzo RJ, Hauser WA, Towne AR, et al. A prospective, population-based epidemiologic study of status epiepticus in Richimond, Virginia. Neurology 1996 ; 46 : )Tully I, Draper ES, Lamming CR, et al. Admissions to paediatric intensive care units (PICU)with refractory convulsive status epilepticus (RCSE): A two-year multi-centre study. Seizure 2015 ; 29 : )Kravljanac R, Djuric M, Jankovic B, Pekmezovic T. Etiology, clinical course and response to the treatment of status epilepticus in children : A 16-year single-center experience based on 602 episodes of status epilepticus. Eur J Paediatr Neurol 2015 ; 19 : )Saz EU, Karapinar B, Ozcetin M, et al. Convulsive status epilepticus in children : etiology, treatment protocol and outcome. Seizure 2011 ; 20 : )Lambrechtsen FA, Buchhalter JR. Aborted and refractory status epilepticus in children : a comparative analysis. Epilepsia 2008 ; 49 : )Sahin M, Menache CC, Holmes GL, Riviello JJ. Outcome of severe refractory status epilepticus in children. Epilepsia 2001 ; 42 : )Koul R, Chacko A, Javed H, Al Riyami K. Eight-year study of childhood status epilepticus : midazolam infusion in management and outcome. J Child Neurol 2002 ; 17 : )Tian L, Li Y, Xue X, et al. Super-refractory status epilepticus in West China. Acta Neurol Scand 2015 ; 132 : )Pugin D, Foreman B, De Marchis GM, et al. Is pentobarbital safe and efficacious in the treatment of super-refractory status epilepticus : a cohort study. Crit Care 2014 ; 18 : R )Jayalakshmi S, Ruikar D, Vooturi S, et al. Determinants and predictors of outcome in super refractory status epilepticus - a developing country perspective. Epilepsy Res 2014 ; 108 : )Kantanen AM, Reinikainen M, Parviainen I, et al. Incidence and mortality of super-refractory status epilepticus in adults. Epilepsy Behav 2015 ; 49 : 神経学的後遺症 (neurological sequelae) 一方, 神経学的後遺症は急性症候性要因に起因することが多いが, けいれん持続時間など SE 自体の関与も示唆されている. Aicardi 1) の報告では片麻痺などの運動障害後遺症は 37% であり, その約半数で SE 自体が後遺症の原因と推定された. 知的障害を含めると, 対象の 57% に何らかの神経学的後遺症を認めた. 前述のとおり, この対象は 1 時間以上持続するけいれんである.Raspall- Chaure 2) のシステマティックレビューでは続発てんかんが 13~74% に, 急性症候性要因では 50% 以上にてんかん発症が認められており,SE の原因が続発てんかんの主要因としている. 神経学的後遺症として 15% 以下としているが, 認知機能への影響などは過小評価されている可能性を指摘している.

35 総論 3 疫学 13 頻度の高い熱性けいれん重積状態 (febrile status epilepticus:fse) の短期および長期予後に関する, 現在までの知見と今後の課題について Scott 3) (2014) の review がある. 短期的, 長期的な死亡率はほぼ 0 とされている. 課題はその後のてんかん発症, 特に内側側頭葉 4, 5) てんかんとの関連, および認知機能への影響である. 最近の FEBSTAT 研究, および 6, 7) London 研究から,FSE 後に海馬の浮腫をきたし, その後に海馬萎縮につながる可能性のあることが指摘されている. 現時点では, その後に内側側頭葉てんかんを発症したという知見はなく, 長期経過観察が必要である.Scott が指摘しているように, 仮にてんかん発症リスクが高まる, あるいは認知機能低下が想定されるとして, どのような条件がリスク要因となるか, どのような予防対策をとることができるか, さらなる動物実験や疫学研究が必要である. 治療への抵抗性 ( 難治性 ) という観点から予後を検討すると,RSE の後遺症が 5~70% 8-13), SRSE の後遺症は 26~72% であった 14-17). 文献 1)Aicardi J, Chevrie JJ. Convulsive status epilepticus in infants and children. A study of 239 cases. Epilepsia 1970 ; 11 : )Raspall-Chaure M, Chin RF, Neville BG, Scott RC. Outcome of paediatric convulsive status epilepticus : a systematic review. Lancet Neurol 2006 ; 5 : )Scott RC. Consequences of febrile seizures in childhood. Curr Opin Pediat 2014 ; 26 : )Shinnar S, Bello JA, Chan S, et al. MRI abnormalities following febrile status epilepticus in children. The FEBSTAT study. Neurology 2012 ; 79 : )Lewis DV, Shinnar S, Hesdorffer DC, et al. Hippocampal sclerosis after febrile status epilepticus : The FEBSTAT study. Ann Neurol 2014 ; 75 : )Scott RC, Gadian DG, King MD, et al. Magnetic resonance imaging findings within 5 days of status epilepticus in childhood. Brain 2002 ; 125 : )Scott RC, King MD, Gadian DG, Neville BG, Connelly A. Hippocampal abnormalities after prolonged febrile convulsion : a longitudinal MRI study. Brain 2003 ; 126 : )Tully I, Draper ES, Lamming CR, et al. Admissions to paediatric intensive care units (PICU)with refractory convulsive status epilepticus (RCSE): A two-year multi-centre study. Seizure 2015 ; 29 : )Kravljanac R, Djuric M, Jankovic B, Pekmezovic T. Etiology, clinical course and response to the treatment of status epilepticus in children : A 16-year single-center experience based on 602 episodes of status epilepticus. Eur J Paediatr Neurol 2015 ; 19 : )Saz EU, Karapinar B, Ozcetin M, et al. Convulsive status epilepticus in children : etiology, treatment protocol and outcome. Seizure 2011 ; 20 : )Lambrechtsen FA, Buchhalter JR. Aborted and refractory status epilepticus in children : a comparative analysis. Epilepsia 2008 ; 49 : )Sahin M, Menache CC, Holmes GL, Riviello JJ. Outcome of severe refractory status epilepticus in children. Epilepsia 2001 ; 42 : )Koul R, Chacko A, Javed H, Al Riyami K. Eight-year study of childhood status epilepticus : midazolam infusion in management and outcome. J Child Neurol 2002 ; 17 : )Tian L, Li Y, Xue X, et al. Super-refractory status epilepticus in West China. Acta Neurol Scand 2015 ; 132 : )Pugin D, Foreman B, De Marchis GM, et al. Is pentobarbital safe and efficacious in the treatment of super-refractory status epilepticus : a cohort study. Crit Care 2014 ; 18 : R )Jayalakshmi S, Ruikar D, Vooturi S, et al. Determinants and predictors of outcome in super refractory status epilepticus - a developing country perspective. Epilepsy Res 2014 ; 108 : )Kantanen AM, Reinikainen M, Parviainen I, et al. Incidence and mortality of super-refractory status epilepticus in adults. Epilepsy Behav 2015 ; 49 :

36 14 総論 4 海外の治療ガイドライン 解説 2010 年以降, 欧米諸国から公表された治療ガイドライン (GL) はおおむね共通の構成と治療薬選択肢があげられている. おもな GL とその治療選択肢を抜粋して 1 に示した. 個々の用量は GL によって差異がみられる. 代表的な GL の概略を示す. 1)Glauser(2016:American Epilepsy Society) は公表されている無作為対照研究を検討してアルゴリズムを策定した. 成人と小児とで病態生理は同様であるため, 治療選択肢は同一とした. けいれん発症からの時間経過で stabilization,initial therapy( 発作持続が 5 分以上,20 分までに有効性の判断 ),second therapy(20 分から 40 分 ), third therapy(40 分から 60 分 ) の 4 つの phase に分類した. initial therapy phase ではロラゼパム (LZP) 静注, ジアゼパム (DZP) 静注, ミダゾラム (MDL) 筋注 ( level A) が推奨されている. これらが使用できないときにはフェノバルビタール ( PB) 静注 ( level A), DZP 直腸内投与と MDL 鼻腔内 頰粘膜投与 (level B) が選択肢である.PB は有効であるが, 静注に時間を要することで代替選択肢とされた. 病院前治療として,DZP 直腸内投与と MDL 鼻腔内 頰粘膜投与 (level B) は有用な選択肢である. 小児では class 1 研究結果から LZP 静注,DZP 静注が有効性で同一 (level A) である. また, どの使用経路においても MDL 筋注 鼻腔内 頰粘膜投与が DZP 静注 直腸内投与より有効 ( level B) である. 小児のけいれん性てんかん重積状態 (CSE) 治療において, 呼吸抑制が臨床的に重要な有害事象であるが, どのような使用経路においても LZP,DZP,MDL の間に有意の差を認めない (level B). second therapy phase ではホスフェニトイン (fospht) とレベチラセタム (LEV)( level U), バルプロ酸 (VPA)( level B) をあげ, それらが使用できない場合に PB(level B) をあげた. フェニトイン (PHT) と fospht の有効性の相違について十分なエビデンスはないが, 両者とも使用できる場合には fospht を優先する. third therapy phase では second therapy phase の選択肢を反復するか, チオペンタール, MDL, ペントバルビタール, プロポフォールを全身麻酔量で持続脳波モニタリング下に使用することをあげている.CSE の原因や発作の重症度によっては, 各 phase を短時間で, あるいはスキップして治療を進めることも考慮すべきである, としている. なお, 同じ北

37 総論 4 海外の治療ガイドライン 15 米から出されている Brophy(2012) のガイドラインとほぼ同様の構成であるが,Brophy の refractory SE ではプロポフォールは young children では禁忌とされている. 2)NICE(National Institute for Health and Care Excellence)CG137 は 2016 年に update されているが, てんかん重積治療 (prolonged or repeated seizures and convulsive status epilepticus) の項では内容は 2012 年と同様であり, 小児では 2011 年に公表されたガイドラインに基づき, 以下のように記述している. エビデンスとなる文献の引用はされていない. なお,Appendix F の表には後述する薬剤すべてが記載されてはいない. community では発作開始後, 全身状態を確認しつつ (1 st step), 5 分以上続く発作,1 時間に 3 回以上のけいれん発作に対して救急対応を求めている (2 nd step: 発作開始から 5 分 ). 既往に CSE のある小児らに MDL 頰粘膜投与製剤を処方し,CSE に際して第一選択肢として使用する.MDL 頰粘膜投与製剤が使用できない場合, または DZP 直腸内投与がより適切である場合にはそれを使用する. 病院での選択肢 (3 rd step:15 分 ) は LZP 静注であり,LZP が使用できない場合には DZP 静注を, 静脈ラインが確保できない場合には MDL 頰粘膜投与製剤が選択される. 治療薬は病院前治療も含めて 2 回までの使用とされている. 発作が続く場合 (4 th step:25 分 ) は PHT または PB が選択される. なお, 無効の場合 (5 th step:45 分 ), 小児ではチオペンタールまたは MDL が選択肢とされ, 成人で選択肢とされるプロポフォールは除外されている. 既往に CSE を反復している場合には個々に治療法を決める必要があるとしている. 3)Shah(2014) は小児 CSE の病院前治療について GRADE methodology に基づいて検討し, 非静脈経路 ( 筋注 鼻腔内 頰粘膜投与 ) でのベンゾジアゼピン系薬剤使用を ( エビデンスの質 :moderate, 推奨度 :strong) 推奨, また DZP 直腸内投与より MDL 頰粘膜投与を ( low,strong) 推奨している.MDL 鼻腔内投与を DZP 直腸内投与に対して (very low, weak) 推奨している. 文献 1 病院前治療 Shah MI, Macias CG, Dayan PS, et al. An Evidence-based Guideline for Pediatric Prehospital Seizure Management Using GRADE Methodology. Prehosp Emerg Care 2014 ; 18(Suppl 1): 総括的 Brophy GM, Bell R, Claassen J, et al. ; Neurocritical Care Society Status Epilepticus Guideline Writing Committee. Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus. Neurocrit Care 2012 ; 17 : (USA) Glauser T, Shinnar S, Gloss D, et al. Evidence-Based Guideline : Treatment of Convulsive Status Epilepticus in Children and Adults : Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society. Epilepsy Curr 2016 ; 16 : (USA) NICE The epilepsies : the diagnosis and management. Published : 11 January 2012 last updated February nice.org.uk/guidance/cg137 (UK) Capovilla G, Beccaria F, Beghi E, Minicucci F, Sartori S, Vecchi M. Treatment of convulsive status epilepticus in childhood : recommendations of the Italian League Against Epilepsy. Epilepsia 2013 ; 54(Suppl 7): (Italy) Friedman J, Canadian Paediatric Society, Acute Care Committee. Emergency management of the paediatric patient with generalized convulsive status epilepticus. Paediatr Child Health 2011 ; 16 : (Canada) NSW Guideline : Infants and Children-Acute Management of Seizures. 3 rd Edition, Issue date : February (New South Wales, Australia)

38 16 1 諸外国の治療ガイドライン ( 文献をもとに本ガイドライン策定ワーキンググループにて表にまとめた ) Glauser 2016 (US) NSW 2016 (Australia) NICE 2016 (UK) Shah 2014 (US) Capovilla 2013 (Italy) Brophy 2012 (US) Friedman 2011 (Canada) prehospital pr DZP ( mg/kg) in/buccal MDL (not specified) buccal/in/im MDL (0.2 mg/kg) prehospital buccal MDL (0.5 mg/kg) im MDL (not specified) pr DZP (0.5 mg/kg) 1st line treatment prehospital buccal/pr LZP (0.1 mg/kg) buccal MDL (0.5 mg/kg) in MDL (0.2 mg/kg) pr DZP (0.5 mg/kg) initial therapy (5-15min) phase iv MDL (5-20min) (0.15 mg/kg) im MDL iv DZP (5 mg for kg) (0.25 mg/kg) (10 mg for>40 kg) iv LZP no IV access (0.1 mg/kg) buccal/in MDL iv DZP (0.3 mg/kg) ( mg/kg) im MDL iv PB (0.15 mg/kg) (15 mg/kg) pr DZP ( mg/kg) in/buccal MDL (not specified) 2nd step (5-15min) buccal MDL (0.5 mg/kg) iv LZP (0.1 mg/kg) 3rd step (15-25min) iv LZP (0.1 mg/kg) 2nd dose of benzodiazepine IV access present iv MDL (0.1 mg/kg) iv LZP (0.1 mg/kg) iv DZP (0.1 mg/kg) no IV access present buccal/in/im MDL (0.2 mg/kg) initial CSE IV access present iv LZP (0.1 mg/kg) iv DZP (0.5 mg/kg) iv MDL (0.2 mg/kg) no venous access buccal MDL (0.5 mg/kg) im MDL (0.2 mg/kg) buccal LZP (0.1 mg/kg) emergent initial therapy LZP (0.1 mg/kg) im MDL (0.2 mg/kg) pr DZP (0.5 mg/kg 2-5y) in hospital rapid IV access iv LZP (0.1 mg/kg) iv MDL (0.1 mg/kg) iv DZP (0.3 mg/kg) (0.3 mg/kg 6-11y) (0.2 mg/kg>12y) no IV access buccal/pr LZP (0.1 mg/kg) buccal MDL (0.5 mg/kg) in/im MDL (0.2 mg/kg) pr DZP (0.5 mg/kg) second therapy phase (20-40min) fospht (20 mgpe/kg) VPA (40 mg/kg) LEV (60 mg/kg) PB (15 mg/kg) (15-40min) PHT (20 mg/kg) LEV (20 mg/kg) PB (20 mg/kg) 4th step (25-45min) PHT (20 mg/kg) PB (20 mg/kg) definite CSE PHT (18-20 mg/kg) PB (15-20 mg/kg) VPA (30-45 mg/kg) urgent control therapy fospht/pht (20 mg/kg) VPA (20-40 mg/kg) LEV (20-60 mg/kg) 2nd line treatment iv access present fospht (20 mgpe/kg) PHT (20 mg/kg) PB (20 mg/kg) no IV access im fospht (20 mgpe/kg) pr paraldehyde io PHT (20 mg/kg) third therapy (40min) phase thiopental (40-60 min) (2-5 mg/kg) thiopental MDL pentobarbital propofol (anesthetic dose) im : intramuscular. in : intranasal. iv : intravenous. pr : per rectal. io : intraosceus. ci : continuous infusion. PE : phenytoin equivalents. 5th step (45min) thiopental (4 mg/kg) refractory CSE thiopental (3 mg/kg 1-15 mg/kg/hr) propofol (1-5 mg/kg 5 mg/kg/hr) MDL (0.2 mg/kg cease 0.06 mg/kg no response 0.2 mg/kg mg/kg/hr) iv VPA (30-45 mg/kg) iv high dose PB iv LEV/oral TPM/ isoflurane/ lidocaine/ ketamine/ lacosamide refractory therapy ci MDL (0.2 mg/kg mg/kg/hr) pentobarbital (5-15 mg/kg mg/kg/hr) thiopental (2-7 mg/kg mg/kg/hr) refractoryse ci MDL (0.15 mg/kg 2μg/kg/min max 24μg/kg/min) pentobarbital (10 mg/kg mg/kg/hr) thiopental (2-4 mg/kg 2-4 mg/kg/hr)

39 第 2 部 各論

40 18 CQ1 けいれん発作に対して重積化を防ぐために早期に治療介入することは必要か 推奨 1. けいれん発作が 5 分以上持続すると自然収束しにくく,30 分以上の遷延状態に移行しやすいため, 早期に治療介入することが必要である推奨グレード B 2. 日本では医療機関受診までの早期介入として, ジアゼパム坐剤や抱水クロラール直腸内投与が行われているが, 急性けいれん発作に対する早期抑制効果の明確なエビデンスはない推奨グレード C1 3. 欧米諸国では, ミダゾラムの鼻腔内 頰粘膜投与, ジアゼパム直腸内投与, パラアルデヒド直腸内投与が家庭や地域での病院前治療として推奨されている. しかし, いずれも日本には導入されていない推奨グレードなし 注 注 : ミダゾラム鼻腔内 頰粘膜投与, ジアゼパム直腸内投与ともに, 海外ではエビデンスレベルの高い研究があるが, 現在, 日本の家庭での対応に使用できる剤型はないため, 推奨グレードなしとした. 投与量 ジアゼパム坐剤 ( ダイアップ R ) 0.4~0.5 mg/kg/ 回 (1 日 1 mg/kg を超えない ) 抱水クロラール ( エスクレ R 坐剤, 注腸 ) 30~50 mg/kg/ 回 ( 総量 1.5 g を超えない ) ( 薬剤添付文書より引用 ) 解説従来の疫学的研究などで,SE 定義は 30 分以上続くけいれん発作とされていた. しかし, 治療の観点からは, けいれんが 30 分以上持続する前に開始すべきとの考えが主流である. 欧米のガイドラインなどでは 5 分以上止まらなければ治療を開始することを推奨している 1, 2). その根拠として, 小児では Shinnar 3) の誘因のない初回けいれん対象の研究,Hesdorffer 4) の初回有熱時けいれん対象の研究がある (p.5 参照 ). 日本での救急医療体制では, 平成 27 年中の救急要請の入電から病院収容までの時間は, 5) 成人を含め全国平均 39.4 分であり, 菊池ら 6) の埼玉県立小児医療センターの統計でも 41.1 分とほぼ同様である. この事実は,SE 患者の病院での治療開始が, 発作開始から 30

41 各論 CQ1 19 分以上経過していることが少なくないことを示している. すでにてんかんと診断され, 過去に SE 既往がある場合は, 重積化を防ぐために早期の治療開始が必要であり, 家庭や学校などで病院前治療が考慮される. 病院搬送前における抗てんかん薬の使用に関して, 現在日本で市販され適応があるのは, ジアゼパム (DZP) 坐剤と抱水クロラール坐剤および注腸液, フェノバルビタール (PB) 坐剤である. 一方, 欧 1, 2, 7-9) 1, 9) 米では病院前治療として, ミダゾラム (MDL) 鼻腔内 頰粘膜投与,DZP 直腸内投与, 10) パラアルデヒド直腸内投与が推奨されている. また, 医療機関への救急搬送途中で paramedic による静注薬を含む薬剤治療が行われている. ジアゼパム坐剤日本での効能 効果は 熱性けいれん及びてんかんのけいれん発作の改善 である. 発作予防に対する有効血中濃度 (>150~350 ng/ml) に達するのは投与後約 30 分以内であり, 8 時間間隔で 2 回挿肛することで予防治療域濃度を 24 時間保てる. 急性けいれん発作発症後に治療として使用した報告は少なく, 目前のけいれんを収束させる適切な使用量 ( けいれん発作収束が期待される血中濃度は, 発作予防に対する濃度より高いことが推定される ), 有効性のエビデンスはない. 挿肛後ピーク濃度に達するまでの時間が遅いため, 救急治療目的には適さない 11). 抱水クロラール ( 坐剤および注腸液 ) 日本では, 抱水クロラールは坐剤と注腸用キットが市販され, 静脈注射が困難なけいれん重積状態 で認可されている. 薬理学的には体内でトリクロロエタノールに変化し, 中枢神経抑制作用を示し, 抱水クロラール自体も中枢抑制効果をもつ. 成人における注腸液の最高血中濃度到達時間は, 抱水クロラールが 10.8 分 ( 坐剤では 30 分 ), トリクロロエタノールが 39 分 ( 坐剤では 60 分 ) である ( 添付文書 ). 注腸液では比較的短時間に血中濃度が 12-15) 上昇するため, 急性発作や SE に対する有効症例の報告はある. しかし, 多数例の検討はみられず,SE 治療の有効性に関する明確なエビデンスはない. また, 催眠作用が強いことから, 使用後の意識レベルの評価が困難になる可能性がある. フェノバルビタール坐剤日本での効能 効果は 熱性けいれん及びてんかんのけいれん発作の改善 である. DZP 坐剤の発売以降, 前者での使用機会は減少していると思われる. ワコビタール R の添付文書による 抗けいれん の臨床成績は 72.7% とされているが, その多くは発熱時の予防的使用ないし, 発作群発時の再燃予防としての使用であり, 発作を起こしている時点 16) での使用例は少ない. 平均 11.6 mg/kg の単回投与では投与 30 分後では血中濃度は検出

42 20 限界以下,4~8 時間で peak level に達したが,1 例を除き, 熱性けいれんの再発予防が可能とされる血中濃度には達しなかった. したがって, 承認された用法 用量である 4~ 7 mg/kg の単回使用ではけいれん抑制効果を期待できず, 病院搬送後のベンゾジアゼピン治療時に呼吸抑制などの有害事象を強めるおそれもあるため, 急性けいれん発作治療の目的では推奨されない. 家庭, 学校等での使用前述のように, 日本ではけいれん発作に対して医療機関外で使用できる製剤は限られている. ジアゼパム坐剤は熱性けいれんの発熱時予防的使用以外に, 難治性てんかんでは発作開始後に使用することを目的に処方されることがある. 家庭等で保護者もしくは介護者が使用するだけでなく, 学校等での発作時に教員等が使用する機会がある. 2016( 平成 28) 年 2 月に文部科学省から 学校におけるてんかん発作時の坐薬挿入について という事務連絡が教育委員会等に出されている. このなかで, 学校現場等で児童生徒がてんかんによるひきつけを起こし, 生命が危険な状態等である場合に, 現場に居合わせた教職員が, 坐薬を自ら挿入できない本人に代わって挿入する場合 について, 厚生労働省と協議のうえ, 医師法違反とならないことを確認し, 適切に対応 することを求めている. このように, 医療機関外での急性発作に対する緊急的対応としてジアゼパム坐剤等が処方される機会は少なくない. しかし, どの製剤も急性けいれん発作に対する有効性のエビデンスはなく, 薬物動態から判断し, その効果は限定的と考えられるが, 他に選択肢がない現状では, その期待される効果と限界を明確にしたうえで処方, 使用されることになる. 数分以内で収束するけいれん発作に使用することは一般的にはない. 顔色, 呼吸が回復し, 四肢の緊張がとれるなど発作収束が明らかであれば, 意識の回復まで慎重に観察する. 短い強直発作の群発, 数分のけいれん発作の群発など, 短時間で反復する発作の再発抑止, 早期収束を目的とすることがある. 効果発現に時間を要するため, 挿肛するタイミング, 呼吸状態等の確認, 医療機関受診の必要性など挿肛後の対応を明確に指示することが求められる. 救急搬送に時間を要し,SE 既往のあるてんかん患者に発作遷延抑止を目的に使用することがある, 短時間での効果発現は期待できないため, 待機観察ではなく, 速やかに救急搬送依頼するなど, 個々の病態に応じた対応を明確に指示することが必要である. 全身性けいれんを起こしている状態での挿入の困難さも課題であり, 可能であれば複数での処置, 介助, 観察が望ましい.

43 各論 CQ1 21 海外での治療 1970 年代から DZP の直腸内投与が急性けいれん発作治療に有用であることが報告されており, 北米では 1997 年から Diastat R が市販され, 欧州でも他の製品名で市販されている. 適応は 2 歳以上のてんかん患者における急性群発発作 (acute repetitive seizures:ars) の抑制で, 家庭などで保護者もしくは介護者が使用する病院前治療薬としての位置付けである. Diastat R の投与量は 2~5 歳が 0.5 mg/kg,6~11 歳は 0.3 mg/kg,12 歳以上は 0.2 mg/kg で, いずれの年齢でも最大使用量は 20 mg/ 回である. 薬剤耐性化を防ぐために,1 か月に 5 回以上,5 日以内の反復使用は避ける. 健康成人では Diastat R 15 mg 直腸内投与後, 15 分以内に血中濃度は 200μg/L を超えている 17). 家庭における ARS に対する前方視的プラセボ対照試験は Kriel 18) の the North American Diastat study group からの報告がある.Diastat R 群 ( 68 例 ) はプラセボ群 (65 例 ) と比較して有意に発作頻度減少, 発作再燃までの時間延長が認められ, 発作再発もプラセボ群の 31% に対して 59% で抑えられている. 有害事象は傾眠 (somnolence) が有意に多かったが, 呼吸抑制は認めなかった. その他は前方視的, 後方視的症例研究である.Kriel 19) の対照を置かない後方視的研究では難治性てんかんを対象として 41 家族,428 機会に DZP 直腸内投与が行われ,85% の機会で発作抑制された.Chiang 20) の Taiwan での前方視的症例研究では, 難治性てんかん 24 例の 103 機会で市販の直腸内投与製剤 (Stesolid rectal tube R ) を使用し,87.3% で 10 分以内に発作抑制された. 呼吸抑制は認めなかった. 海外, 特に欧州では MDL の頰粘膜投与液 (Buccolam R ) が市販され, 病院前治療薬とし 21-23) 24) てけいれん抑制効果, 医療経済的な効果からも推奨されている.Lee 24) は Buccolam R の導入による医療経済的側面の影響について, 英国の治療指針, 医療モデルを用いて DZP 直腸内投与との比較を理論的に検討した. 急性遷延性けいれん発作の治療成績が向上するとともに, 医療経済面で医療コストが低減し, 一定の寄与が認められた (COI として ViroPharma 社のファンドを得ている ). 本剤は専用のシリンジに充填された液剤で,2.5 mg(1 歳未満, 生後 3 か月から 6 か月は医療機関での使用に限定 ),5 mg(5 歳未満 ),7.5 mg(10 歳未満 ),10 mg(18 歳未満 ) の製剤がある. 使い方は頰粘膜と歯茎の間に両側均等に液を注入する. 適応はてんかんと診断されている 3 か月以上 18 歳未満で, 遷延する急性けいれん発作治療に対して保護者もしくは介護者が使用する. 使用は 1 回量に限定し,10 分以内に発作が収束しない場合は救急対応を要請することが指示されている. 現在, 日本では市販されていないが開発中である. 日本では,MDL 静注用製剤を家庭内で鼻腔内投与して有効であった, との少数例の報告のみである 25).

44 22 家庭や施設での病院前治療として両者の有用性を比較した論文を検討した. 病院救急部など, 医療機関での第一選択肢としての検討は CQ3 を参照されたい. Scott 26) は難治性てんかん小児が居住する寄宿舎において,5 分以上続く発作を対象に MDL 頰粘膜投与と DZP 直腸内投与の効果を無作為に比較した.MDL 群の 40 機会で 75% が平均 6 分で,DZP 群の 39 機会で 59% が平均 8 分で発作収束したが, 両群で効果に有意差を認めなかった (p=0.16). 呼吸循環に対する重大な副作用を認めなかった. その他の報告は,MDL 頰粘膜投与の使用効果, 副作用, 使用感について, それ以前に使用した DZP 直腸内投与との比較を家族への質問紙, 電話, 対面で調査している 21-23). MDL では 83~91%,DZP で 79% が有効 (always / usually work) と回答され, 両剤ともてんかん急性発作の病院前治療として効果を示している. 両剤を使用したことのある保護者もしくは介護者は,81~96% で MDL が DZP を上回る評価を得ている. 場所を問わず使用できることや使いやすさを MDL の利点としてあげている. 副作用としてはともに眠気が 23) 多いが, 呼吸抑制から入院を要した報告も存在する. 文献検索式 p.81 参照 文献検索一次スクリーニング結果データベース :PubMed 結果 160 件データベース : 医中誌 Web 結果 44 件 文献 1)Glauser T, Shinnar S, Gloss D, et al. Evidence-Based Guideline : Treatment of Convulsive Status Epilepticus in Children and Adults : Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society. Epilepsy Curr 2016 ; 16 : ( レベル該当なし ) 2)NICE The epilepsies : the diagnosis and management. Published : 11 January 2012 last updated February レベル該当なし ) 3)Shinnar S, Berg AT, Moshe SL, Shinnar R. How long do new-onset seizures in children last? Ann Neurol 2001 ; 49 : ( レベル 4) 4)Hesdorffer DC, Benn EK, Bagiella E, et al. Distribution of febrile seizure duration and associations with development. Ann Neurol 2011 ; 70 : ( レベル4) 5) 総務省. 消防庁報道資料. 平成 28 年版救急 救助の現況. 平成 28 年 12 月 20 日付. レベル該当なし ) 6) 菊池健二郎, 浜野晋一郎, 樋渡えりか, ら. 小児てんかん重積状態からみる小児救急医療体制の現状と問題点. 日児誌 2015 ; 119 : ( レベル4) 7)Shah MI, Macias CG, Dayan PS, et al. An Evidence-based Guideline for Pediatric Prehospital Seizure Management Using GRADE Methodology. Prehosp Emerg Care 2014 ; 18(Suppl 1): ( レベル1) 8)NSW Guideline : Infants and Children-Acute Management of Seizures. 3 rd Edition, Issue date : February-2016.( レベル該当なし ) 9)Friedman J, Canadian Paediatric Society, Acute Care Committee. Emergency management of the paediatric patient with generalized convulsive status epilepticus. Paediatr Child Health 2011 ; 16 : 91-7.( レベル該当なし ) 10)Appleton R, Choonara I, Martland T, Phillips B, Scott R, Whitehouse W. The treatment of convulsive status epilepticus in children. Arch Dis Child 2000 ; 83 : ( レベル該当なし ) 11)Minagawa K, Miura H, Mizuno S, Shirai H. Pharmacokinetics of rectal diazepam in the prevention of febrile convulsions. Brain Dev 1986 ; 8 : 53-9.( レベル4) 12) 皆川公夫, 渡邊年秀, 大柳玲嬉. 小児のけいれん発作に対する抱水クロラール注腸用キット ( エスクレ R 注腸用キット ) の有用性 ジアゼパム坐剤 ( ダイアップ R 坐剤 ) との比較を含めて. 小児科 2011 ; 52 : ( レベル該当なし ) 13)Powell TG, Rosenbloom L. The use of chloral hydrate for refractory childhood epilepsy. Dev Med Child Neurol 1983 ; 25 : ( レベル4) 14)Pranzatelli MR, Tate ED. Chloral hydrate for progressive myoclonus epilepsy : a new look at an old drug. Pediatr Neurol 2001 ; 25 : ( レベル4) 15)Krsek P, Sebronová V, Procházka T, Maulisová A, Komárek V. Successful treatment of Ohtahara syndrome with chloral hy-

45 各論 CQ1 23 drate. Pediatr Neurol 2002 ; 27 : ( レベル 4) 16) 三浦寿男, 皆川公夫, 金子次雄, 須藤芳正.Phenobarbital 坐剤の有用性に関する臨床薬理学的検討 とくに熱性け いれんの再発予防との関連において. 小児科臨床 1979 ; 32 : ( レベル 4) 17)Cloyd JC, Lalonde RL, Beniak TE, Novack GD. A single-blind, crossover comparison of the pharmacokinetics and cognitive effects of a new diazepam rectal gel with intravenous diazepam. Epilepsia 1998 ; 39 : ( レベル 2) 18)Kriel RL, Cloyd JC, Pellock JM, Mitchell WG, Cereghino JJ, Rosman NP. Rectal diazepam gel for treatment of acute repetitive seizures. Pediatr Neurol 1999 ; 20 : ( レベル 2) 19)Kriel RL, Cloyd JC, Hadsall RS, Carlson AM, Floren KL, Jones-Saete CM. Home use of rectal diazepam for cluster and prolonged seizures : efficacy, adverse reaction, quality of life, and cost analysis. Pediatr Neurol 1991 ; 7 : 13-7.( レベル 4) 20)Chiang LM, Wang HS, Shen HH, et al. Rectal diazepam solution is as good as rectal administration of intravenous diazepam in the first-aid cessation for seizures in children with intractable epilepsy. Pediatr Neonatol 2011 ; 52 : 30-3.( レベル 3) 21)WilsonMT, Macleod S, O`Regan ME. Nasal / buccal midazolam use in the community. Arch Dis Child 2004 ; 89 : ( レベル 4) 22)Klimach VJ. The community use of rescue medication for prolonged epileptic seizures in children. Seizure 2009 ; 18 : ( レベル 4) 23)Khan A, Baheerathan A, Setty G, Hussain N. Carerʼs express positive views on the acceptability, efficacy and safety of buccal midazolam for paediatric status epilepticus. Acta Paediatr 2014 ; 103 : ( レベル 4) 24)Lee D, Gladwell D, Batty AJ, Brereton N, Tate E. The cost effectiveness of licensed oromucosal midazolam(buccolam R )for the treatment of children experiencing acute epileptic seizures : an approach when trial evidence is limited. Pediatr Drugs 2013 ; 15 : ( レベル 4) 25) 前垣義弘, 小倉加恵子, 大野耕策. けいれん重積 群発に対する midazolam 口腔粘膜投与. 脳と発達 2004;36: ( レベル 4) 26)Scott RC, Besag FM, Neville BG. Buccal midazolam and rectal diazepam for treatment of prolonged seizures in childhood and adolescent : a randomized trial. Lancet 1999 ; 353 : ( レベル 2)

46 24 CQ2 医療機関受診時にけいれん発作が続いている場合, 最初に試みるべき治療は何か 推奨 1. 第一選択薬としてミダゾラム もしくはジアゼパムの静注を行う.1 回静注で発作収束しない場合は,5 分後に同量を静注することができる推奨グレード A 2. 血糖値を迅速測定し, 低血糖があれば速やかにブドウ糖の補充を行う推奨グレード A 1. SE 推奨グレード A 投与量 ミダゾラム ( ミダフレッサ R ) 0.15 mg/kg を 1 mg/ 分の投与速度で静脈内投与 追加投与は 0.1~0.3 mg/kg の範囲内で, 総量 0.6 mg/kg は超えない ジアゼパム ( セルシン R, ホリゾン R ) 0.3~0.5 mg/kg を緩徐に静脈内投与 ( 添付文書では小児用量の規定はない ) 解説 1-7 DZP LZP MDL 1, 2, 4, , 6, 7 SE DZP 1990 MDL SE 2014 MDL DZP DZP MDL LZP MDL MDL

47 各論 CQ mg/10 ml DZP 30 DZP MDL MDL DZP 5 1 DZP mg/kg MDL mg/kg 5 2 DZP Capovilla 4 Italy 0.5 mg/kg mg/kg DZP 1 2 ICU HCU 3 ジアゼパム静注 SE DZP mg/kg Appleton % Thakker % % 140 Chamberlain ER LZP 35.0% 16.4% 9.3% 26.4% 72.1% Lahat MDL Appleton % Chamberlain 15 16%

48 % Tonekaboni % 0% ミダゾラム静注 SE MDL MDL 1, 2, 4, mg/kg 0.2 mg/kg 2 Papavasiliou MDL 0.1 mg/kg % mg/kg 5 91% 13.1% 3% DZP DZP % 57% mg/kg 45.9% MDL % 50% MDL 3 Yoshikawa mg/kg 1 1 Hayashi 19 MDL % % ブドウ糖静脈注射 60 mg/kg 0.5 g/kg 25 g 0.02 mg/kg 1 mg 6

49 各論 CQ2 27 参考 ロラゼパムについて LZP LZP DZP Cochrane Database of Systematic Reviews 20 LZP 3 Appleton 8 1 Chamberlain 15 LZP DZP 72.9% 72.1% LZP 5 LZP DZP SE MDL LZP 3 A MDL 文献検索式 p.82 PubMed 310 Web 260 文献 1 Babl FE, Sheriff N, Borland M, et al. Emergency management of paediatric status epilepticus in Australia and New Zealand : Practice patterns in the context of clinical practice guidelines. J Paediatr Child Health 2009 ; 45 : レベル該当なし 2 Friedman J, Canadian Paediatric Society, Acute Care Committee. Emergency management of the paediatric patient with generalized convulsive status epilepticus. Paediatr Child Health 2011 ; 16 : レベル該当なし 3 Brophy GM, Bell R, Claassen J, et al. ; Neurocritical Care Society Status Epilepticus Guideline Writing Committee. Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus. Neurocrit Care 2012 ; 17 : レベル 1 4 Capovilla G, Beccaria F, Beghi E, Minicucci F, Sartori S, Vecchi M. Treatment of convulsive status epilepticus in childhood : recommendations of the Italian League Against Epilepsy. Epilepsia 2013 ; 54 Supple.7 : レベル 1 5 Glauser T, Shinnar S, Gloss D, et al. Evidence-Based Guideline : Treatment of Convulsive Status Epilepticus in Children and Adults : Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society. Epilepsy Curr 2016 ; 16 : レベル 1 6 NSW Guideline Infants and Children - Acute Management of Seizures. 3 rd Edition, Issue date : February レベル該当なし 7 NICE The epilepsies : the diagnosis and management. Published : 11 January 2012 last updated February レベル該当なし 8 Appleton R, Sweeney A, Choonara I, Robson J, Molyneux E. Lorazepam versus diazepam in the acute treatment of epileptic seizures and status epilepticus. Dev Med Child Neurol 1995 ; 37 : レベル 2 9 Lahat E, Goldman M, Barr J, Bistritzer T, Berkovitch M. Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating febrile seizures in children : prospective randomised study. BMJ 2000 ; 321 : レベル 2 10 Mahmoudian T, Zadeh MM. Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating acute seizures in children. Epilepsy Behav 2004 ; 5 : レベル 2 11 Talukdar B, Chakrabarty B. Efficacy of buccal midazolam compared to intravenous diazepam in controlling convulsion in children : a randomized controlled trial. Brain Dev 2009 ; 31 : レベル 2 12 Javadzadeh M, Sheibani K, Hashemieh M, Saneifard H. Intranasal midazolam compared with intravenous diazepam in pateients suffering from acute seizure : a randomized clinical trial. Iran J Pediatr 2012 ; 22 : 1-8. レベル 2 13 Tonekaboni SH, Shamsabadi FM, Anvari SS, Mazrooei A, Ghofrani M. A comparison of buccal midazolam and intravenous diazepam for the acute treatment of seizures in children. Iran J Pediatr 2012 ; 22 : レベル 2 14 Thakker A, Shanbag P. A randomized controlled trial of intranasal-midazolam versus intravenous-diazepam for acute childhood seizures. J Neurol 2013 ; 260 : レベル 2 15 Chamberlain JM, Okada P, Holsti M, et al. ; Pediatric Emergency Care Applied Research Network PECARN. Lorazepam vs diazepam for pediatric status epilepticus. a randomized clinical trial. JAMA 2014 ; 311 : レベル 2 16 Papavasiliou AS, Kotsalis C, Paraskevoulakos E, Karagounis P, Rizou C, Bazigou H. Intravenous midazolam in convulsive sta-

50 28 tus epilepticus in children with pharmacoresistant epilepsy. Epilepsy Behav 2009 ; 14 : レベル midazolam 2003 ; 35 : レベル 4 18 Yoshikawa H, Yamazaki S, Abe T, Oda Y. Midazolam as a first-line agent for status epilepticus in children. Brain Dev 2000 ; 22 : レベル 4 19 Hayashi K, Osawa M, Aihara M, et al. ; Research Committee on Clinical Evidence of Medical Treatment for Status Epilepticus in Childhood. Efficacy of intravenous midazolam for status epilepticus in childhood. Pediatr Neurol 2007 ; 36 : レベル 4 20 Prasad M, Krishnan PR, Sequeira R, Al-Roomi K. Anticonvulsant therapy for status epilepticus Review. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 9. レベル 1

51 各論 CQ3 29 CQ3 けいれん発作が持続しているが, 静脈ルートがとれなかった場合, どのような対処があるか 推奨 1. 適応外使用であるが, ミダゾラム筋肉内注射 鼻腔内 頰粘膜投与は有効で安全性が高い. ジアゼパム直腸内投与も有効で安全性が高い推奨グレード B 投与量 ミダゾラム製剤 筋肉内注射 鼻腔内 頰粘膜投与にはミダゾラム R, ドルミカム R (10 mg/2 ml) を用いる. 筋肉内注射では適応症が, 鼻腔内 頰粘膜投与では適応症 投与方法ともに適応外使用となることに留意する必要がある. 静注用にはミダフレッサ R (10 mg/10 ml) を用いる. しかし, 筋肉内注射や鼻腔内 頰粘膜投与は適応外の使用方法となり, 発作消失に必要な量を使用するためには投与量が多くなってしまうため推奨されない. 特に鼻腔内 頰粘膜投与では, 投与自体により呼吸状態の悪化が危惧される. ジアゼパム直腸内投与 日本では直腸内投与 ( 注腸 ) 剤型の市販品はなく, 既存のジアゼパム注射製剤 ( セルシン R, ホリゾン R など ) を適応外使用として, 初回量として 0.3~0.5 mg/kg を原液で緩徐に直腸内に注入する方法がとられている. 解説 MDL mg/kg 0.2 mg/kg mg/kg DZP mg/kg 1-8 MDL DZP CQ1 Brigo MDL DZP

52 % ミダゾラム非静脈内投与 : 筋肉内注射 鼻腔内 頰粘膜投与 MDL mg/kg 64 93% mg/kg 19 95% Brigo MDL DZP MDL DZP MDL DZP MDL DZP MDL DZP Brigo 11 MDL 12, 13 ジアゼパム直腸内投与 DZP DZP 14

53 各論 CQ3 31 8, 15 Chiang DZP 10 mg/2 ml DZP 10 mg/2.5 ml Stesolid rectal tube 16 ジアゼパム坐剤 DZP CQ1 抱水クロラール直腸内投与 CQ1. SE 文献検索式 p.83 PubMed 296 Web 78 文献 1 Glauser T, Shinnar S, Gloss D, et al. Evidence-Based Guideline : Treatment of Convulsive Status Epilepticus in Children and Adults : Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society. Epilepsy Curr 2016 ; 16 : レベル1 2 NSW Guideline Infants and Children - Acute Management of Seizures. 3 rd Edition, Issue date : February レベル該当なし 3 NICE The epilepsies : the diagnosis and management. Published : 11 January 2012 last updated February レベル該当なし 4 Mishra D, Sharma S, Sankhyan N, et al. ; Multi-disciplinary Group on Management of Status Epilepticus in Children in India. Consensus guidelines on management of childhood convulsive status epilepticus. Indian Pediatr 2014 ; 51 : レベル該当なし 5 Shah MI, Macias CG, Dayan PS, et al. An Evidence-based Guideline for Pediatric Prehospital Seizure Management Using

54 32 GRADE Methodology. Prehosp Emerg Care 2014 ; 18 Suppl 1 : レベル 1 6 Capovilla G, Beccaria F, Beghi E, Minicucci F, Sartori S, Vecchi M. Treatment of convulsive status epilepticus in childhood : recommendations of the Italian League Against Epilepsy. Epilepsia 2013 ; 54 Suppl 7 : レベル 1 7 Friedman J, Canadian Paediatric Society, Acute Care Committee. Emergency management of the paediatric patient with generalized convulsive status epilepticus. Paediatr Child Health 2011 ; 16 : レベル該当なし 8 Brigo F, Nardone R, Tezzon F, Trinka E. Nonintravenous midazolam versus intravenous or rectal diazepam for the treatment of early status epilepticus : A systematic review with meta-analysis. Epilepsy Behav 2015 ; 49 : レベル 1 9 Lahat E, Aladjem M, Eshel G, Bistritzer T, Katz Y. Midazolam in treatment of epileptic seizures. Pediatr Neurol 1992 ; 8 : レベル 3 10 Lahat E, Goldman M, Barr J, Eshel G, Berkovitch M. Intranasal midazolam for childhood seizures. Lancet 1998 ; 352 : 620. レベル 3 11 Brigo F, Nardone R, Tezzon F, Trinka E. A Common Reference-Based Indirect Comparison Meta-Analysis of Buccal versus Intranasal Midazolam for Early Status Epilepticus. CNS Drugs 2015 ; 29 : レベル 1 12 Midazolam 2001 ; 33 : レベル 4 13 midazolam 2010 ; 42 : レベル 3 14 Dreifuss FE, Rosman NP, Cloyd JC, et al. A comparison of rectal diazepam gel and placebo for acute repetitive seizures. N Engl J Med 1998 ; 338 : レベル 2 15 O Dell C, Shinnar S, Ballaban-Gil KR, et al. Rectal diazepam gel in the home management of seizures in children. Pediatr Neurol 2005 ; 33 : レベル 3 16 Chiang LM, Wang HS, Shen HH, et al. Rectal diazepam solution is as good as rectal administration of intravenous diazepam in the first-aid cessation for seizures in children with intractable epilepsy. Pediatr Neonatol 2011 ; 52 : レベル 3 17 Minagawa K, Miura H, Mizuno S, Shirai H. Pharmacokinetics of rectal diazepam in the prevention of recurrent febrile convulsions. Brain Dev 1986 ; 8 : レベル 4

55 各論 CQ4 33 CQ4 けいれん発作を起こした小児で, 入院 ( 入院可能な病院への搬送 ) の適応はどう判断するか 推奨 1. けいれん発作を起こした小児で, 入院 ( 入院可能な病院への搬送 ) の適応は, 下記の項目が目安になる. 地域や施設によって異なる推奨グレード B 1) けいれん重積状態, けいれん群発のある場合 2) 意識障害の遷延や新たな神経徴候がある場合 3) 頭蓋内圧亢進所見や髄膜刺激徴候がある場合や, 呼吸 循環などの全身状態が不良な場合 4) 上記以外でも診療した医師によって入院が必要と考えられる場合 解説 2015 CQ Glasgow Coma Scale , 2 来院時けいれん発作が持続している場合 ( けいれん重積状態での受診時 ) CQ2 CQ11

56 34 来院時けいれん発作が止まっている場合 / % 3 けいれん発作の誘因 CQ 発症年齢 1 12, 13 CQ14 神経所見や神経症状の悪化を認める場合や全身状態不良 ( 脱水 呼吸不全など ) である場合

57 各論 CQ4 35 検査所見の異常 CQ11 CQ13 上記以外でも診療した医師によって入院が必要と考えられる場合 ( 帰宅が可能と考えられる場合 ) 文献検索式 p.84 PubMed 75 Web 164 文献 1 Armon K, Stephenson T, MacFaul R, Hemingway P, Werneke U, Smith S. An evidence and consensus based guideline for the management of a child after a seizure. Emerg Med J 2003 ; 20 : レベル該当なし 2 Baumer JH ; Paediatric Accident and Emergency Research Group. Evidence based guideline for post-seizure management in children presenting acutely to secondary care. Arch Dis Child 2004 ; 89 : レベル該当なし 3 Sogawa Y, Maytal J. Emergency department admission of children with unprovoked seizure : recurrence within 24 hours. Pediatr Neurol 2006 ; 35 : レベル4 4 Raspall-Chaure M, Chin RF, Neville BG, Scott RC. Outcome of paediatric convulsive status epilepticus : a systematic review. Lancet Neurol 2006 ; 5 : レベル1 5 Nishiyama I, Ohtsuka Y, Tsuda T, et al. An epidemiological study of children with status epilepticus in Okayama, Japan : incidence, etiologies, and outcomes. Epilepsy Res 2011 ; 96 : レベル3 6 Maegaki Y, Kurozawa Y, Tamasaki A, et al. ; Status Epilepticus Study Group. Early predictors of status epilepticus-associated mortality and morbidity in children. Brain Dev 2015 ; 37 : レベル3 7 Nakazawa M, Toda S, Abe S, et al. Efficacy and safety of fosphenytoin for benign convulsions with mild gastroenteritis. Brain Dev 2015 ; 37 : レベル3 8 Li T, Hong S, Peng X, Cheng M, Jiang L. Benign infantile convulsions associated with mild gastroenteritis : an electroclinical study of 34 patients. Seizure 2014 ; 23 : レベル4 9 Tanabe T, Okumura A, Komatsu M, Kubota T, Nakajima M, Shimakawa S. Clinical trial of minimal treatment for clustering seizures in cases of convulsions with mild gastroenteritis. Brain Dev 2011 ; 33 : レベル4 10 Enoki H, Yokota T, Nagasaki R, et al. Single-dose chloral hydrate for benign convulsions with mild gastroenteritis. Epilepsia 2007 ; 48 : レベル3 11 Okumura A, Uemura N, Negoro T, Watanabe K. Efficacy of antiepileptic drugs in patients with benign convulsions with mild gastroenteritis. Brain Dev 2004 ; 26 : レベル4

58 36 12 Barnard C, Wirrell E. Does status epilepticus in children cause developmental deterioration and exacerbation of epilepsy? J Child Neurol 1999 ; 14 : レベル 4 13 Sadarangani M, Seaton C, Scotta JA, et al. Incidence and outcome of convulsive status epilepticus in Kenyan children : a cohort study. Lancet Neurol 2008 ; 7 : レベル 3

59 各論 CQ5 37 CQ5 ベンゾジアゼピン系薬剤で発作が消失した場合, 発作再発予防のための薬剤追加は有効か 推奨 1. 発作再発予防のための薬剤追加の有効性について, 明確なエビデンスはない推奨グレード C2 2. 予防的にミダゾラム持続静注を行う際は, 脳波モニタリングが推奨される推奨グレード B 解説 発作再発予防のための薬剤追加 SE 1 Chamberlain 2 SE DZP 140 LZP % 79.4% % 39.2% SE SE SE SE SE Lahat 3 MDL DZP % 92.3% 60 1 DZP PHT LZP DZP MDL MDL 4 30 SE 61 MDL 28 MDL Yoshikawa 5 SE 16 MDL 15

60 38 12 MDL Hayashi 6 MDL LZP 90 DZP PHT % 7 DZP PHT DZP PHT DZP PHT PHT 本ガイドラインでのミダゾラム持続静注の位置付け MDL 3 MDL DZP MDL DZP MDL CQ MDL MDL 7, 8 MDL MDL MDL

61 各論 CQ5 39 MDL DZP MDL MDL CQ8 MDL 9 MDL 文献検索式 p.85 PubMed 38 Web 125 文献 1 Brophy GM, Bell R, Claassen J, et al. Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus. Neurocrit Care 2012 ; 17 : レベル該当なし 2 Chamberlain JM, Okada P, Holsti M, et al. ; Pediatric Emergency Care Applied Research Network PECARN. Lorazepam vs diazepam for pediatric status epilepticus : a randomized clinical trial. JAMA 2014 ; 311 : レベル 3 3 Lahat E, Goldman M, Barr J, Bistritzer T, Berkovitch M. Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating febrile seizures in children : prospective randomized study. BMJ 2000 ; 321 : レベル midazolam 2003 ; 35 : レベル 4 5 Yoshikawa H, Yamazaki S, Abe T, Oda Y. Midazolam as a first-line agent for status epilepticus in children. Brain Dev 2000 ; 22 : レベル 4 6 Hayashi K, Osawa M, Aihara M, et al. ; Research Committee on Clinical Evidence of Medical Treatment for Status Epilepticus in Childhood. Efficacy of intravenous midazolam for status epilepticus in childhood. Pediatr Neurol 2007 ; 36 : レベル 4 7 Morrison G, Gibbons E, Whitehouse WP. High-dose midazolam therapy for refractory status epilepticus in children. Intensive Care Med 2006 ; 32 : レベル 4 8 Claasen J, Hirsch LJ, Emerson RG, Bates JE, Thompson TB, Mayer SA. Continuous EEG monitoring and midazolam infusion for refractory nonconvulsive status epilepticus. Neurology 2001 ; 57 : レベル 4 9 Sreenath TG, Gupta P, Sharma KK, Krishnamurthy S. Lorazepam versus diazepam-phenytoin combination in the treatment of convulsive status epilepticus in children : a randomized controlled trial. Eur J Paediatr Neurol 2010 ; 14 : レベル 2

62 40 CQ6 ベンゾジアゼピン系薬剤の静注で発作が消失しない場合, 次の選択肢は何があるか 推奨 1. 日本では, フェニトイン / ホスフェニトイン, フェノバルビタールが選択肢である推奨グレード B 2. 原則, ミダゾラム持続静注は, 第二選択薬として推奨しない (CQ5 参照 ) 推奨グレード D 投与量 フェノバルビタール ( ノーベルバール R ) 15~20 mg/kg ホスフェニトイン ( ホストイン R ) 22.5 mg/kg(2 歳以上から成人 ) フェニトイン ( アレビアチン R ) 15~20 mg/kg 解説 ベンゾジアゼピン系薬剤抵抗性けいれん重積状態の割合 DZP MDL 30 60%

63 各論 CQ6 41 第二選択薬として考えられる薬剤の特徴 / PHT / fospht PB VPA LEV PHT / fospht fospht PHT 2 PHT PHT Na PHT ph purple glove syndrome PHT fospht ph PHT fospht PHT 1.5 PHT PHT equivalents PE fospht 1.5 PE PHT mg/kg 1 mg/kg/ 50 mg/ fospht 22.5 mg/kg 3 mg/kg/ 150 mg/ fospht 3 fospht 2 2 PB PB GABA PB 1.0 g 10 ml ph mg/kg 100 mg/ 10 PB 第二選択薬としての 3 剤の有効性の比較 5 LEV PB PHT VPA VPA PB LEV PHT 11 PHT DZP

64 LZP 90 DZP PHT % 12 Alvarez VPA 74.6% 44 / 59 PHT 58.6% 41 / 70 LEV 51.7% 30 / 58 Treiman LZP PB DZP PHT PHT LZP 64.9% PHT 43.6% PB 58.2% DZP PHT 55.8% Shaner 4 36 DZP PHT PB 2 DZP PHT 56% PB 89% fospht Langer fospht 22% 6 / 27 PHT / fospht fospht 30 mg/kg PB Kravljanac DZP PB 28.6% 10 / 35 Langer PB 89% 17 / % PB 14 PHT / fospht PB ミダゾラム持続静注は第二選択薬として推奨しない DZP MDL MDL CQ5 MDL CQ8 MDL 15 MDL 15, 16

65 各論 CQ6 43 参考 第二選択薬の実際 PHT / fospht PB PHT / fospht PB 17 fospht 64.7% 11 / 17 fospht PHT / fospht 参考 海外では VPA LEV 1 VPA PB 2 VPA 90% 27 / 30 PB 77% 23 / Alvarez PHT 74.6% 44 / 59 VPA 58.6% 41 / 70 LEV 51.7% 30 / 58 Kravljanac LEV 63.6% 7 / 11 Zelano 19 LEV % Aiguabella LEV LEV LEV LEV VPA LEV LEV LEV mg/kg kg

66 44 文献検索式 p.86 PubMed 53 Web 130 文献 1 Trinka E, Höfler J, Leitinger M, Brigo F. Pharmacotherapy for status epilepticus. Drugs 2015 ; 75 : レベル該当なし 2 Langer JE, Fountain NB. A retrospective observational study of current treatment for generalized convulsive status epilepticus. Epilepsy Behav 2014 ; 37 : レベル 4 3 Treiman DM, Meyers PD, Walton NY, et al. A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus. N Engl J Med 1998 ; 339 : レベル 2 4 Shaner DM, McCurdy SA, Herring MO, Gabor AJ. Treatment of status epilepticus : a prospective comparison of diazepam and phenytoin versus phenobarbital and optional phenytoin. Neurology 1988 ; 38 : レベル 3 5 Kravljanac R, Djuric M, Jankovic B, Pekmezovic T. Etiology, clinical course and response to the treatment of status epilepticus in children : A 16-year single-center experience based on 602 episodes of status epilepticus. Eur J Paediatr Neurol 2015 ; 19 : レベル 4 6 Riviello JJ Jr, Claassen J, LaRoche SM, et al. ; Neurocritical Care Society Status Epilepticus Guideline Writing Committee. Treatment of status epilepticus : an international survey of experts. Neurocrit Care 2013 ; 18 : レベル該当なし 7 Capovilla G, Beccaria F, Beghi E, Minicucci F, Sartori S, Vecchi M. Treatment of convulsive status epilepticus in childhood : recommendations of the Italian League Against Epilepsy. Epilepsia 2013 ; 54 Suppl 7 : レベル該当なし 8 Sánchez Fernández I, Abend NS, Agadi S, et al. Gaps and opportunities in refractory status epilepticus research in children : a multi-center approach by the Pediatric Status Epilepticus Research Group pserg. Seizure 2014 ; 23 : レベル該当なし 9 Brophy GM, Bell R, Claassen J, et al. ; Neurocritical Care Society Status Epilepticus Guideline Writing Committee. Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus. Neurocrit Care 2012 ; 17 : レベル該当なし 10 Lewena S, Young S. When benzodiazepines fail : how effective is second line therapy for status epilepticus in children? Emerg Med Australas 2006 ; 18 : レベル 4 11 Yasiry Z, Shorvon SD. The relative effectiveness of five antiepileptic drugs in treatment of benzodiazepine-resistant convulsive status epilepticus : a meta-analysis of published studies. Seizure 2014 ; 23 : レベル 1 12 Sreenath TG, Gupta P, Sharma KK, Krishnamurthy S. Lorazepam versus diazepam-phenytoin combination in the treatment of convulsive status epilepticus in children : a randomized controlled trial. Eur J Paediatr Neurol 2010 ; 14 : レベル 2 13 Alvarez V, Januel JM, Burnand B, Rossetti AO. Second-line status epilepticus treatment : comparison of phenytoin, valproate, and levetiracetam. Epilepsia 2011 ; 52 : レベル 4 14 phenobarbital 2010 ; 42 : レベル 4 15 Wilkes R, Tasker RC. Pediatric intensive care treatment of uncontrolled status epilepticus. Crit Care Clin 2013 ; 29 : レベル該当なし 16 Claassen J, Hirsch LJ, Emerson RG, Bates JE, Thompson TB, Mayer SA. Continuous EEG monitoring and midazolam infusion for refractory nonconvulsive status epilepticus. Neurology 2001 ; 57 : レベル 4 17 Nakazawa M, Akasaka M, Hasegawa T, et al. Efficacy and safety of fosphenytoin for acute encephalopathy in children. Brain Dev 2015 ; 37 : レベル4 18 Malamiri RA, Ghaempanah M, Khosroshahi N, Nikkhah A, Bavarian B, Ashrafi MR. Efficacy and safety of intravenous sodium valproate versus phenobarbital in controlling convulsive status epilepticus and acute prolonged convulsive seizures in children : a randomized trial. Eur J Paediatr Neurol 2012 ; 16 : レベル2 19 Zelano J, Kumlien E. Levetiracetam as alternative stage two antiepileptic drug in status epilepticus : a systematic review. Seizure 2012 ; 21 : レベル1 20 Aiguabella M, Falip M, Villanueva V, et al. Efficacy of intravenous levetiracetam as an add-on treatment in status epilepticus : a multicentric observational study. Seizure 2011 ; 20 : レベル4

67 各論 CQ7 45 CQ7 けいれん重積状態において,ICU 入院を考慮する目安は何か 推奨 1. 急性脳炎 脳症や代謝異常症などの原疾患のために, 全身状態が悪く集学的治療が必要な場合に ICU 入院を考慮する推奨グレード A 2. けいれん重積状態の治療のために呼吸抑制があり, 人工呼吸器管理が必要な場合に ICU 入院が必要である推奨グレード B 3. 第二選択薬にて止痙できない場合, あるいは止痙に 1 時間以上を要した場合には ICU 入院を考慮する推奨グレード B 解説 ICU に入院する小児のけいれん重積状態の原因 % 13.6% 13% 13% 5% 10% 1 CQ ICU 抗けいれん薬による呼吸抑制 ICU 7-9

68 46 難治性けいれん重積状態 ICU 3, 10 CQ ICU 文献検索式 p.87 PubMed 170 Web 211 文献 1 Lacroix J, Deal C, Gauthier M, Rousseau E, Farrell CA. Admissions to a pediatric intensive care unit for status epilepticus : a 10-year experience. Crit Care Med 1994 ; 22 : レベル4 2 Chin RF, Neville BG, Peckham C, Bedford H, Wade A, Scott RC. ; NLSTEPSS Collaborative Group. Incidence, cause, and short-term outcome of convulsive status epilepticus in childhood : prospective population-based study. Lancet 2006 ; 368 : レベル2 3 Lambrechtsen FA, Buchhalter JR. Aborted and refractory status epilepticus in children : a comparative analysis. Epilepsia 2008 ; 49 : レベル4 4 Raspall-Chaure M, Chin RF, Neville BG, Scott RC. Outcome of paediatric convulsive status epilepticus : a systematic review. Lancet Neurol 2006 ; 5 : レベル1 5 Sadarangani M, Seaton C, Scotta JA, et al. Incidence and outcome of convulsive status epilepticus in Kenyan children : a cohort study. Lancet Neurol 2008 ; 7 : レベル2 6 Maytal J, Shinnar S, Moshé SL, Alvarez LA. Low morbidity and mortality of status epilepticus in children. Pediatrics 1989 ; 83 : レベル4 7 Spatola M, Alvarez V, Rossetti AO. Benzodiazepine overtreatment in status epilepticus is related to higher need of intubation and longer hospitalization. Epilepsia 2013 ; 54 : e99-e102. レベル3 8 Tirupathi S, McMenamin JB, Webb DW. Analysis of factors influencing admission to intensive care following convulsive status epilepticus in children. Seizure 2009 ; 18 : レベル4 9 Chin RF, Verhulst L, Neville BG, Peters MJ, Scott RC. Inappropriate emergency management of status epilepticus in children contributes to need for intensive care. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004 ; 75 : レベル4 10 Chin RF, Neville BG, Peckham C, Wade A, Bedford H, Scott RC. Treatment of community-onset, childhood convulsive status epilepticus : a prospective, population-based study. Lancet Neurol 2008 ; 7 : レベル3

69 各論 CQ8 47 CQ8 難治性けいれん重積状態に対して昏睡療法は有用か 推奨 1. 難治性けいれん重積状態に対して, ミダゾラムまたはバルビツレートでの昏睡療法は有用である推奨グレード A 2. バルビツレートの場合には, 発作活動がコントロールされていると考えられるレベルである脳波でのバーストサプレッションを治療目標とするが, ミダゾラムではバーストサプレッションに到達することは難しく, 脳波上の発作消失を目標とする推奨グレード B 解説 refractory status epilepticus RSE ICU 投与例 ミダゾラム ( 最大投与量は適応外使用にあたる ) 1-3 急速静注による導入 :0.2 mg/kg. 引き続き持続静注 持続静注 :0.05~0.5 mg/kg/ 時で開始. 脳波モニタリング下に脳波上の発作 ( または電気的発作 ) が消失するまで,5~10 分おきに 0.05 mg/kg ずつ最大 2 mg/kg/ 時まで増量 持続静注の維持 :24~48 時間維持 持続静注中の再発 (breakthrough seizure):0.1~0.2 mg/kg 追加急速静注 ミダゾラム持続静注中には持続静注中の再発 (breakthrough seizure) が約 50% にみられ, 非けいれん性発作が多く, 脳波モニタリングが特に重要 チオペンタール ( 持続静注は適応外使用にあたる ) 1-3 急速静注による導入 :1 mg/kg/ 分以下の速度で 2~7 mg/kg. または 3 mg/kg を 2 分間隔で 2 回静注. 引き続き持続静注 持続静注 : 脳波モニタリングでのバーストサプレッションを目標に,1 mg/kg/ 時で開始.2 分毎に 1 mg/kg/ 時ずつ最大 15 mg/kg/ 時まで増量する. または 0.5~5 mg/kg/ 時

70 48 で持続静注を行い, 持続静注中の再発 (breakthrough seizure) には 1~2 mg/kg の ボーラス追加投与を行い,12 時間おきに 0.5~1 mg/kg/ 時ずつ増量する バーストサプレッションは 12~48 時間維持する 4, 5 チアミラール ( 持続静注は適応外使用にあたる ) 急速静注による導入 :4~5 mg/kg. 引き続き持続静注 持続静注 :1 mg/kg/ 時で開始し, バーストサプレッションを目標に最大 10 mg/kg/ 時 まで増量する バーストサプレッションは 12~48 時間維持する バルビツレート昏睡療法中の循環抑制への対応 バルビツレート昏睡療法中は, 血圧低下が必発であり, ドパミン, ドブタミンなどのカテコラミンが 1 剤または 2 剤以上必要になることが多い ( 投与量の例を以下に示す ). それでも血圧が維持できない場合には, 昏睡療法に対するバルビツレートの投与量を減量, または中止し, 循環維持を優先する. ドパミン 1~5 μg/kg/ 分で開始. 最大 20 μg/kg/ 分まで増量可. ドブタミン 1~5 μg/kg/ 分で開始. 最大 20 μg/kg/ 分まで増量可. refractory status epilepticus RSE 6 RSE ICU 1-3, , 7-9 1, 3, 11 RSE RSE RSE 12, 13 5, 14, 15 3 CQ

71 各論 CQ , ミダゾラム 0.2 mg/kg mg/kg/ mg/kg 2 mg/kg/ breakthrough seizure mg/kg breakthrough seizure mg/kg/ 50% 16, 17 RSE 0.2 mg/kg/ 0.4 mg/kg/ 0.4 mg/kg/ 2.9 mg/kg/ 64% 15% 62% 40% 59% 48% 32% 53% 16 ICU バルビツレート ( チオペンタール, チアミラール ) 3 mg/kg mg/kg/ 2 1 mg/kg/ 1, 3 1 mg/ kg/ 2 7 mg/kg mg/kg/ breakthrough seizure 1 2 mg/kg mg/kg/

72 RSE 15 4 RSE % 4 5 mg/kg 1 10 mg/kg/ 参考 難治性けいれん重積状態に対する昏睡療法に関するこれまでの研究 refractory status epilepticus RSE 2 RSE RSE mg/kg/ 86% breakthrough seizure 57% % 20 Claassen RSE % 8% breakthrough seizure 51% 12% 63% 43% 46% 48% 30% 77% 100% 4% 0% 96% 12 Wilkes 76% mg/kg/ mg/kg/ 65% 13

73 各論 CQ8 51 breakthrough seizure 5, 14, 参考 ミダゾラム持続静注の実際 SE mg/kg/ RSE Fernandez 16 Singhi 20 50% RSE Nagase 5 breakthrough seizure CQ RSE SE SE RSE ICU / 文献検索式 p.88 PubMed 47 Web 77 文献 1 Capovilla G, Beccaria F, Beghi E, Minicucci F, Sartori S, Vecchi M. Treatment of convulsive status epilepticus in childhood : recommendations of the Italian League Against Epilepsy. Epilepsia 2013 ; 54 Suppl 7 : レベル 1 2 Brophy GM, Bell R, Claassen J, et al. ; Neurocritical Care Society Status Epilepticus Guideline Writing Committee. Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus. Neurocrit Care 2012 ; 17 : レベル 1 3 Mishra D, Sharma S, Sankhyan N, et al. ; Multi-disciplinary Group on Management of Status Epilepticus in Children in India.