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1 Folia Pharmacol. Jpn. 147 木村英雄要約 :H S H S NO HSNO H S H S H S, H S H S CBS CSE- MST S H S n H S,,, H S H S n MST, D- 1. はじめに H S NO CO H S S β- H S n CBSH S H S Ca LTP neuromodulator Ca transient receptor potential ankyrin TRPA γ- CSE H S H S n Keap /Nrf 特集ROS/Gasotransmitter を介するシグナリングと病態 kimura@ncnp.go.jp Title: Physiological roles of hydrogen sulfide and polysulfides Author: Hideo Kimura

2 Nrf lipid phosphatase and tensin homolog PTEN 2. H 2 S の性質 H S C ml mg NO CO O ml. mg. mg H S H HS ph. HS H S S H S H HS pk. HS H S pk.. H S H S HS S H S H S gasotransmitter gas biology H S H O H-S. nm H-O. nm H-S-H H-O-H. H S Mathai H S HS AE- Cl HS HS H S, H S H S H S HSIP- μm H S mm H S H S 4. H 2 S 合成酵素 CBS CSEMST 1)CBS CBS,, H S S- SAM CBS 3. 内在性 H 2 S H S H S nm monobromobimane HPLC μm H S 図 1 H 2 S 合成経路 H 2 S は細胞質に局在するシスタチオニン β- シンテース (CBS) やシスタチオニン γ- ライエース (CSE) によって L- システインあるいはそれに加えてホモシステインから合成される. また, ミトコンドリアでは, システインアミノ転移酵素 (CAT) によって L- システインと α- ケトグルタル酸から 3- メルカプトピルビン酸 (3MP) が合成され, これを基質として 3- メルカプトピルビン酸イオウ転移酵素 (3MST) が H 2 S を合成する. 一方, ぺルオキシソームでは D- アミノ酸酸化酵素 (DAO) によって,D- システインから 3MP が合成され, これがベシクル輸送によりミトコンドリアに運ばれ, そこで 3MST により H 2 S が合成される.( アミノ酸研究 2014;8: より改変 )

3 H S NO CO CBS 2)CSE CSE,, CSE 3)3MST/CAT H S CBS CSE CBS H S MST/ CAT,, CAT - MST H S - H S 4)3MST/DAO L- H S D- D- L- D- H S MST/D-DAO DAO D-- MP MST H S MP L- CAT MP 5. H 2 S 代謝経路 SQRSQR- sulfur dioxygenase rhodanese H S ETHE sulfur dioxygenase H S, 図 2 H 2 S 代謝経路 H 2 S はミトコンドリアにおいて, サルファイド キノンオキシド還元酵素 (SQR), イオウジオキシジェネース, ロダネーゼによって代謝される.( アミノ酸研究 2014;8: より改変 ) 6. シグナル分子としての機能 1) シナプス活動の修飾 long-term potentiation LTP LTPN-methyl D- aspartate NMDA H S NMDA NMDA NMDA DTT Aizenman DTT H S DTT / H S DTT H S 2) 視神経における Ca 2+ 制御 H S Ca MST CAT MST/CAT Ca Ca nm Ca nm Ca MST/CAT H S Ca MST/CAT H S vacuolar-type H -ATPase V-ATPase

4 図 3 H 2 S とポリサルファイドによる海馬長期増強 LTP 誘導 H 2 S は NMDA 受容体のシステインジスルフィド結合を還元することにより,NMDA 受容体の活性上昇を誘導する. ポリサルファイドはアストロサイトの TRPA1 チャネルを活性化し,Ca 2+ 流入を促す. これにより, グリオトランスミッターである D- セリンが放出され, これが NMDA 受容体の活性上昇を促す. これらの作用により,LTP を誘導する.( アミノ酸研究 2014;8: より改変 ) V-ATPase H Ca Ca 3) 平滑筋弛緩 Furchgott Zawadzki endothelium-derived relaxing factor EDRFNO EDRF NO EDRF NO endothelium-derived hyperpolarizing factor EDHF prostacyclin epoxyeicosatrienoic acid H S ATP K K ATP Ca K SK Ca IK Ca MST CAT H S MST/CAT H S EDRF 4) 細胞保護因子としての機能 H S cytochrome c oxidase H S NaHS μm ionotropic glutamate excitotoxicity oxidative glutamate toxicity H S H S H S γ-glutamylcysteine synthase γ-gcs glutamylcysteine ligase GCL H S H S CBS CSEMST

5 H S CBS CSE MST 5) そのほかの機構 ER ROS ER ER H S protein tyrosine phosphatase PTP PTP protein kinase-like ER kinase PERK H S ER 7. シグナル分子としてのポリサルファイド H S Ca H S S H S n n Ca nh S/ ( n)o H S n ( n)h O H S EC μm H S EC nm, TRPA TRPA TRPA sirna TRPA mrna TRPA HPLC H S S -SSH Snyder sulfhydration Tooheysulfuration Snyder GAPDH ATP K NF-κB H S H S S S S S Hatakeyama TRPA LTP H S NMDA 図 4 ポリサルファイドによる TRPA1 チャネル活性化ポリサルファイドは TRPA1 チャネルアミノ末端の 2 システイン残基に S を加え ( 過硫化 ), あるいは一方に S が入った場合はもう一方のチオールと反応し, システインジスルフィド結合を形成する. これにより, 構造変化が起り, 活性化される.( アミノ酸研究 2014;8: より改変 )

6 図 5 ポリサルファイドによる Nrf2 の核内移送促進と抗酸化遺伝子群の転写亢進ポリサルファイドは,Keap1 のシステイン残基を過硫化し, それによって Nrf2 が複合体から離れ, 核内に移動する. そこで, 抗酸化遺伝子群を活性化し, 細胞保護作用を誘導する.( アミノ酸研究 2014;8: より改変 ) TRPA Ca D-NMDA LTP, DTT TRPA NMDA H S LTP Keap /Nrf Nrf Keap PTEN MST MP LC/MS/MS H S H S H S H S 8. H 2 S と NO とのクロストーク NO H S endothelial NO synthase enos NO, CSE enos enos H S enos NO enos H S enos Fe - H S HNO HSNO HSNO NO HS HNO HSNO NO H S HSSNO NO 9. おわりに H S H S H S

7 NO -SH -SOH -SNO -SH H S H S H S, 謝辞 C 著者の利益相反 文 Abe K, et al. J Neurosci. ;:-. Hosoki R, et al. Biochem Biophys Res Commun. ; : -. Kimura Y, et al. FASEB J. ;:-. Elrod JW, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. ; :-. Tripatara P, et al. Lab Invest. ;:-. Shatalin K, et al. Science. ; : -. Zanardo RC, et al. FASEB J. ;:-. Yang W, et al. J Physiol. ; : -. Kaneko Y, et al. Diabetes. ;:-. Cai WJ, et al. Cardiovasc Res. ;:-. Papapetropoulos A, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. ; : -. Olson K, et al. J Exp Biol. ; :-. 献 Peng YJ, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. ; :-. Krishnan N, et al. Science Sig. ; :ra. Shibuya N, et al. Antioxid Redox Signal. ;: -. Shibuya N, et al. J Biochem. ; : -. Shibuya N, et al. Nat Commun. ; :. Nagai Y, et al. J Pharmacol Sci. ; :. Kimura Y, et al. FASEB J. ;:-. Koike S, et al. FEBS Lett. ; :-. Greiner R, et al. Antioxid Redox Signal. ;:-. Kimura H. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. ;: -. Mathai JC, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. ; :-. Czyzewski BK, et al. Nature. ; : -. Jennings ML. Am J Physiol Cell Physiol. ; :C -C. Furne J, et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. ; :R-R. Wintner EA, et al. Br J Pharmacol. ; : -. Lippert AR, et al. J Am Chem Soc. ; :-. Sasakura K, et al. J Am Chem Soc. ; :-. Stipanuk MH, et al. Biochem J. ; : -. Enokido Y, et al. FASEB J. ;:-. Niu W-N, et al. Antioxid Red Signal. ;: -. Taoka S, et al. J Inorg Biochem. ;: -. Meister A, et al. J Biol Chem. ; : -. Nagahara N, et al. J Biol Chem. ; :-. Shibuya N, et al. Nat Commun. ; :. Tiranti V, et al. Nat Med. ;: -. Viscomi C, et al. Nat Med. ;: -. Aizenman E, et al. Neuron. ; :-. Mikami Y, et al. J Biol Chem. ; :-. Furchgott RF, et al. Nature. ; : -. Chen G, et al. Br J Pharmacol. ;:-. Murphy TH, et al. Neuron. ; :-. Malhotra JD, et al. Antioxid Red Signal. ; :-. Nagai Y, et al. FASEB J. ;: -. Oosumi K, et al. Neurosci Res. ; :e -e. Mustafa AK, et al. Sci Signal. ; :ra. Kato A, et al. J Biochem. ;:-. Sen N, et al. Mol Cell. ;:-. Vandiver MS, et al. Nat Commun. ; :. Shigetomi E, et al. J Neurosci. ;:-. Kimura Y, et al. Sci Rep. ; :. Minamishima S, et al. Circulation. ; : -. King AL, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. ; :-. Kondo K, et al. Circulation. ; :-. Filipovic MR, et al. J Am Chem Soc. ; :-. Cortese-Krott MM, et al. Redox Biol. ; : -. Wallace JL, et al. Nat Rev Drug Discov. ;: -. Mishanina TV, et al. Nat Chem Biol. ;: -.

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