平成 24 年度 ホスフィンオキシドを触媒とした連続的不斉アルドール反応の開発 熊本大学大学院薬学教育部分子機能薬学専攻創薬化学講座分子薬化学分野 下田康嗣

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1 熊本大学学術リポジトリ Kumamoto University Repositor Title ホスフィンアキシドを触媒とした連続的不斉アルドール 反応の開発 Author(s) 下田, 康嗣 Citation Issue date Type URL Thesis or Dissertation Right

2 平成 24 年度 ホスフィンオキシドを触媒とした連続的不斉アルドール反応の開発 熊本大学大学院薬学教育部分子機能薬学専攻創薬化学講座分子薬化学分野 下田康嗣

3 略語表 本論文において 以下の略語を使用した Ac acetyl aq. aqueous Ar aryl BINAP 2,2 -bis(diphenylphosphino)-1,1 -binaphthyl dioxide BINL 1,1 -binaphthalene-2,2 -diol BITIP 4,4 -bis(diphenylphosphino)-2,2,5,5 -tetramethyl-3,3 -bithophenyl dioxide Bn benzyl Bu butyl t Bu tert-butyl brsm based on recovered starting material bp boiling point BQN 3,3 -dimethyl-2,2 -biquinoline N, N -dioxide Cp cyclopentadienyl Cy cyclohexyl DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene de diastereomeric excess DIP 4,5-bis-[(diphenylphosphanylmethyl)]-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolane dioxide DME 1,2-dimethoxyethane DMF N, N-dimethylformamide DMS dimethyl sulfoxide dr diastereomeric ratio ee enantiomeric excess EI electron impact ionization eq equivalent Et ethyl Fab fast atom bombardment hex hexane c ex cyclohexyl M highest occupied molecular orbital MPA hexamethylphosphroamide PLC high performance liquid chromatography RMS high-resolution mass spectrum IPA isopropyl alcohol

4 Ipc IR KMDS LA LB LRMS LUM s mp MS NMR PMB PPTS Pr i Pr rac R f rt sat. SEGPS SM Tf TF TIPS TLC TMEDA TMS isopinocamphenyl infrared ray potassium hexamethyldisilazide Lewis acid Lewis base low resolution mass spectrum lowest unoccupied molecular orbital methyl 2,4,6-trimethylphenyl melting point molecular sieves nuclear magnetic resonance phenyl p-methoxybenzyl pyridinium p-toluenesulfonate propyl isopropyl racemic retention factor room temperature saturated 5,5 -bis(diphenylphosphino)-4,4 -bi-1,3-benzodioxole starting material trifluoromethanesulfonyl tetrahydrofuran triisopropylsilyl thin layer chromatography N,N,N,N -tetramethylethylendiamine trimethylsilyl

5 目次 序論 1 本論第一章 キラルなホスフィンオキシドを Lewis 塩基触媒とした分枝型 連続的アルドール反応の開発 第一節 背景 10 第二節 反応条件の検討 16 第三節 各種基質の検討 20 第四節反応機構の考察 24 第二章 直鎖型連続的アルドール反応による多不斉中心を有する 3-オキソ-1,5-ジオール構造の構築 第一節 背景 27 第二節 反応条件の検討 31 第三節各種基質の検討 35 第四節 直鎖型および分枝型連続的アルドール反応の位置選択性の制御に関する検討 37 第五節反応機構の考察 40 結語 44 実験の部 45 参考文献 94

6 序論 序論 多成分連結反応 近年 石油資源の枯渇や 環境汚染等の諸問題に対する危機が強く叫ばれる中 環境に負荷の少ない方法論により医薬品や生物活性物質等の機能性分子を合成する手法の開発が強く望まれている 1 Simple Total Wender らは 理想の合成 (The ideal 100% Yield conversion synthesis) に必要なものとして 右記の8つの要素を示している (Fig. 1) 2 Ideal この要素の多くを ne step Synthesis Safe 満足しうる反応の一つとして 連続的結合形成 Readily available Resource starting material efficient 反応が挙げられる 本法は複数の原子間の結合 Environmentally friendly を一挙に構築することにより 反応工程の短縮 Fig. 1. "The Ideal Synthesis" showed by Wender et al. が可能である このため各工程の後処理や精製段階に要する溶媒等の資源 さらには要する時間や費用を減じることが可能である また 段階的な反応においてしばしば用いられる保護基の着脱の工程を削減できることも多く 環境負荷の少ない反応となる可能性を秘める このため 連続的結合形成反応の開発は 有機合成化学において非常に重要な課題である 一般に 連続的結合形成反応は多成分連結反応とカスケード反応に大別される このうち 多成分連結反応は 1つの反応容器の中で始めから共存 する3つないしはそれ以上の反応剤が連続的に反応し 1つの生成物を与える手法である (Scheme 1) 3 この際 基質の構造を変化させることで多様な骨格を1 工程で合成することが可能であるため 医薬品等の化合物ライブラリーの構築にも応用可能である A B C A B C Scheme 1. Concept of the Multicomponent Reaction. これに対し カスケード反応は分子内で1つの反応により生じた官能基がさらに新たな反応を起こす形式のものをいう (Scheme 2) 4 2 Scheme 2. Example of Cascade Reaction (Polyene Cyclization). 反応途中で新たな反応剤を加える手法はワンポット反応であり 多成分連結反応と厳密に区別されている 5 1

7 これらの手法の中で 多成分連結反応の歴史は古く その初の報告例は 1850 年の Strecker 反応に遡る 本反応は アルデヒドとアンモニア シアン化水素の3 成分が縮合し アミノニトリルを経て α-アミノ酸を与える手法である (Scheme 3) 6 序論 RC N 3 CN R N 2 CN / 2 R N 2 C 2 Scheme 3. Strecker Reaction. この他にも antzsch ジヒドロピリジン合成 7 Biginelli 反応 8 Mannich 反応 9 Passerini 反応 3b,c,10 Ugi 反応 3b,c,11 さらには Pauson-Khand 反応 12 など数多くの多成分連結反応の開発例が報告され 今日ではその多くがいわゆる人名反応として広く認知されている (Scheme 4) 13 R 3 R 2 (2 equiv.) N 3 R 3 R 2 N R 2 antzsch dihydropyridine synthesis N 2 C R 2 CR 3 R 3 C R 2 N N Biginelli reaction N R 2 C 2 Mannich reaction R 3 R 5 N R 5 R 4 R 2 R 3 R 4 C 2 R 2 R 3 R 4 NC R 2 R 3 N R 4 Passerini reaction C 2 R 2 N 2 R 3 R 4 R 5 NC R 3 R 4 N R 2 N R 5 Ugi reaction R 2 C R 3 R 4 (transition metal) R 2 R 3 R 4 Pauson-Khand reaction Scheme 4. Examples of Multicomponet Reaction. 2

8 近年では エナンチオ選択的な多成分連結反応も数多く報告されている 14 例えば List らによる有機分子触媒を用いたケトン アルデヒド アミンの3 成分から反応系中でのイミン形成を経て進行する不斉 Mannich 反応 15 や Enders らによる二度の Michael 反応とそれ 16 に続くアルドール連続反応からなる六員環構築反応などが報告されている (Scheme 5) List (2000) 序論 C N 2 L-proline DMF N 80% yield 93% ee N C 2 N Ar Enders (2009) C N 2 N CCl 3, rt TMS C 65% yield >98% de, >99% ee N 2 Michael additon C N 2 N TMS Michael additon C aldol reaction /dehydration N TMS Scheme 5. Examples of Asymmetric Multicomponent Reactions. N 2 このように 多成分連結反応は多様な官能基を有する複雑な骨格を短工程で合成できるため 極めて有効な手法となる ところが 連続的な Mannich 反応や Michael 反応のようなカルボニル基への付加反応を経る多成分連結反応が数多く報告されているにも関わらず 最も一般的な炭素 炭素結合形成反応の1つであるアルドール反応のみによる多成分連結反応は 意外にもその報告例が極めて少ない 3

9 Lewis 塩基 - 塩化ケイ素複合体を基盤とする不斉反応 序論 有機合成化学において 立体選択性の制御を指向した触媒と基質の相互作用の形式には イミニウムイオン 各種金属等の Lewis 酸 さらには Brønsted 酸を介したカルボニル基の活性化がその代表例として挙げられる 各活性化部位に不斉源を組み込むことで いずれの形式においても数多くのエナンチオ選択的な手法が開発されている (Fig. 2) R 3 N R4 R 2 iminium MLn R 2 Lewis acid B R 2 Brønsted acid Fig. 2. Catalyst-substrate Interactions. これに対し Lewis 塩基を触媒とする反応形式が近年注目を集めている 20 Lewis 塩基は その電子供与能により 塩化ケイ素化合物のような Lewis 酸性化合物との相互作用による反応を触媒する Lewis 塩基のような求核剤が反応することにより生じる高配位ケイ素中間体は 求核部位と求電子部位を併せ持つため 独特な反応性を呈する (Scheme 6) enhanced electrophilic character L L L D Lewis base X L X X Si δ Y D - L Si X X L X silyl compound Scheme 6. Reactivity of ypervalent Silicon Species. δ hypervalent complex Y δ - enhanced nucleophilic character 4

10 ケイ素原子は通常 sp 3 混成軌道をとり 4 配位であるが Lewis 塩基のような求核剤と反応すると容易に 原子価を拡張し 5 配位または 6 配位の高配位ケイ素中間体を与える (Scheme 7) 21 ケイ素原子において この原子価の拡張は 3d 軌道の関与ではなく ケイ素原子の p 軌道と 配位性官能基 の間の三中心四電子結合の関与の結果であることが示唆されている 5 配位中間体は 三方両錐型構造をと り sp 2 混成軌道からなる共有結合 3 本と アピカル位の一組の三中心四電子結合からなる また 6 配位中 間体は正八面体構造をとり 2 本の sp 混成軌道と 二組の三中心四電子結合からなる 配位数が増えるにつ れ ケイ素原子の軌道の s 性が高まり Lewis 酸性が増大する 序論 L L Si L L L L L L L hypervalent L Si L L Si L L L covalent L L p p sp 3 sp 2 E sp Scheme 7. Model of ypervalent Silicon Species. また ケイ素原子 p 軌道と配位性官能基の電子が相互作用し 三中心四電子結合 22 を形成する際 3つの混成軌道を形成する (Fig. 3) エネルギー準位の低い方から 結合性軌道 非結合性軌道 反結合性軌道であり その M( 最高被占軌道 ) は 非結合性軌道にある この際 その電子は配位性官能基に局在化しており 配位性官能基の Lewis 塩基性は増大する LUM ψ 3 antibonding M ψ 2 nonbonding ψ 1 bonding Fig. 3. Molecular rbital of Three-center-four-electron Bond. 5

11 この性質を利用し 高配位ケイ素中間体にキラルな Lewis 塩基触媒を作用させることで 不斉触媒化を実現したのは Denmark らである 彼らは キラルなホスホロアミドを Lewis 塩基触媒として用いることで アリルトリクロロシランを用いたアリル化反応 23 や トリク 24 ロロシリルエノールエーテルを用いたアルドール反応がエナンチオ選択的に進行することを見出した 本反応系では 求核剤の塩化ケイ素化合物に Lewis 塩基が二座配位することで 求電子剤のカルボニル化合物といす型環状遷移状態 25 を経て反応が進行するため 高度な立体制御が可能であるという特徴を有する (Scheme 8) 序論 Denmark (1994) SiCl 3 N P N N (25 mol%) C 2 Cl 2, 78 C, 24 h Denmark (1996) SiCl 3 C N P N N (10 mol%) C 2 Cl 2, 78 C, 2 h 74% yield, 59% ee 95% yield, syn/anti = 1:65 93% ee (anti) Cl R 2 LB R 3 Si R 3 SiCl3 LB R 3 R 2 R 2 LB Cl R Cl 1 (E)-enol ether - anti-adduct R 2 SiCl 3 (Z)-enol ether R 3 LB LB : Lewis Base R 3 Cl R 2 LB Si LB Cl Cl - R 3 R 2 syn-adduct Scheme 8. Lewis Base-mediated Reaction via 6-mbered Transition State Involving ypervalent Silicate. 6

12 当研究室においても 独自に設計した軸不斉ピリジン N オキシド 26 や 市販の不斉配位子から容易に調製可能なホスフィンオキシド 27 さらには構造変換が容易なジニトロン 28 を Lewis 塩基触媒とした不斉反応 29 を開発している (Fig. 4) P 2 序論 N N P 2 Ar N N Ar N-oxide (BQN) phosphine oxide (BINAP) dinitrone Fig. 4. Chiral Lewis Bases. さらに当研究室では トリクロロシリルエノールエーテルを用いたアルドール反応を より汎用性の高い直接的アルドール反応へと展開することに成功している トリクロロシリルエノールエーテルは高活性であるものの 水に触れると速やかに分解するため 取り扱いに注意する必要がある また その調製の際 対応するケトンから2 工程を経て合成する必要があるため その供給に問題を抱えていた (Scheme 9) 30 TMS g(ac) 2 SiCl 4 C 2 Cl 2, rt SiCl 3 ighly reactive but labile to 2. Scheme 9. Preparation of Trichlorosilyl Enol Ether. このため Lewis 塩基存在下 カルボニル化合物に四塩化ケイ素を作用させることにより 反応系中でトリクロロエノールエーテルを発生させ 求電子剤のアルデヒドと反応させる手法を開発した (Scheme 10) 31 本反応系は報告例の少ない2つのアルデヒド間の交差アルドール反応にも適用可能である (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 3 SiCl 4 (1.5 eq) i Pr 2 NEt (10 eq) C EtCN, 0 C, 6 h (1.1 eq) P 2 P 2 (S)-BINAP 79% yield syn / anti = 1:31, 73% ee (anti) C (1.5 eq) C (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 4 (1.5 eq) i Pr 2 NEt (5 eq) EtCN, rt, 0.5 h NaB 4 (1.5 eq), rt, 0.5 h 99% yield, 58% ee Scheme 10. Direct Aldol Reaction Catalyzed by Chiral osphine xide. 7

13 また 当研究室では Lewis 塩基触媒による還元的アルドール反応を開発している 32 本手法は エノンにトリクロロシランを作用させることで エノンの 1,4 還元が進行し この際生じたトリクロロエノールエーテルのアルドール反応が進行する (Scheme 11) (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 3 (2.0 eq) SiCl 3 C EtCN, 78 C, 24 h triclorosilyl enol ether 70% yield, syn/anti = 94:6 91% ee (syn) Scheme 11. Reductive Aldol Reaction Using Trichlorosilane Catalyzed by Chiral osphine xide. 序論 四塩化ケイ素とカルボニル化合物によるトリクロロシリルエノールエーテルの生成は Lewis 塩基な しには進行しない 反応溶液の 1 NMR 測定により 四塩化ケイ素およびアミンのみではカルボニル化合物 のエノール化は進行しないが Lewis 塩基を加えることでエノール化が進行することを見出した (Scheme 12) これは 四塩化ケイ素に Lewis 塩基が配位することでケイ素原子の Lewis 酸性が増大し カルボニル α 位の 酸性度が上昇したことで 3 級アミンでも引き抜きが可能になったためであると考えられる LB SiCl 4 amine SiCl SiCl 4 4 SiCl 3 Lewis base (LB) SiCl 4, amine Scheme 12. Generation of Trichlorosilyl Enol Ether Catalyzed by Lewis Base. また 最近当研究室では 四塩化ケイ素よりも Lewis 酸性が高いトリクロロシリルトリフラートを用いることで 低温下でもケトンのエノール化が進行し 高エナンチオ選択的にアルドール付加体が得られることを報告している (Scheme 13, Eq. 1) 33 さらに トリクロロシリルトリフラートを用いれば 通常求電子性が低いケトンを求電子剤としたアルドール反応が進行することを見出している (Scheme 13, Eq. 2) 34 C Br (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 3 Tf (2.0 eq) Cy 2 N (10 eq) EtCN, 40 C, 2 h Br 84% yield syn / anti = 3:97 88% ee (anti) (1) (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 3 Tf (2.0 eq) i Pr 2 NEt (5.0 eq) i PrCN, 60 C, 24 h 86% yield dr = 92:8 84% ee (2) Scheme 13. Trichlorosilyl Triflate-mediated Aldol Reactions. 8

14 これら2つの手法は 反応系中でのトリクロロシリルエノールエーテルの生成およびアルドール反応の双方の段階を Lewis 塩基が触媒している (Scheme 14) このように Lewis 塩基は多段階反応にも応用可能であり 複数の反応点を活性化することが必要な多成分連結反応においても 有効な触媒となることが示唆された 序論 R 2 or R 2 SiCl 4 amine SiCl 3 Lewis Base SiCl 3 Lewis Base R 2 trichlorosilyl enol ether R 3 C R 2 R 3 Scheme 14. Successive Generation of Trichlorosilyl Enol Ether and Aldol Reaction Catalyzed by Lewis Base. 以上の背景を踏まえ ホスフィンオキシドを Lewis 塩基触媒として用いることで これまで未開拓であったエナンチオ選択的な連続的アルドール反応を開発すべく研究を行ったので以下の順に述べたい 1. キラルなホスフィンオキシドを Lewis 塩基触媒とした分枝型連続的アルドール反応の開発 2. 直鎖型連続的アルドール反応による多不斉中心を有する 3-オキソ-1,5-ジオール構造の構築 9

15 本論 第 1 章第 1 節 第 1 章キラルなホスフィンオキシドを Lewis 塩基触媒とした分枝型連続的アルドール反応の開発 第 1 節背景 アルドール反応は 有機合成化学上最も重要な炭素 炭素結合形成反応の1つであり これまでホウ素 ケイ素をはじめとして様々な金属を用いたものなど種々形式によるアルドール反応が開発されている 35 その代表的な例として 向山アルドール反応 36 や Evans アルドール反応 37 が挙げられる (Scheme 15) 前者は 安定であり単離可能なシリルエノールエーテルをエノラート等価体として用い Lewis 酸により活性化されたアルドール受容体と反応させる手法である また後者は 不斉補助基を有するアルドール供与体を用いるものであり 酸素 ホウ素結合を含む強固な遷移状態を経るため 高度な立体制御が可能である 現在 これらの手法を基盤としたアルドール反応を利用することで アルドール付加体の高立体選択的な合成が可能であるが シリルエノールエーテル等のエノラート等価体の事前調製の必要がある点や 化学量論量の不斉補助基を必要とし その着脱の工程が必要であるなど未だ改善すべき点も多い Mukaiyama (1991) C Cl Evans (1981) N TMS SEt chiral diamine (1.1 eq) Sn(Tf) 2 (1.0 eq) n Bu 2 Sn(Ac) 2 (1.1 eq) C 2 Cl 2, 78 C, 20 h Bu 2 BTf (1.1 eq) i Pr 2 NEt (1.2 eq) C 2 Cl 2, 78 C Cl 96% yield syn only, >98% ee N i Pr i Pr BR 2 SEt N N chiral diamine N 78% yield, dr = > 500:1 Scheme 15. Typical Aldol Reactions. (Mukaiyama Aldol Reaction and Evans Aldol Reaction) この問題点を解決すべく 近年盛んに研究されている手法が 直接的アルドール反応 38 である 本手法は シリルエノールエーテルなどのエノラート等価体を事前調製するのでなく 反応系中で発生させ 直接アルデヒドと反応させる手法をいう このため その反応操作は非常に簡便であり効率的な手法となる 10

16 第 1 章第 1 節 その先駆的な研究として 柴崎らによる BINL とリチウムおよびランタンからなる複核錯体を用いたもの 39 や や Trost らによる亜鉛を中心とした二核錯体を用いたもの 40 が報告された (Scheme 16) Shibasaki (1997) R (R)-LLB (8 mol %) KMDS (7.2 mol %) 2 (16 mol %) TF, 20 C, 36 h R Li Li La Li R = BnC 2 C(C 3 ) 2-91% yield, 90% ee LLB Trost (2000) phenol ligand (5 mol %) Et 2 Zn (10 mol %) 3 P=S (15 mol %) TF, MS4A Scheme 16. Pioneer Works of Enantioselective Direct Aldol Reaction. 79% yield, 99% ee Et Zn Zn N N dinuclear Zinc catalyst この報告を契機に 直接的アルドール反応の開発は 有機合成化学において一大潮流と なる 2000 年に List, Barbas らは プロリン等の第二級アミンを有機分子触媒として用い キラルなエナミンを求核剤とするアルドール反応を開発した (Scheme 17) 41 List, Barbas (2000) N L-proline DMS C 2 (30 mol %) N C 2 Scheme 17. Proline-mediated Direct Aldol Reaction. 97%, 96% ee その後 様々な修飾を施されたプロリン型触媒が開発され 直接的アルドール反応の開 発は隆盛の一途を辿っている (Fig. 5) 47 N NR 2 N N N TMS N N N N N Barbas 42 MacMillan 43 ayashi, Jørgensen 44 Yamamoto 45 Maruoka 46 Fig. 5. Examples of Chiral Amine Catalysts. R R N 11

17 第 1 章第 1 節 当研究室でも前述のように 四塩化ケイ素およびアミン存在下 キラルなホスフィンオキシドを Lewis 塩基触媒とすることで 環状ケトンがトリクロロシリルエノールエーテルを経てアルデヒドと反応することによる直接的アルドール反応を開発している 31 (Scheme 18) (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 3 SiCl 4 (1.5 eq) i Pr 2 NEt (10 eq) C EtCN, 0 C, 6 h (1.1 eq) P 2 P 2 (S)-BINAP Scheme 18. Direct Aldol Reaction Catalyzed by Chiral osphine xide. 79% yield syn / anti = 1:31, 73% ee (anti) ところで 本反応の検討過程において 鎖状ケトンであるアセトフェノン (1a) を基質としたところ 想定していた単純なアルドール付加体はわずかに得られたのみで アルドール付加体がさらにもう1 分子のアルデヒドと反応した 分枝型のダブルアルドール付加体が2つのジアステレオマー混合物として得られ 有意なエナンチオ選択性が観測されることがわかった (Scheme 19) 1a C 2a (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 4 (1.5 eq) i Pr 2 NEt (10 eq) EtCN, 0 C, 6 h Scheme 19. Unexpected Double Aldol Reaction. chiro-3a meso-3a 76% (based on 2a) chiro / meso = 2:1, 21% ee (chiro) これまでに多くのアルドール反応が報告されているが その大部分は アルドール供与体 1 分子とアルドール受容体 1 分子間の反応である このように 3 分子以上の反応剤が連続して反応する形式のものは副反応として進行することは知られているが これを制御した反応の開発例は極めて少ないのが現状であった 12

18 第 1 章第 1 節 その数少ない連続的アルドール反応の一つとして 安孫子 正宗らによるホウ素トリフラートを用いた不斉補助基を有するエステル1 分子とアルデヒド2 分子による連続的アルドール反応が挙げられる (Scheme 20), 48 Abiko, Masamune (2002) R i Pr Cy 2 BTf (2.5 eq) Et 3 N (3.0 eq) CCl 3, 78 C R i Pr R i Pr 76% yield i Pr i Pr R = s N S Bn Scheme 20. Boron-mediated Double Aldol Reaction. 97 (80% de) : 3 また 山本らは 独自に見出した嵩高いケイ素置換基 ( スーパーシリル基 49 ) を有するアセトアルデヒド由来のシリルエノールエーテルを用いることで シリルエノールエーテルが3 度にわたり付加する連続的アルドール反応を開発している (Scheme 21) 50 本反応は 1 度目のアルドール反応により生じたアルドール付加体のホルミル基に連続的にシリルエノールエーテルが反応する この際 嵩高いスーパーシリル基を避けるべくシリルエノールエーテルが接近することで 極めて高いジアステレオ選択性が発現する Yamamoto (2010) C Tf 2 N (0.1 mol %) Si Si Si Si Si I (10 mol %) C C 2 Cl 2, 40 C (5.0 eq) Si = Si(Si 3 ) 3 Scheme 21. Triple Aldol Reaction Using "Supersilyl" Group. 81% yield dr = 81:9:8:<2 安孫子らは本反応の中間体として 二ホウ素エノラート I の生成を明らかにしている (Scheme 22) エステル から二ホウ素エノラートがまず生成し 1 分子目のアルデヒドと反応する さらに 炭素 ホウ素エノラート II から酸素 ホウ素エノラートへ III の異性化が進行し 2 分子目のアルデヒドと反応することで生成物が得 られる Cy 2 BTf Et 3 N BCy 2 Cy 2 BTf Et 3 N BCy 2 BCy 2 BCy 2 I BCy 2 R 2 C R 2 BCy 2 II Cy 2 B BCy 2 R 2 C III Scheme 22. Plausible chanism for Boron-mediated Double Aldol Reaction. R 2 R 2 R 2 13

19 第 1 章第 1 節 また ごく最近 Murugesu らは 系中調製したマンガン錯体を用いることで その立体選択性に関する記述はないものの アセトンとバニリン誘導体からの連続的アルドール反応が進行することを報告している (Scheme 23) 51 Murugesu (2012) C (solvent) MnCl 2 Et 4 N acetone, rt, 3-4 days Scheme 23. Manganese Complex-mediated Double Aldol Reaction. 66% yield このように 連続的アルドール反応は 一挙に 1,3-ジオール構造を有する骨格を立体選択的に構築することができる非常に有用な手法となりうるが その報告例は極めて少なく 本反応形式を不斉触媒化した例はない なお エナミンを経由したエナンチオ選択的な連続的 Mannich 反応が List らにより報告されている (Scheme 24) 52 List (2008) Boc N S N L-proline CN C 2 (20 mol %) Boc S N Boc N C S Scheme 24. Enantioselective Double Mannich Reaction. 93% yield, dr = >99:1 >99% ee また 向山らは 段階的な手法ではあるものの 別途調製したアルドール付加体にスズトリフラート存在下 アルデヒドを作用させることで同様の付加体が高ジアステレオ選択的に得られることを報告している (Scheme 25) 53 Mukaiyama (2003) i Pr C Sn(Tf) 2 (1.1 eq) DBU (2.0 eq) C 2 Cl 2, 78 C i Pr 81% yield, dr = 99:1 Scheme 25. Stepwise Double Aldol Reaction. 14

20 第 1 章第 1 節 このため筆者は ホスフィンオキシドを Lewis 塩基触媒とすることで連続的アルドール付加体が得られるという知見をもとに エナンチオ選択的な連続的アルドール反応の一般化および反応機構の解明を目指し 検討を開始した 本章に述べる反応系で得られる連続的アルドール付加体には 以下に示す4つの異性体が存在する (Fig. 6) このうち 主生成物の 2 つはエナンチオマーの関係にある 本論文においてはこの種の化合物をイノシトー ルの表記に倣い chiro と表記する また meso 化合物はジアステレオマーの関係にある 2 種類が想定される が 本反応系では meso-3a のみが生成し meso -3a は観測されなかった なお meso-3a の構造はジオールを 対応するアセトナイドへと導き 1 NMR における下図中に示す a と b のカップリング定数 (J = 3.2 z) から 決定した (Scheme 26) d-chiro-3a l-chiro-3a Fig. 6. Assumed Stereoisomers of 3a. meso-3a meso'-3a (not observed) PPTS (5 mol %) 2,2-dimethoxypropane (5 eq) DMF, rt, 12 h meso-3a Scheme 26. Confirmation of Configuration of meso-3a. b a J a-b = 3.2 z 15

21 第 2 節反応条件の検討 第 1 章第 2 節 直接的アルドール反応 31 の条件を参考に アセトフェノン (1a) およびベンズアルデヒド (2a) を基質として 反応条件の最適化から検討を開始した (Table 1) まず溶媒検討を行った (S)-BINAP を Lewis 塩基触媒として用い プロピオニトリル中 40 C にて反応させた場 合は 反応性が低く化学収率は低調ではあるものの 良好なエナンチオ選択性で連続的アルドール付加体 3a が得られた (entry 1) 溶媒にジクロロメタンを用いたところ エナンチオ選択性がわずかに低下したものの 高い化学収率で付加体 3a を与えた (entry 2) トルエンもしくは TF を用いたところ 反応が全く進行しなかった (entries 3 and 4) これは トルエン中におけるホスフィンオキシドの溶解性の低さおよび TF の Lewis 塩基性のため 四塩化ケイ素が失活したことがそれぞれ原因として考えられる このため 反応性が良好なジクロロメタンおよび エナンチオ選択性が良好なプロピオニトリルの混合溶媒を用いることとした 2つの溶媒の比率を検討したところ 1:1の比率で混合した際に 化学収率およびエナンチオ選択性のバランスが良いことから ジクロロメタンとプロピオニトリルの1:1の混合溶媒を以降用いることとした (entry 5) Table 1. Screening of Solvents 1a C 2a (2.2 eq) (S)-BINAP (10 mol%) SiCl 4 (4 eq) i Pr 2 NEt (5 eq) solvent, 40 C, 24 h chiro-3a meso-3a (S)-BINAP P 2 P 2 entry solvent EtCN C 2 Cl 2 toluene TF C 2 Cl 2 /EtCN (1:1) C 2 Cl 2 /EtCN (1:4) C 2 Cl 2 /EtCN (4:1) yield, % a) NR NR chiro/meso b) 73:27 81: :23 75:25 80:20 ee, % (chiro) c) a) Isolated yield. b) Determined by 1 NMR analysis. c) Determined by PLC analysis. エントリー 2とエントリー 5の結果に大差はないが 60 C にて反応を行った際にジクロロメタンのみ用いた場合の生成物のエナンチオ選択性は 61% ee とほとんど変化がなかったのに対し ジクロロメタンとプロピオニトリルの混合溶媒を用いた場合は 70% ee に向上した 後者の方が エナンチオ選択性が向上したため エントリー 5の条件を最適条件とした 16

22 第 1 章第 2 節 続いて 各種アミンの検討を行った (Table 2) ジイソプロピルエチルアミン ジシクロヘキシルメチルアミン さらにはペンピジンのような嵩高く 十分な塩基性を有するアミンを用いた場合に良好な結果が得られた (entries 1, 4 and 5) 2,6-ルチジンはその塩基性の低さのため また トリエチルアミンは立体障害の少なさにより四塩化ケイ素と直接結合し四塩化ケイ素が失活したため それぞれ反応が進行しなかったと考えられる (entries 2, 3) 安価かつ良好な化学収率で付加体が得られたジシクロヘキシルメチルアミンを用い 反応温度を 60 C にすることで エナンチオ選択性は 70% ee にまで向上した (entry 6) Table 2. Screening of Amines 1a C 2a (S)-BINAP (10 mol%) SiCl 4 (4 eq) amine (5 eq) C 2 Cl 2 /EtCN, 40 C 24 h (2.2 eq) chiro-3a meso-3a entry d) amine i Pr 2 NEt 2,6-lutidine Et 3 N pempidine Cy 2 N Cy 2 N yield, % a) 71 NR NR a) Isolated yield. b) Determined by 1 NMR analysis. c) Determined by PLC analysis. d) at 60 C. chiro/meso b) 77: :23 77:23 78:22 ee, % (chiro) c) N 2,6-lutidine N pempidine ジイソプロピルエチルアミンを用いた場合に化学収率が低下した原因は 副反応にアルデヒドが消費された ためである 嵩高いアミンに四塩化ケイ素を作用させることでヒドリドが生じ アルデヒドの還元および 生じたエナミンのアルデヒドへの付加が進行し ベンジルアルコールおよびシンナムアルデヒドが生成する (Scheme 27) ジシクロヘキシルメチルアミンはイミニウムからエナミンのへ異性化が起こらないため アルデヒドの副反応への消費が少ない なお 当研究室では本結果を利用し より嵩高いアミンおよびトリクロロシリルトリフラートを用いることで エノンの 1,4- 還元が定量的に進行することを報告している 54 N SiCl 3 X X - N X X N C N i Pr 2 SiCl 3 Scheme 27. Reduction of Aldehyde by ydride Generated from Sterically Congested Amine. 17

23 第 1 章第 2 節 四塩化ケイ素およびジシクロヘキシルメチルアミンの当量の詳細な検討を行った (Table 3) アミンを四塩化ケイ素と同じ4 当量用いたところ 反応性が低下した (entry 2) 本反応系は アミンによるプロトンの引き抜きが必要であるため 反応系中を塩基性に保つことが重要であると考えられる 四塩化ケイ素およびアミンの当量を増加しても これ以上の反応の加速効果は見出されなかった (entry 2) 四塩化ケイ素を減量したところ 2 当量までは若干の化学収率の低下が見られたのみであったが 1 当量のみ用いた場合は反応が完結せず 化学収率が半減した (entries 4,5) このことから 本反応では 2 分子の四塩化ケイ素が関与していることが示唆される なお 以降の検討には反応性を維持すべく 四塩化ケイ素 4 当量 ジシクロヘキシルメチルアミン5 当量の条件を用いることとした Table 3. Effect of Equivalent of SiCl 4 and Amine 1a C 2a (S)-BINAP (10 mol%) SiCl 4 (X eq) Cy 2 N (Y eq) C 2 Cl 2 /EtCN, 60 C 24 h (2.2 eq) chiro-3a meso-3a entry SiCl 4 (X eq) Cy 2 N (Y eq) yield, % a) chiro/meso b) ee, % (chiro) c) : : : : :22 68 a) Isolated yield. b) Determined by 1 NMR analysis. c) Determined by PLC analysis. この他に 溶媒の濃度 試薬の添加順序 他の塩化ケイ素試薬 (Fig. 7) の検討を行ったが これまでの条件を 上回る結果は得られなかった SiCl 3 Tf SiCl 3 Br Cl 3 Si-SiCl 3 SiCl 3 SiBr 4 Fig. 7. ther Silylating Reagents. 18

24 第 1 章第 2 節 続いて 各種 Lewis 塩基のスクリーニングを行った (Table 4) ビアリール骨格を有する BINAP 誘導体や SEGPS さらには tetra-bitip 55 を用いた場合は良好な結果を与えた (entries 1-3) ビアリール骨格を有さない DIP や N-オキシドである BQN は化学収率 立体選択性ともに低調であった (entries 4,5) 最も良好な立体選択性を与えたのは tetra-bitip であったが 汎用性の観点 から 以降の検討には引き続き BINAP を用いることとした Table 4. Screening of Chiral Lewis Bases C 1a 2a (2.2 eq) Lewis Base (10 mol%) SiCl 4 (4 eq) Cy 2 N (5 eq) C 2 Cl 2 /EtCN 60 C, 24 h chiro-3a meso-3a entry Lewis Base BINAP tolbinap SEGPS tetra-bitip DIP BQN yield, % a) chiro/meso b) 78:22 76:24 79:21 79:21 68:32 69:31 ee, % (chiro) c) a) Isolated yield. b) Determined by 1 NMR analysis. c) Determined by PLC analysis. S PAr 2 PAr 2 Ar = : BINAP Ar = 4-tolyl: tolbinap P 2 P 2 SEGPS P 2 P 2 S tetra-bitip P 2 P 2 DIP N N BQN tetra-bitip は市販のビチオフェンをホスホニル化 酸化した後 光学分割を経て調製する必要があっ た (Scheme 28) 56 S 1) t BuLi 2) 2 PCl S P 2 1) xidation 2) ptical resolution S P 2 S S P 2 S P 2 Scheme 28. Synthesis of tetra-bitip 19

25 第 3 節各種基質の検討 第 1 章第 3 節 ここまでの条件を用いて 各種ケトン (1a-l) とベンズアルデヒド (2a) との連続的アルドール反応を行った 電子求引性置換基を有する p-ブロモアセトフェノン (1b) を用いた場合は 反応性が低下し 反応の完結に長時間を要した (entry 2) オルト位に置換基を有するケトン 1d では立体選択性が低下したものの (entry 4) 様々な芳香族ケトンを用いた場合に良好な立体選択性が観測された (entries 1-3,5) また エノン構造を有するベンザルアセトン(1f) に おいても反応は円滑に進行した (entry 6) 特に 芳香環上にヘテロ原子を有するケトン 1g および 1h では高いエナンチオ選択性が観測された (entries 7,8) これは 芳香環上のヘテロ原子と四塩化ケイ素とのキレーションにより 強固な遷移状態を形成しているためであると考えられる (Fig 8) アセチルシクロプロパン (1i) や アセチルシクロヘキサン (1j) のような脂肪族ケトンは反応性が低く 溶媒にジクロロメタンのみを用いる必要があったが 高立体選択的に連続的アルドール付加体が得られた (entries 9,10) メチルエチルケトン(1k) を用いた場合は 分枝型付加体 3k は全く得られず カルボニル基両側の反応点でそれぞれ1 分子ずつのアルデヒドと反応した直鎖型の連続的アルドール付加体 4a が立体選択的に得られた (entry 11) その詳細は第 2 章にて述べる Table 5. Double Aldol Reaction between Various Ketones (1a-k) and Benzaldehyde (2a). Cl Si =P Cl =P * Cl - Fig 8. Plausibe Transition State. R 1a-k C 2a (2.2 eq) (S)-BINAP (10 mol%) SiCl 4 (4 eq) Cy 2 N (5 eq) C 2 Cl 2 /EtCN, 60 C 24 h R chiro-3a-k R meso-3a-k entry ketone, R product 1 (1a) 3a d) e) e) e) 4-BrC 6 4 (1b) 3b 4-C 6 4 (1c) 3c 2-C 6 4 (1d) 3d 2-naphthyl (1e) 3e C=C (1f) 3f 2-Thienyl (1g) 3g 2-Furyl (1h) 3h Cyclopropyl (1i) 3i Cyclohexyl (1j) 3j Et (1k) yield, % a) chiro/meso b) 86 78: : : : : : : : : :23 e) f) 4a 65 90:10 ee, % (chiro) c) Et 4a 3k (not observed) a) Isolated yield. b) Determined by 1 NMR analysis. c) Determined by PLC analysis. d) 48 h. e) Reaction was carried out in C 2 Cl 2 instead of C 2 Cl 2 /EtCN. f) Ratio of major diastereomer and minor diastereomer. 20

26 第 1 章第 3 節 続いて 良好な結果を与えた 2-アセチルフラン (1h) およびアセチルシクロプロパン (1i) を用いて 各種アルデヒドとの連続的アルドール反応の検討を行った (Table 6) 2-アセチルフラン (1h) と各種アルデヒドとの反応は円滑に進行し 高エナンチオ選択的に付加体を与えた (entries 1-5) 特に フルフラール(2e) との反応では本反応系で最高の 97% ee が観測され た (entry 5) 一方 非共役アルデヒドであるヒドロシンナムアルデヒド (2f) を用いたところ 反応が全く進行しなかった (entry 6) 本反応系において非共役アル SiCl 4 Cl SiCl 3 Fig. 9. Deactivation of Aliphatic Aldehyde. デヒドは 四塩化ケイ素より生じた塩化物イオンの付加により生じるクロロヒドリンとなるため 求電子性が低下したためであると考えられる (Fig 9) 57 アセチルシクロプロパン (1i) を用いた場合にも良好な化学収率で付加体が得られ いずれも高いエナンチオ選択性が観測された (entries 7-13) Table 6. Double Aldol Reaction between 2-Acetylfuran (1h) or Acetylcyclopropane (1i) with Various Aldehyde (2a-h). 1h or 1i R 2 C 2a-x (2.2 eq) (S)-BINAP (10 mol%) SiCl 4 (4 eq) Cy 2 N (5 eq) solvent, 60 C, 24 h R 2 R 2 R 2 R 2 chiro-3h,i,l-v meso-3h,i,l-v entry a) ketone, aldehyde, R 2 product yield, % b) chiro/meso c) ee, % (chiro) d) 1 2-Furyl (1h) (2a) 3h 88 86: Furyl (1h) 4-C 6 4 (2b) 3l 90 86: Furyl (1h) 4-BrC 6 4 (2c) 3m 75 83: Furyl (1h) 2-Naphthyl (2d) 3n 84 87: Furyl (1h) 2-Furyl (2e) 3o 80 92: Furyl (1h) C 2 C 2 (2f) 3p NR Cyclopropyl (1i) (2a) 3i 77 98: Cyclopropyl (1i) 4-C 6 4 (2g) 3q 76 88: Cyclopropyl (1i) 4-C 6 4 (2b) 3r 90 97: Cyclopropyl (1i) 4-BrC 6 4 (2c) 3s 93 97: Cyclopropyl (1i) 2-Naphthyl (2d) 3t 96 96: Cyclopropyl (1i) 2-Furyl (2e) 3u 77 95: Cyclopropyl (1i) C=C (2h) 3v 61 80:20 85 a) The reaction of 1h was conducted in C 2 Cl 2 /EtCN (1:1), whereas the reaction of 1i was conducted in C 2 Cl 2. b) Isolated yield. b) Determined by 1 NMR analysis. c) Determined by PLC analysis. d) Reaction was carried out in C 2 Cl 2 instead of C 2 Cl 2 /EtCN. 21

27 第 1 章第 3 節 続いて 本反応系の適用範囲の拡大を目指し Danishefski ジエン 58 の前駆体として知られる 4-メトキシ-3-ブテン-2-オン (1l) に本反応を適用することとした 本化合物を用いることで 連続的アルドール反応が進行した後 分子内環化反応が進行し 2,3-ジヒドロ-4-ピラノン誘導体が得られることを期待した (Scheme 29) 1l ArC (S)-BINAP SiCl 4 amine Double Aldol Reaction Ar Ar Cyclization Ar Ar Scheme 29. Synthesis of 2,3-Dihydro-4-pyranone by Successive Double Aldol Reaction and Cyclization. 実際に ジクロロメタンとプロピオニトリルの混合溶媒中 40 C にてベンズアルデヒド (2a) と反応させたところ 環化反応まで連続して進行したジヒドロピラノン誘導体 3w が良好な化学収率で得られた (Scheme 30) 主に3つのジアステレオマーが生成し 主生成物は良好なエナンチオ選択性を示した なお 本化合物の相対立体配置は X 線結晶構造解析により決定した (Fig. 10) Fig. 10. X-ray Structure of 3w. 1l C 2a (3.0 eq) (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 4 (3 eq) i Pr 2 NEt (5 eq) C 2 Cl 2 /EtCN (1:1) 40 C, 4 h 60% yield, 3w : 3w' : 3w" = 84 : 5 : 11 80% ee (3w) Scheme 30. Construction of 2,3-Dihydro-4-pyranones via Double Aldol Reaction. 3w 3w' 3w" 本反応で得られた3つのジアステレオマーのうち 3w と 3w は同程度のエナンチオ選択性が観測され 3x にはエナンチオ選択性は観測されなかった このことから 3w および 3w は立体選択的に得られた chiro 体が環化したもので 3w は meso 体が環化したものであると考えられる 本手法は 3つの連続する不斉中心を有する 2,3-ジヒドロ-4-ピラノン骨格を1 工程で構築できるものであるため ピラン骨格構築の有効な手法となりうる 22

28 第 1 章第 3 節 本反応で用いる 4-メトキシ-3-ブテン-2-オン (1l) は 安定性に乏しく 反応中において副反応が進行している このため 最近当研究室では 4-メトキシ-3-ブテン-2-オンのメトキシ基をフェノキシ基へと変換することで 円滑に反応が進行することを見出している (Scheme 31) Et 1l' C 2a (3.0 eq) (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 4 (3 eq) i Pr 2 NEt (5 eq) C 2 Cl 2 /EtCN (1:1) 60 C, 24 h 3w 76% yield, dr = 84 : 5 : 11 83% ee (3w) Scheme 31. Construction of 2,3-Dihydro-4-pyranones Using Aryloxy Ketone. 23

29 第 4 節反応機構の考察 第 1 章第 4 節 本反応は二度にわたるアルドール反応が進行しているが その反応機構の詳細は不明であった 本反応の反応機構を解明すべく検討を行ったので以下に述べる まず 2 段階目のアルドール反応における Lewis 塩基の関与の有無を調査すべく 別途調製したアルドール付加体 5a に BINAP 非存在下 四塩化ケイ素のみを作用させた この結果 反応が全く進行せず アルドール付加体が脱水したカルコンが得られるのみであった (Scheme 32, Eq. 1) 一方 R または S 配置の立体化学を有する光学活性なアルドール付加体 5a 59 に S 配置の BINAP 存在下 アルドール反応を行ったところ 若干のマッチ-ミスマッチ効果は見られるものの出発物質の立体化学を反映した付加体 3a が得られることがわかった (Scheme 32, Eqs. 2,3) また ラセミ体の BINAP を用いて R 配置のアルドール付加体 5a と反応させたところ 同様の結果が得られた (Scheme 32, Eq. 4) これらの結果より 本反応の選択性発現には 1 段階目のアルドール反応における選択性が大きく寄与していることが示唆された rac-5a C 2a (1.2 eq) SiCl 4 (4 eq) Cy 2 N (5 eq) C 2 Cl 2, 60 C, 24 h 3a (1) No reaction (R)-5a 67% ee (R) C 2a (1.2 eq) (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 4 (4 eq) Cy 2 N (5 eq) C 2 Cl 2, 60 C, 24 h (R,R)-3a (2) 58% yield (77% brsm) chiro / meso = 88:12 64% ee (chiro, R, R) (S)-5a 68% ee (S) (R)-5a 67% ee (R) C 2a (1.2 eq) C 2a (1.2 eq) Scheme 32. Investigation of Reaction chanism. (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 4 (4 eq) Cy 2 N (5 eq) C 2 Cl 2, 60 C, 24 h rac-binap (10 mol %) SiCl 4 (4 eq) Cy 2 N (5 eq) C 2 Cl 2, 60 C, 24 h (S,S)-3a (R,R)-3a (3) (4) 56% yield (76% brsm) chiro / meso = 84:16 70% ee (chiro, S, S) 59% yield (78% brsm) chiro / meso = 88:12 70% ee (chiro, R, R) brsm = based on recovered starting material 以上のように BINAP は2 段階目のアルドール反応の進行には必要不可欠であるものの 立体選択性には寄与せず 2 段階目の選択性発現には1 段階目のアルドール反応における選択性が大きく寄与している 24

30 第 1 章第 4 節 さらに 本反応系の条件検討の段階において 四塩化ケイ素が 2 当量関与している可能 性が示唆されたことから 2 段階目のアルドール反応は四塩化ケイ素単独ではなく より Lewis 酸性が強い四塩化ケイ素 -Lewis 塩基錯体により活性化されていると考えられる (Scheme 33) enhanced electrophilic character L L L P phosphine oxide Cl L Cl Cl Si Cl L P Si Cl Cl L Cl hypervalent complex δ Cl δ - Scheme 33. Activation of SiCl 4 in the Presence of osphine xide. 以上の実験結果および これまでに報告されているトリクロロシリルエノールエーテルのアルドール反応 25 の反応機構を参考に 反応機構は以下のように考察した まず アミン存在下 四塩化ケイ素 -ホスフィンオキシド錯体により活性化されたメチルケトンからトリクロロシリルエノールエーテルが生じ アルデヒドと六員環いす型遷移状態を経て1 段階目のアルドール反応が進行する この際 キラルなホスフィンオキシドによりエナンチオ選択性が発現する (Scheme 34) BINAP R 2 C SiCl 4 amine P P Cl Si Cl R 2 P P Cl Si Cl R 2 Cl 3 Si R 2 Scheme 34. Reaction chanism for 1st Aldol Reaction. ここからアミンによりプロトンが引き抜かれ エノールエーテルが生成する (Scheme 35) 本反応系において 2 分子の四塩化ケイ素が関与していることが示唆されることから このようなエノールエーテルの生成を想定している Cl 3 Si SiCl 4 amine Cl 3 Si R 2 Scheme 35. Enolization of Aldol Adduct. Cl 3 Si R 2 モノアルドール付加体 5a のエノール化の進行を NMR により確認したところ アミンを加えない条件ではエ ノール化は進行しないものの アミンを加えると速やかにエノール化が進行することを確認している 25

31 第 1 章第 4 節 このエノールエーテルとホスフィンオキシド - 四塩化ケイ素錯体により活性化されたア ルデヒドが以下に示す 2 環性の環状遷移状態を経て反応することで 主生成物である chiro 体が生成していると考えられる (Scheme 36) また アルデヒドの置換基がアキシアル方向に位置したまま反応することで ジアステレオマーである meso 体が生成する 本反応では 出発物質のケトンよりも アルドール付加体からのプロトン引き抜きが早いため 2 段階目のアルドール反応の進行が早く 連続的アルドール付加体が主生成物として得られる Cl 3 Si Cl 3 Si R 2 R 2 C LB LB Cl n Si R 2 R 2 Si Cl 3 Cl n Si R 2 Si Cl R 2 3 LB = Lewis base (phosphine oxide) Scheme 36. Proposed Reaction chanism for the 2nd Aldol Reaction. chiro meso 以上筆者は キラルなホスフィンオキシドを Lewis 塩基触媒とする分枝型連続的アルドール反応を開発した 60 このような反応形式を初めて不斉触媒化したものであり 今後の更なる応用が期待される 26

32 第 2 章第 1 節 第 2 章直鎖型連続的アルドール反応による多不斉中心を有する 3- オキソ -1,5- ジオール構造の構築 第 1 節背景 ポリケチド構造等の酸素官能基を多く含む骨格は 多くの天然物中にみられる極めて一般的な部分構造であり 様々な生物活性を持つ場合が多い (Fig. 11) 61 このため ポリケチド構造を立体選択的かつ効率的に合成する手法の開発は極めて重要な課題である C 5 11 filipin III i Pr roflamycoin i Pr Cl tautomycin callipeltside A Fig ,5-Diol moiety in Natural Products. このうち 1,5-ジオール構造を有する化合物の全合成は多数報告されているものの ヒドロキシケトン構造を有する基質を用いたアルドール反応 62 や オレフィン等の他の官能基の構造変換 カルボニル基の還元等で新たにヒドロキシ基を導入する手法などを用いる例がその大部分を占める (Scheme 37) これらの手法はジアステレオ選択的かつ段階的な手法が多く 1 工程で 1,5-ジオール構造をエナンチオ選択的に構築した例は極めて少ない R R' R 2 aldol reaction R 2 dihydroxylation or hydroboration reduction R 2 R 2 R 2 Scheme 37. Synthetic Approach for 1,5-diols. 27

33 第 2 章第 1 節 前述のようにアルドール反応によるジアステレオ選択的な 1,5-ジオール構造の構築は β-ヒドロキシケトンをアルドール供与体として用いることにより可能である しかし 分子内に既存の立体中心と反応点が遠いため その立体制御は困難である場合が多い このような反応を研究した例として Denmark らのトリクロロシリルエノールエーテルを用いたアルドール反応 63 や Dias らによるホウ素エノラートを介した反応系 64 が報告されている (Scheme 38) Denmark (2005) TIPS Dias (2008) SiCl 3 C TIPS phosphoramide (10 mol %) C 2 Cl 2, 78 C N 84% yield relative dr (1vs2): syn/anti = >19:1 internal dr (2vs5): syn/anti = 1:16 N P phosphoramide PMB C c ex 2 BCl Et 3 N C 2 Cl 2, 78 C PMB 2 N 2 N 70% yield syn/anti = 96:4 Scheme 38. Diastereoselective Aldol Reactions of ydroxy Ketone. さらに 最近山本らによりスーパーシリル基を有するヒドロキシケトンを用いたアルドール反応が報告されている (Scheme 39) 65 本手法は用いるエノール化試薬により異なる遷移状態を経るため 望みの立体配置を有する付加体を作り分けることが可能であり 有用性が高い Yamamoto (2010) ( 3 Si) 3 Si t Bu TMS t BuC Tf 2 N (0.2 mol %) toluene, 78 C ( 3 Si) 3 Si t Bu t Bu 82% yield, syn/anti = 3:97 ( 3 Si) 3 Si t Bu TMS t BuC LMDS (1.2 eq) DMF, 60 C ( 3 Si) 3 Si t Bu t Bu 82% yield, syn/anti = 96:4 3 Si Si 3 Si Si Si Si Si Si 3 DMF R Li TMS R 2 Si 3 DMF Transition state for acid-mediated reaction 28 R 2 Transition state for Lithium-mediated reaction Scheme 39. Diastereoselective Aldol Reactions of ydroxy Ketone Containing "Supersilyl" Group.

34 第 2 章第 1 節 これら数例の手法が報告されているものの いずれもキラルなヒドロキシケトンを用いたジアステレオ選択的な反応であり エナンチオ選択的に行った例はない ところで筆者は前章において分枝型連続的アルドール反応を開発し 連続的アルドール付加体を立体選択的に得ることに成功した 本反応系において カルボニル基両端の反応点においてエノール化が可能であるケトンを用い それぞれでアルデヒドと反応すれば 3つの不斉中心を有する 1,5-ジオール構造が構築可能であると考えられる (Scheme 40) Branched-type Double Aldol Reaction (Chapter 1) R 2 C R 2 R 2 C R 2 R 2 Linear-type Double Aldol Reaction (Chapter 2) R 2 C R 2 R 2 C Scheme 40. Classification of the Double Aldol Reaction. R 2 R 2 three-stereocenters エナンチオ選択的な1 工程での 1,5-ジオール構造の構築法として Kagan らによる 1,5-ジケトンの還元 66 や Barrett らによる C 2 対称キラルアリルボランを中間体としたアルデヒドのダブルアリル化反応 67 などの例が知 られている (Scheme 41) Kagan (2003) N B (10 mol%) B 3 S 2 (2.5 eq) TF, 0 C, 1 h 87% de, 93% ee Barrett (2000) 1) n BuLi, TMEDA 1) C 2) ()-Ipc 2 BCl B B 2) % yield, dr = 84:16 >95% ee Scheme 41. Enantioselective Synthesis of 1,5-diols via Non-aldol thod. 29

35 第 2 章第 1 節 エチルメチルケトン (1k) を用いると 前述のように 分枝型連続的アルドール付加体 3k は全く得られず 直鎖型連続的アルドール付加体 4a が中程度の化学収率かつ高立体選択的に得られた (Scheme 42, 第 1 章第 3 節, Table 5, entry 12) 1k C 2a (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 4 (4.0 equiv.) i Pr 2 NEt (5.0 equiv.) C 2 Cl 2, 60 C, 24 h SiCl 3 P 2 C (3.0 equiv.) 4a 65% yield, Dr = 90:10 93% ee Et 2 2 3k not observed P 2 (S)-BINAP Scheme 42. Linear-type Double Aldol Reaction. 得られた化合物は3つの不斉中心を持つ 3-オキソ-1,5-ジオール構造を有するため 新たなエナンチオ選択的 1,5-ジオールの構築法となりうる このため 筆者は本反応形式の一般化および反応機構の解明に向けた検討を開始した 本反応系で得られる連続的アルドール付加体は3つの不斉中心を有するため 4つのジアステレオマーが生 成可能である このうち 本反応系では 2 つのジアステレオマーが生成し 主生成物は 1,2-syn-1,5-anti 構造 であることを X 線結晶構造解析により明らかにした 詳細およびその X 線結晶構造は後述する 30

36 第 2 節反応条件の検討 第 2 章第 2 節 まず エナンチオ選択性を向上させるべく アセトン (1m) とベンズアルデヒド (2a) の反応を用いて本反応に最適な触媒の探索を行った (Table 7) なお アセトンとの反応では C 2 対称ジオール 4b のみが生成し meso-ジオールは全く得られない BINAP を用いた場合には高い化学収率およびエナンチオ選択性で付加体が得られた (entry 1) tolbinap は ホスフィンオキシド周囲の嵩高さが増したため 反応性が低下したと考えられる (entry 2) BINAP の 4,4 位に TMS 基を置換したホスフィンオキシド 68 や SEGPS は高活性を示したものの 若干のエナンチオ選択性の低下が認められた (entries 3,4) ビフェニル骨格を有さない DIP や 小笠原らが開発したらせん構造を有するホスフィンオキシドを用いた場合には化学収率およびエナンチオ選択性の低下が見られた (entries 5,6) これらの触媒では十分な不斉空間を構築できなかったと考えられる Table 7. Screening of Chiral Lewis Bases 1m C 2a (3.0 eq) Lewis Base (10 mol%) SiCl 4 (4 eq) i Pr 2 NEt (5 eq) C 2 Cl 2, 60 C, 24 h 4b entry Lewis Base yield, % a) BINAP 84 tolbinap 65 4,4'-bisTMSBINAP 96 SEGPS dioxide 97 DIP 26 elical osphine xide 74 a) Isolated yield. b) Determined by PLC analysis. ee, % b) meso-4b (not observed) PAr 2 PAr 2 Ar = : BINAP Ar = 4-tolyl: tolbinap TMS P 2 P 2 TMS 4,4'-bisTMSBINAP P 2 P 2 SEGPS P 2 P 2 DIP P 2 P 2 elical osphine xide 31

37 第 2 章第 2 節 4,4 位に TMS 基が置換したホスフィンオキシドは BINAP の 4,4 位に臭素を導入後 リチオ化を経て合成可能である (Scheme 43) 68 Br TMS TMS P 2 Br 2 pyridine P 2 BuLi TMSBr P 2 oxidation P 2 P 2 P 2 P 2 P 2 Br TMS TMS Scheme 43. Synthesis of 4,4'-bisTMSBINAP らせん構造を有するホスフィンオキシドは 小笠原らにより以下のスキームを経て合成されている (Scheme 44) Cp 2 ZrCl 2 Mg ZrCp 2 CuCl 2 PCl P 2 P 2 optical resolution oxidation P 2 P 2 Scheme 44. Synthesis of elical osphine xide. 本触媒は アリルトリクロロシランを用いたアリル化反応において触媒量の低減が可能である (Scheme 45) 69 C SiCl 3 elical phosphine oxide (0.1 mol %) C 2 Cl 2, 78 C, 24 h 86% yield, 86% ee Scheme 45. Low-loading elical osphine xide Catalyzed Allylation. 32

38 第 2 章第 2 節 続いて メチルエチルケトン (1k) とベンズアルデヒド (2a) の反応を用いて 各種アミンの種類および当量の検討を行った (Table 8) ジイソプロピルエチルアミンを用いた場合には アミンを増量しても化学収率は中程度であった (entry 2) 前述のとおり副反応であるアルデヒドの還元が進行し アルデヒドが消費されたことが原因と考えられる アミンをジシクロヘキシルメチルアミンに変更したところ 若干の化学収率の改善が見られた (entry 3) 反応時間を 48 時間に延長しても 化学収率の大幅な改善は認められなかった (entry 4) この他に塩基性が高い DBU や ピペリジン誘導体を用いたが 反応は全く進行しなかった (entries 6-8) これは前章の場合と同様に アミンの立体障害が少ないため 四塩化ケイ素のケイ素原子と窒素原子が反応し 四塩化ケイ素が失活したためであると考えられる Table 8. Screening of Amines. C 2a 1k (3.0 eq) (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 4 (4 eq) amine (X eq) C 2 Cl 2, 60 C, 24 h 4a entry amine (X eq) yield, % a) Dr b) ee, % c) i Pr 2 NEt (5 eq) i Pr 2 NEt (10 eq) Cy 2 N (5 eq) :10 90:10 91: P d) Cy 2 N (5 eq) Cy 2 N (10 eq) :9 91: P 2 (S)-BINAP 6 DBU (5 eq) NR N-ethylpiperidine (5 eq) NR N-methylpiperidine (5 eq) NR - - a) Isolated yield. b) The ratio of the major isomer to the minor isomer was determined by 1 NMR analysis. c) The ee (major isomer) was determined by PLC analysis. d) For 48 h. 33

39 第 2 章第 2 節 続いて 溶媒および反応温度の検討を行った (Table 9) 第 1 章の場合と同様に ジクロロメタンを用いた場合は化学収率が高く プロピオニトリルを用いた場合はエナンチオ選択性が高い傾向にある (entries 1-3) このため これら2つの溶媒の 1:1 の混合溶媒を用いることとした (entry 4) さらに 反応温度を 40 C とすることで化学収率が向上した (entry 5) Table 9. ptimization of Reaction Temperature and Solvent. 1k C 2a (3.0 eq) (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 4 (4 eq) Cy 2 N (5 eq) 24 h 4a entry solvent temp., C yield, % a) Dr b) ee, % c) 1 C 2 Cl : EtCN : C 2 Cl 2 /EtCN (1:1) : C 2 Cl 2 /EtCN (1:1) :10 91 a) Isolated yield. b) The ratio of the major isomer to the minor isomer was determined by 1 NMR analysis. c) The ee (major isomer) was determined by PLC analysis. 34

40 第 3 節各種基質の検討 第 2 章第 3 節 ここまでの条件をふまえ 各種ケトン (1k,m-t) の連続的アルドール反応を行った (Table 10) 様々なメチルアルキルケトンを用いた場合に円滑に反応が進行し 高エナンチオ選択的に付加体が得られた (entries1-6) 分子内にエステル基を有するケトン 1r は 一部反応系中において連続的アルドール付加体 4g のラクトン化が進行し 4g を与えた (entry 7) なお 一旦単離した連続的アルドール付加体 4g に酸を作用させることで ラクトン体 4g が単一のジアステレオマーとして得られた (Scheme 46) また 分子内に別のカルボニル基を有するケトン 1s を用いたところ メチル基選択的にエノール化が進行し 対応するアルドール付加体が得られた (entry 8) なお 分子内にアミド基を有するケトン 1t では全く反応が進行しなかった (entry 9) これは アミド官能基が Lewis 塩基として機能し 触媒の Lewis 塩基と競合することでエノール化の進行を阻害したためであると考えられる Table 10. Linear-type Double Aldol Reaction between Various Ketones (1k,m-t) and Benzaldehyde (2a). R 1k,m-t C 2a (3.0 eq) (S)-BINAP (10 mol%) SiCl 4 (4 eq) Cy 2 N (5 eq) C 2 Cl 2 /EtCN, 40 C 24 h R 4a-i entry ketone, R product yield, % a) Dr b) ee, % c) 1 2 d) (1k) (acetone, 1m) 4a 4b : Et (1n) 4c 87 90: n Pr (1o) 4d 86 89: C 2 - (1p) 4e 69 89: e) e) -C 2 C=C(C 3 ) 2 (1q) -(C 2 ) 2 C 2 Et (1r) -(C 2 ) 2 C() (1s) 4f 4g 4h (15) 67 f) 89:11 89:11 90: (C 2 ) 2 C()NEt 2 (1t) 4i NR - - a) Isolated yield. b) Determined by 1 NMR analysis. c) Determined by PLC analysis. d) The reaction was conducted with i Pr 2 NEt in place of Cy 2 N in C 2 Cl 2 at 60 C. e) For 48 h. f) The yield of lactonized product 4g' is given in the parentheses. Et 4g diastereomeric mixture (90:10) PPTS (10 mol%) C 2 Cl 2, rt, 36 h Scheme 46. Lactonization of Double Aldol Adduct. 4g' 45% yield (75% brsm) single diastereomer 35

41 第 2 章第 3 節 良好な結果を与えた2 ペンタノン (1n) を用いて 各種アルデヒドとの連続的アルドール反応を行った (Table 11) 電子供与性置換基を有する p-アニスアルデヒド (2g) を用いた場合に 98% ee と高いエナンチオ選択性が観測された (entry 3) 電子求引性置換基を有する p-ニトロベンズアルデヒド (2j) を用いた場合は反応性が低下した (entry 6) また 立体障害の影響が大きいと考えられる1 ナフトアルデヒド (2d) を用いた場合は 反応性は低いものであったが 高いエナンチオ選択性を示した (entry 8) さらに 芳香環上にヘテロ原子を有するアルデヒドを用いた場合にも 高立体選択的に対応する付加体が得られた (entries 9,10) Table 11. Linear-type Double Aldol Reaction between 2-Pentanone (1n) and Various Aldehyde (4c,k-r). Et 1n C 2a-e,g,i-l (3.0 eq) (S)-BINAP (10 mol%) SiCl 4 (4 eq) Cy 2 N (5 eq) C 2 Cl 2 /EtCN, 40 C 24 h R Et 4c,j-r R entry aldehyde, R product yield, % a) Dr b) ee, % c) 1 (2a) 4c 87 90: BrC 6 4 (2c) 4j 89 90: d) 4-C 6 4 (2g) 4k 66 92: C 6 4 (2b) 4l 76 91: d) 3,5-2 C 6 3 (2i) 4m 72 92: N 2 C 6 4 (2j) 4n 56 92: naphthyl (2d) 4o 78 90: naphthyl (2k) 4p 58 89: Furyl (2e) 4q 65 90: Thienyl (2l) 4r 71 92:8 95 a) Isolated yield. b) Determined by 1 NMR analysis. c) Determined by PLC analysis. d) For 48 h. なお 本反応において得られた化合物の立体配置は アルドール付加体 4f の X 線結晶構造解析を行うことにより 1,2-syn-1,5-anti 体であると決定した (Fig. 12) この他の化合物の相対配置は NMR の類似性により決定している Fig. 12. X-ray crystallographic structure of the double aldol adduct 4f. 36

42 第 4 節直鎖型および分枝型連続的アルドール反応の位置選択性の制御に 関する検討 第 2 章第 4 節 これまでに 分枝型および直鎖型の連続的アルドール反応について述べたが 芳香族メ チルケトンでは分枝型付加体のみが得られ アルキルメチルケトンでは直鎖型が得られるのみであり いずれの場合もどちらか一方の形式で反応する傾向が認められた (Scheme 47) = Aryl cyclopropyl cyclohexyl R 2 branched-type adduct R 2 C R 2 = alkyl R 2 R' R 2 linear-type adduct Scheme 47. Difference of Double Aldol Reaction. ところで シクロプロピル基やシクロへキシル基を有するケトンは2カ所の α 水素を有するにもかかわらず 分枝型連続的アルドール付加体が得られていた この反応性を検証すべく メチルイソプロピルケトン (1u) を用いたところ 興味深いことに直鎖型と分枝型の連続的アルドール付加体 6a がともに得られた (Scheme 48) 1u C 2a (3.0 eq) (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 4 (4 eq) Cy 2 N (5 eq) C 2 Cl 2, 40 C, 24 h linear-6a (75% ee) branched-6a (70% ee) 80% yield linear:branched = 1:1.5 Scheme 48. Double Aldol Reaction of Isopropyl thyl Ketone (1u). このような反応系を精査し 直鎖型および分枝型の位置選択性や 反応性についての検証を行うべく シクロアルキルメチルケトンを基質とした検討を行うこととした 37

43 第 2 章第 4 節 まず 各種シクロアルキルメチルケトンの環の員数を変更し その反応性を検証した (Table 12) 前述のように シクロプロピルメチルケトン(1i) と シクロヘキシルメチルケトン (1j) は分枝型付加体のみが得られたのに対し シクロブチルメチルケトン (1v) およびシクロペンチルメチルケトン (1w) では 分枝型および直鎖型の混合物として付加体が得られた (entries 2,3) Table 12. Double Aldol Reaction of Various Cycloalkyl Ketones(1i,j,v,w). (C 2 ) n-3 1i,j,v,w C 2a (2.2 eq) (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 4 (4 eq) Cy 2 N (5 eq) C 2 Cl 2, 60 C, 24 h (C 2 ) n-3 linear-6b,c (C 2 ) branched-3i,j, 6b,c entry ketone product yield, % a) Cyclopropyl (n = 3, 1i) Cyclobutyl (n= 4, 1v) Cyclopentyl (n = 5, 1w) Cyclohexyl (n = 6, 1j) 3i 6b 6c 3j Dr b) linear:branched "branched" only 2.2:1 0.65:1 "branched" only ee, % c) linear branched a) Combined yield of "linear" and "branched". b) Determined by 1 NMR analysis. c) Determined by PLC analysis. この環の員数における位置選択性の違いは 各種ケトンのエノール化速度の違いに起因すると考えられる Shechter らはシクロアルキルフェニルケトンのエノール化速度を測定しており 四および五員環はエノール化速度が速いのに対し 三および六員環ではその速度が遅いことを報告している 本反応系においても α 位でのエノール化が遅い基質では α 位のエノール化が優先し α 位でのエノール化が可能な基質では α 位でのエノール化が進行したと考えられる (Scheme 49) Cl 2 Si α'-deprotonation SiCl 3 α α' α-deprotonation Cl 2 Si Scheme 49. Difference of Enolization among the Cycloalkyl Ketones. Shechter らは 三員環および六員環でのエノール化が遅い理由として 三員環ではその構造のひずみにより 六員環では α 水素の相対的な酸性度の低さおよび 安定なシクロヘキサン配座を崩しエノール化することが不利であるためと述べている 70 Table 13. Relative rates of enolization. reported by Shechter et al. Ac Br 2 Br entry ketone Cyclopropyl Cyclobutyl Cyclopentyl Cyclohexyl rel. rate

44 第 2 章第 4 節 続いて シクロブチルメチルケトン (1v) を用いて 各温度における生成物 6b の位置選択性を検証した (Table 14) 反応温度の上昇とともに直鎖型付加体の割合が増え 0 C においては高い位置選択性で直鎖型付加体が得られた (entry 3) 二度目のエノール化が進行する際 低温下では二級炭素である α 位におけるエノラート生成が速度論的に有利であるため α 位でのエノール化が進行する 一方 温度の上昇とともに 多置換エノラートとなるため熱力学的に有利な α 位でのエノール化が優先したと考えられる (Scheme 50) Table 14. Regioselectivity of Double Aldol Reaction of 1v under the Various Temperature. 1v C (2.2 eq) 2a (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 4 (4 eq) Cy 2 N (5 eq) C 2 Cl 2 linear-6b branched-6b entry temp., C time, h yield, % a) Dr b) linear:branched ee, % c) linear branched :1 4.1:1 8.0: a) Combined yield of "linear" and "branched". b) Determined by 1 NMR analysis. c) Determined by PLC analysis. Cl 3 Si Cl 3 Cl 3 Si Si thermodynamic kinetic α' α Scheme 50. Thermodynamic Control and Kinetic Control in the Enolization. 以上のように用いる基質の種類および 反応温度を調節することにより 生成物の位置 選択性の制御が可能であった 用いる塩基等の種類により より厳密な制御が可能であると考えている なお本反応系では 1 度目のエノール化がメチル基側とシクロアルキル基側で競合することにより 位置選択性が発現している可能性が考えられるが 後述するように1 度目のエノール化はメチル基選択的に進行していることを確認している このため 2 度目のエノール化の際に位置選択性が制御されていると考えられる 39

45 第 5 節反応機構の考察 第 2 章第 5 節 本章で述べた直鎖型連続的アルドール反応の反応機構の解明に向けた検討を行った 本反応は反応点が複数存在するケトンを用いているため 前章の分枝型連続的アルドール反応と異なり 2つの反応経路が想定される (Scheme 51) Si R 2 C Si Si Si R 2 C R 2 R 2 I' first aldol reaction I I" second aldol reaction Si R 2 Si R 2 Si R 2 C Si R 2 Si Si R 2 R 2 C II' II II" Scheme 51. Possible Reaction Routes of the Linear-type Double Aldol Reaction. まず 1 度目のエノール化がメチル基とアルキル基のどちらで進行しているか確認するため 2-ペンタノン ( ジエチルケトン, 1x) の反応性を検証した (Scheme 52) アセトン(1m) やメチルエチルケトン (1k) は円滑に反応が進行するにも関わらず 1x においては反応が全く進行しなかったため 1 度目のエノール化はメチル基選択的に進行していると考えられる C (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 4 (4.0 eq) Cy 2 N (5.0 eq) 1x 2a C 2 Cl 2 /EtCN, 40 C, 24 h (3.0 equiv.) Scheme 52. Double Aldol Reaction of 3-Pentanone (1x). no reaction トリクロロシリルトリフラートのようなより Lewis 酸性が高いと考えられるシリル化剤を用いると メチル基のみならずアルキル基側でもエノール化が進行する (Scheme 53) 四塩化ケイ素単独でケトンはエノール化せず Lewis 塩基により活性化されることでエノール化が進行するため メチル基選択的なエノール化が実現できていると考えられる SiCl 3 Tf (2.0 eq) i Pr 2 NEt (5.0 eq) i PrCN, 60 C Scheme 53. Enolization using SiCl 3 Tf. D 2 D D 75% 25% 40

46 第 2 章第 5 節 続いて 2 度目のエノール化で生じると考えられるシリルエノールエーテル I の幾何配置の確認を行った 具体的な操作として 重ジクロロメタン中 Lewis 塩基およびアミン存在下 アルドール付加体 5b に 四塩化ケイ素を作用させたところ 速やかにエノール化が進行し ほぼ単一のシリルエノールエーテル 7 が生成していることがわかった さらに NESY 測定を行うことにより その配置は Z 配置であることを確認した (Scheme 54) 5b (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 4 (2.5 equiv.) i Pr 2 NEt (3.0 equiv.) CD 2 Cl 2, 60 C, 1 h Cl 3 Si NESY Cl 3 Si 7 Scheme 54. NMR experiment for the enolization of the mono-aldol adduct 5b. Z 体のシリルエノールエーテルが生成する理由として 嵩高いケイ素置換基の立体障害を避ける向きでアミンが近づき 脱プロトン化が進行するためであると考えられる (Fig 13) Cl 3 amine Si Cl Cl 3 Si 3 Cl 3 Si Si R 2 amine Fig. 13. chanism for the Formation of Z-enol Ether. R 2 一般に Lewis 塩基触媒が二座配位した塩化ケイ素試薬の反応は 六員環状いす型遷移状態を経るため E 体からは anti の付加体が Z 体からは syn の付加体がそれぞれ生成する (Scheme 55) Cl R 3 R 2 LB Si R 3 SiCl3 LB R 3 R 2 R 2 LB Cl R Cl 1 (E)-enol ether - anti-adduct R 2 SiCl 3 (Z)-enol ether R 3 LB LB : Lewis Base R 3 Cl R 2 LB Si LB Cl Cl - R 3 R 2 syn-adduct Scheme 55. Lewis Base-mediated Reaction via 6-mbered Transition State. 本反応系の2 度目のアルドール反応においても Z 体のシリルエノールエーテルが生成し syn 配置の付加体が得られていることから 環状遷移状態を経由していることが示唆される 41

47 第 2 章第 5 節 以上の結果および 過去に報告されたヒドロキシケトンのアルドール反応の反応機構を参考に 反応機構は以下のように想定している (Scheme 56) まず アルキルメチルケトンのメチル基が選択的にエノール化し 1 段階目のアルドール反応が進行する このアルドール付加体から 立体障害の少ないアルキル基側での脱プロトン化 が進行し Z 体のシリルエノールエーテルが生成する このシリルエノールエーテルとアルデヒドが 立体障害の少ないエクアトリアル方向に置換基が向くように位置する2 環性の環状遷移状態を経て反応することで 1,2-syn-1,5-anti の構造を有する付加体が得られていると考えられる なお アルドール付加体のシリルエノールエーテルは 下図中 I に示すような構造をとるため 紙面上方からアルデヒドが近づくと考えられる SiCl 4 Lewis Base (LB) amine enolization SiCl 3 R 2 C first aldol reaction SiCl 3 R 2 SiCl 4 amine enolization Cl 3 Cl 3 Si Si (Z)-enol ether R 2 Cl 3 Si Cl 3 Si I R 2 C SiCl 4 Lewis Base (LB) R 2 LB Cl n Si Cl n Si LB R 2 second aldol reaction R 2 R 2 1,2-syn-1,5-anti bicyclic transition state Scheme 56. Proposed Reaction chanism for the Linear-type Double Aldol Reaction. 42

48 第 2 章第 5 節 アルドール付加体の脱プロトン化の段階で アルキル鎖側が優先する理由は 基質そのものの立体障害の影響が考えられる さらに アルキル基側は結合が自由に回転でき エノール化の際にカルボニル基と相互作用しやすい位置に水素原子が存在できるため 脱プロトン化の速度が速いと考えられる (Fig. 14) R Cl 3 Si NR 3 Cl 4 Si R Fig. 14. Enolization at Alkyl Group. なお 直鎖型連続的アルドール反応において 2 分子のアルデヒドが反応した付加体が主に得られるが 3 分子反応した付加体は全く得られていない 分枝型連続的アルドール反応においては 1つのメチル基において 2 分子のアルデヒドと反応しているため 3 分子以上のアルデヒドの付加も想定可能である このため 3 度目のアルドール反応は進行しないか確認すべく アセトンとベンズアルデヒドの反応を重水によりクエンチすることで 3 度目のエノール化が進行しているかどうか確認を試みた (Scheme 57) 1n C 2a (3.0 equiv.) (S)-BINAP (10 mol %) SiCl 4 (4.0 eq) i Pr 2 NEt (5.0 eq) C 2 Cl 2, 60 C, 24 h then D 2, 1 h 4b D not observed Scheme 57. Confirmation of Third Enolization. この結果 重水素は全く導入されず エノール化が進行していないことがわかった この理由として 図のように生成物のカルボニル基に2 分子のケイ素原子が配位しているため 新たな四塩化ケイ素が配位できず エノール化が促進されないためであると考えられる (Fig. 15) Cl 3 Cl 3 Si Si Fig. 15. Coordination of Carbonyl Group and Trichlorosilyloxy Group. 43

49 結語 結語 以上筆者は ホスフィンオキシドを Lewis 塩基触媒とする2 種の連続的アルドール反応を開発した 以下にその結果を総括する 1. 反応点が1つのメチルケトンを用いることで ケトン1 分子とアルデヒド 2 分子が反応する分枝型連続的アルドール反応が進行し 1,3-ジオールが高いエナンチオ選択性で得られることを見出した このような反応形式を不斉触媒化した初めての例である また 本反応の反応機構解明に向けた検討を行い 1 段階目のアルドール反応におけるエナンチオ選択性が2 段階目のアルドール反応に直接反映されるという興味深い知見を得た さらに メトキシビニル基を有するケトンに適用すると 有用な合成中間体となる 2,3-ジヒドロ-4-ピラノン誘導体が得られることを見出した 2. 反応点が複数存在するメチルアルキルケトンを用いると カルボニル基両端で1 分子ずつのアルデヒドと反応し 多不斉中心を有する 1,5-ジオールが高い立体選択性で得られることがわかった 1,5-ジオール構造をエナンチオ選択的に構築した例は少なく 本手法は新たな方法論を提示するものである また 本反応の中間体の構造解析を行い その想定反応機構を明らかにした さらに 一部のケトンでは直鎖型および分枝型の連続的アルドール反応が競合することを見出し その位置選択性の制御に関する知見を得た 以上の結果は これまでに報告例の少ないアルドール反応による多成分連結反応を実現したものであり その有用性は高い 本法は複数の不斉中心を有する化合物を一挙に合成することが可能であるため 医薬品や生物活性物質の効率的な合成法の開発の一助となることを期待する 44

50 Experimental Section 実験の部 General thods 1 and 13 C NMR spectra were measured in CDCl 3 with JEL JNM-ECX400 spectrometer. Tetramethylsilane (TMS) (d = 0 ppm) and CDCl 3 (d = 77.0 ppm) served as internal standards for 1 and 13 C NMR, respectively. Infrared spectra were recorded on JEL JIR 6500-W. Mass spectra were measured with JEL JMS-DX303F mass spectrometer. ptical rotations were recorded on JASC P-1010 polarimeter. igh-pressure liquid chromatography (PLC) was performed on JASC P-980 and UV Thin-layer chromatography (TLC) analysis was carried out using rck silica gel plates. Visualization was accomplished with UV light, phosphomolybdic acid and/or anisaldehyde. Column chromatography was performed using Kanto Chemical Silica Gel 60N (spherical, neutral, mm). All reactions were performed under argon atmosphere using oven- and heating gun-dried glassware equipped with a rubber septum and a magnetic stirring bar. Solvents and Chemicals Dry dichloromethane (dehydrated) was purchased from Kanto Chemical. Propionitrile was purchased from Wako Pure Chemical Industries, distilled from Ca 2 and stored over 4Å MS prior to use. All other solvents were purified based on standard procedures. Silicon Tetrachloride was purchased from Tokyo Kasei Kogyo (TCI) and used without further purification. (S)-BINAP dioxide (BINAP) was prepared by oxidation of (S)-BINAP with hydrogen peroxide in acetone. All other chemicals were purified based on standard procedures. 45

51 Typical Procedure for Branched-type Double Aldol Reaction: 実験の部第 1 章 (R,R)-1,3-Diphenyl-3-hydroxy-2-(hydroxyphenylmethyl)-1-propanone (3a) (Table 2, entry 6). 1a C 2a (2.2 eq) (S)-BINAP (10 mol%) SiCl 4 (4.0 eq) Cy 2 N (5.0 eq) C 2 Cl 2 /EtCN, 60 C 24 h Silicon tetrachloride (0.11 ml, 1.0 mmol, 4.0 equiv.) was added dropwise to a solution of aldehyde 2a (0.056mL, 0.55 mmol, 2.2 equiv.), ketone 1a (0.027 ml, 0.25 mmol, 1.0 equiv.), dicyclohexylmethylamine (0.27 ml, 1.25 mmol, 5.0 equiv.) and (S)-BINAP (16.4 mg, mmol, 10 mol %) in C 2 Cl 2 /EtCN (1:1, 2.5 ml) at 60 C and the reaction mixture was stirred for 24 h. The reaction was quenched with sat. NaC 3 (3 ml) and then the slurry were stirred for 0.5 h. The two-layers mixture was filtered through celite pad and the aqueous layer was extracted with EtAc (3 x 20 ml). The combined organic layers were washed with 10% Cl (20 ml) and NaC 3 (20 ml) and brine (20 ml), and dried over Na 2 S 4. After filtration and concentration, the crude product was purified by column chromatography (hex/etac = 4:1, Si 2 10 g) to give the product meso-3a (15.7 mg) and chiro-3a (55.8 mg) (total yield: 86%, dr = 78:22). chiro-3a meso-3a 1,3-Diphenyl-3-hydroxy-2-(hydroxyphenylmethyl)-1-propanone (3a) 71 Data for meso-3a TLC: R f 0.28 (hex/etac = 2:1, stained orange with anisaldehyde). 1 NMR (CDCl 3 ): δ 3.50 (d, 2, J = 6.0 z), 4.11 (t, 1, J = 6.4 z), 5.03 (dd, 2, J = 6.0, 6.4 z), (m, 15). Data for chiro-3a TLC: R f 0.25 (hex/etac = 2:1, stained orange with anisaldehyde). 30 [α] D 16.0 (c 1.06, CCl 3 ) for 70% ee. 1 NMR (CDCl 3 ): δ 3.49 (d, 1, J = 4.1 z), 4.16 (dd, 1, J = 7.3, 2.7 z), 4.59 (d, 1, J = 8.7 z), 5.37 (dd, 1, J = 2.7, 8.7 z), 5.39 (dd, 1, J = 4.1, 7.3 z), (m, 15). The enantiomeric excess was determined to be 70% ee (chiro) by PLC analysis with Daicel Chiralpak AD- column [eluent: hex/ipa = 9:1; flow rate: 1.0 ml/min; detection: 254 nm; t R : 16.3 min (S,S), 21.3 min (R,R)]. 46

52 実験の部第 1 章 Chapter 1. Section 2. Double Aldol Reaction of Ketone 1a with Aldehyde 2a Using EtCN as a Solvent. (Table 1, entry 1) Following typical procedure, silicon tetrachloride (0.11 ml, 1.0 mmol, 4.0 equiv.) was added to the solution of acetophenone (1a) (0.027 ml, 0.25 mmol, 1.0 equiv.), benzaldehyde (2a) (0.056mL, 0.55 mmol, 2.2 equiv.), diisopropylethylamine (0.24 ml mmol, 5.0 equiv.), and (S)-BINAP (16.4 mg, mmol, 10 mol%) in EtCN (2.5 ml) at 40 C. The crude product was purified by column chromatography (hex/etac = 4:1, Si 2 10 g) to give the product meso-3a (5.3 mg) and chiro-3a (14.6 mg) (total yield: 12%, dr = 73:27, 70% ee (chiro)). Double Aldol Reaction of Ketone 1a with Aldehyde 2a using C 2 Cl 2 as a Solvent. (Table 1, entry 2) Following typical procedure, silicon tetrachloride (0.11 ml, 1.0 mmol, 4.0 equiv.) was added to the solution of acetophenone (1a) (0.027 ml, 0.25 mmol, 1.0 equiv.), benzaldehyde (2a) (0.056mL, 0.55 mmol, 2.2 equiv.), diisopropylethylamine (0.24 ml mmol, 5.0 equiv.), and (S)-BINAP (16.4 mg, mmol, 10 mol%) in C 2 Cl 2 (2.5 ml) at 40 C. The crude product was purified by column chromatography (hex/etac = 4:1, Si 2 10 g) to give the product meso-3a (14.3 mg) and chiro-3a (60.6 mg) (total yield: 90%, dr = 81:19, 60% ee (chiro)). Double Aldol Reaction of Ketone 1a with Aldehyde 2a Using C 2 Cl 2 /EtCN (1:1) as a Solvent. (Table 1, entry 5) Following typical procedure, silicon tetrachloride (0.11 ml, 1.0 mmol, 4.0 equiv.) was added to the solution of acetophenone (1a) (0.027 ml, 0.25 mmol, 1.0 equiv.), benzaldehyde (2a) (0.056mL, 0.55 mmol, 2.2 equiv.), diisopropylethylamine (0.24 ml mmol, 5.0 equiv.), and (S)-BINAP (16.4 mg, mmol, 10 mol%) in C 2 Cl 2 /EtCN (1:1, 2.5 ml) at 40 C. The crude product was purified by column chromatography (hex/etac = 4:1, Si 2 10 g) to give the product meso-3a (13.6 mg) and chiro-3a (45.4 mg) (total yield: 71%, dr = 77:23, 61% ee (chiro)). Double Aldol Reaction of Ketone 1a with Aldehyde 2a Using C 2 Cl 2 /EtCN (1:4) as a Solvent. (Table 1, entry 6) Following typical procedure, silicon tetrachloride (0.11 ml, 1.0 mmol, 4.0 equiv.) was added to the solution of acetophenone (1a) (0.027 ml, 0.25 mmol, 1.0 equiv.), benzaldehyde (2a) (0.056mL, 0.55 mmol, 2.2 equiv.), diisopropylethylamine (0.24 ml mmol, 5.0 equiv.), and (S)-BINAP (16.4 mg, mmol, 10 mol%) in C 2 Cl 2 /EtCN (1:4, 2.5 ml) at 40 C. The crude product was 47