腎炎症例研究 28 巻 2012 年急性腎不全不明熱で入院, 血小板減少も併発し診断に苦慮した 1 例池田信一郎星野太郎中村太一症例症例 :78 歳男性主訴 : 発熱, 食思不振既往歴 :60 歳頃 ~: 高血圧で内服加療,71 歳 ~: 心房細動右脚ブロック,75 歳 : 大腸ポリープ切

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かんじひろなが
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1 腎炎症例研究 28 巻 2012 年急性腎不全不明熱で入院, 血小板減少も併発し診断に苦慮した 1 例池田信一郎星野太郎中村太一症例症例 :78 歳男性主訴 : 発熱, 食思不振既往歴 :60 歳頃 ~: 高血圧で内服加療,71 歳 ~: 心房細動右脚ブロック,75 歳 : 大腸ポリープ切除,78 歳 : 副鼻腔炎肝機能障害内服薬 : ベニジピン, モサプリド, テプレノン, ランソプラゾール, ビフィズス菌生活歴 : 飲酒 : 日本酒 4 ~ 5 合 / 日 (20 ~ 75 歳 ), 喫煙 :20 本 / 日 (20 ~ 75 歳 ) 家族歴 : 父 : 多発性骨髄腫, 心不全, 腎疾患, 高血圧, 母 : 高血圧現病歴 : 高血圧, 心房細動のため他院で通院加療中であった 76 歳時点では血圧 144/92 mmhg,cr 0.81 mg/dl, 尿蛋白 / 尿潜血陰性であった入院 9 ヶ月前より 37 台の間歇的な発熱を認めるようになったこの頃副鼻腔炎と診断され, 抗生剤を内服している入院 8 ヶ月前に受診した市の健康診断では, 脂質異常を指摘されたが, 尿所見を含めその他の異常はなかった微熱は続いており, 入院 6 ヶ月前頃から食思不振, 全身倦怠感, 脱力感, 易疲労感が出現体重は 8 ヶ月前時点と比し 5 ~ 6 kg 減少した入院 5 ヶ月前には AST 127 IU/l,ALT 84 U/ l,γ -GTP 135 IU/l と肝機能障害が出現し,Cr 0.95 mg/dl,crp 1.36 mg/dlであった感冒に伴うウィルス性のものだろうといわれた入院 4 ヶ月前になると夜間頻尿があり, 心窩部不快感を感じるようになったまた, 寝汗もかくようになった入院 3 ヶ月前には尿蛋白 +, 尿潜血 ± と初めて検尿異常が出現入院 6 週間前にはBUN 35.9 mg/dl,cr 3.2 mg/ dl,crp 3.29 mg/dl と腎機能障害, 炎症反応上昇を認めたさらに入院 2 週間前にはBUN 67.9 mg/dl,cr 7.97 mg/dl となり他院に入院, 急性腎不全として血液透析が開始され, 家族の都合により当院転院となった 70 kg あった体重が転院時は57 kg となっていた入院時身体所見 : 身長 cm, 体重 56.3 kg, 血圧 120/68 mmhg, 脈拍 76/ 分不整, 体温 37.5, 呼吸数 12/ 分,SpO 2 96%( 室内気 ), 意識 : 清明, 結膜 : 貧血黄疸なし, 皮膚 : 皮疹はなく, 表在リンパ節は触知しない, 胸部 : 心音純, 呼吸音清, 腹部 : 平坦軟で圧痛なし, 肝脾を触知しない, 四肢 : 浮腫なし, 神経所見 : 異常なし横浜市立みなと赤十字病院腎臓高血圧内科 Key Word: サルコイドーシス, 急性腎不全, 血液透析 14

2 mg/dl CRP 1.9 mg/dl T-Cho 202 mg/dl BS 132.0 mg/dl HbA1c(JDS 値 ) 6.0 % IgG 1961.0 mg/dl IgA 191.0 mg/dl IgM 130.0 mg/dl ipth 18.0 pg/ml 1,25(OH) 2 VitD 25 pg/m ASO 75.0 IU/ml ASK 640.0 倍 C3 68.

2 第 55 回神奈川腎炎研究会 < 血算 > WBC 3400 /μl Neut 85.0 % Lymp 7.0 % Hb 9.4 g/dl Plt 4.0 万 /μl < 生化学 > TP 6.5 g/dl Alb 3.2 g/dl T-bil 0.6 mg/dl AST 24 IU/l ALT 10 IU/l LDH 278 IU/l ALP 226 IU/l γ-gtp 13 IU/l CK 20 IU/l BUN 37.5 mg/dl Cr 7.39 mg/dl Na 133 meq/l K 3.5 meq/l Cl 100 meq/l Ca 8.8 mg/dl P 4.8 mg/dl 入院時検査所見 Mg 2.2 mg/dl CRP 1.9 mg/dl T-Cho 202 mg/dl BS mg/dl HbA1c(JDS 値 ) 6.0 % IgG mg/dl IgA mg/dl IgM mg/dl ipth 18.0 pg/ml 1,25(OH) 2 VitD 25 pg/m ASO 75.0 IU/ml ASK 倍 C mg/dl C mg/dl CH IU/ml RF 3.0 抗核抗体 <40.0 倍抗 dsdna 抗体 2.9 IU/ml PR3-ANCA <10 EU MPO-ANCA <10 EU 抗 GBM 抗体 <10 抗血小板抗体陰性 PAIgG 6.7 ng/10 7 < 尿検査 > ph 7.0 比重 1.0 蛋白 2+ 糖 1+ ケトン潜血 ± 赤血球 <1 /HPF 白血球 1 ~ 4 /HPF 細菌 - selictivity index 0.46 尿中 β 2 MG μ g/l 尿中 NAG 6.7 U-Na 113 meq/l U-K 16 meq/l U-Ca 46 mg/dl U-Cr 148 mg/dl U-BUN 9.1 mg/dl < 蓄尿検査 > Cr 0.37 g/ 日尿蛋白 0.48 g/ 日 Ccr 2.25 ml/min Ca 39 mg/ 日図 1 図 2 15

3 腎炎症例研究 28 巻 2012 年図 3 図 6 図 4 図 7 図 5 図 8 16

4 第 55 回神奈川腎炎研究会図 9 図 12 図 10 図 13 図 11 図 14 17

腎炎症例研究 28 巻 2012 年図 15 過形成性骨髄で造血系細胞の形態異常なし壊死を伴わない多核巨細胞を含む肉芽腫上部消化管内視鏡胃体下部 ~ 中部小弯前壁に潰瘍生検で腫瘍性変化なしアミロイド沈着はみられず 67 Ga シンチグラム骨髄に軽度の集積その他悪性腫瘍を示唆する異常集積はなし腎生検間質に多核巨細胞を含む類上皮細胞肉芽腫が多数認められるプロブレムリスト急性腎不全発熱,

5 腎炎症例研究 28 巻 2012 年図 15 過形成性骨髄で造血系細胞の形態異常なし壊死を伴わない多核巨細胞を含む肉芽腫上部消化管内視鏡胃体下部 ~ 中部小弯前壁に潰瘍生検で腫瘍性変化なしアミロイド沈着はみられず 67 Ga シンチグラム骨髄に軽度の集積その他悪性腫瘍を示唆する異常集積はなし腎生検間質に多核巨細胞を含む類上皮細胞肉芽腫が多数認められるプロブレムリスト急性腎不全発熱, 食思不振, 体重減少血小板減少肉芽腫性間質性腎炎薬剤性感染症 : 結核, 真菌症など血管炎 : ウェゲナー肉芽腫症などサルコイドーシス鑑別診断急性腎不全腎性腎不全急速進行性糸球体腎炎間質性腎炎 etc 悪性腫瘍感染症膠原病入院中に行った検査呼吸機能検査 FVC 2.4 L %FVC 88.5% FEV L FEV 1.0 % 77.8% 眼科診察軽度高血圧性変化 :Scheie 分類両眼 H1S2 ぶどう膜炎は認めず抗ヘパリン-PF4 抗体陽性骨髄生検その他の検査結果喀痰血液尿培養 : 細菌, 真菌, 結核菌陰性 QFT-3G : 陰性ツベルクリン反応 : 陰性 (3 2 mm, 硬結なし ) 血清 ACE:33.6 IU/l(8.3 ~ 21.4 U/l) 血清リゾチーム :29.8 μg/ml(5.0 ~ 10.2μg/ml) 診断サルコイドーシス ACE 陽性の組織診断群 ( 特定疾病治療研究事業における認定基準 ) ヘパリン起因性血小板減少症 (HIT) HIT 抗体陽性であり, 回路内の残血が目立ち, カテーテルの閉塞を繰り返したカテーテルロック用のヘパリンも中止したところ血小板数は上昇した 18

6 第 55 回神奈川腎炎研究会症例の小括 HIT による血小板減少のため腎生検施行までに時間を要し診断に苦慮したサルコイドーシスによる肉芽腫性間質性腎炎により急性腎不全を発症し維持透析導入となったステロイド治療を行ったが血液透析を離脱できていない考察 : サルコイドーシスサルコイドーシスは, 肺, 眼, 皮膚を主病変とし, 非乾酪性の類上皮細胞肉芽腫を主徴とする原因不明の全身性疾患である肺病変を来たすことが多く, 腎病変のみを呈することは比較的稀である眼症状や皮疹, 咳, 全身倦怠感などで発見される場合が多いが, 無症状で検診でBHLを指摘され発見に至ることもあるサルコイドーシスにおける腎病変他臓器の病変と併存することもあるが, 単独で出現する症例も報告されている 1) Matthieu らによると, 腎サルコイドーシス47 例のうち, 血液透析を要する高度の腎不全を認めたのは 3 例で,2 例は治療後も維持透析を要した 2) 本例は緊急透析を要する急性腎不全として発症し, 他臓器病変の所見に乏しかった 1)Nephrol Dial Transplant 2003;18: )Medicine 2009;88: サルコイドーシスにおける腎病変の病態 Am J Kidney Dis 2006;48: よりカルシウム代謝異常に伴うもの肉芽腫性間質性腎炎 (GIN) 糸球体腎炎尿路閉塞, 腎血管病変などによるもの本例ではカルシウム代謝異常はみられず, GIN により急性腎不全を起こしたと考えられた肉芽腫性間質性腎炎 (GIN) GIN の頻度は, 腎生検標本中 % と報告されている 1) 病因として薬剤性, 感染症, 肉芽腫性血管炎, サルコイドーシスなどがある 1) GIN の病因としてサルコイドーシスの占める割合は % である 2) 1)Medicine 2007;86: )Int J Surgical Path 2006;14:57-63 サルコイドーシスにおける血小板減少症サルコイドーシスにおける血小板減少症は稀であるが, 機序としては1 脾腫,2 骨髄浸潤, 3 自己免疫 (ITP) が考えられる * 本症例では脾腫があり, 骨髄では巨核球が増殖しており,1 及び3が関与していた可能性があるが,PA-IgG は陰性でHIT 抗体陽性であったサルコイドーシスにおいては,Th1 刺激による免疫状態の変化があり, 他の自己免疫疾患を合併しやすいことが知られる * 一方, HITにおいては自己抗体産生により血小板減少が引き起こされる * Sarcoidosis vasculitis and diffuse lung diseases 2006;23: 結語サルコイドーシスのGIN があり急性腎不全を発症, 維持透析導入となり血小板減少症を併発したため診断に苦慮した1 例を経験した HITとサルコイドーシスが合併した症例の報 19

7 腎炎症例研究 28 巻 2012 年告は検索の限りなかった急激に重篤な腎不全を発症したものの他臓器の所見に乏しく, 腎生検を行わなくては確定診断が困難であった討論池田よろしくお願いいたします急性腎不全, 不明熱で入院, 血小板減少も併発し診断に苦慮した1 例を発表させていただきますスライド症例は78 歳男性です主訴は発熱, 食思不振です既往歴として,60 歳ころから高血圧,71 歳から心房細動, 右脚ブロックを指摘されていました 75 歳で大腸ポリープ,78 歳で副鼻腔炎肝機能障害を指摘されています入院時の内服は以下のとおりです ( ベニジピン, モサプリド, テプレノン, ランソプラゾール, ビフィズス菌 ) 生活歴として,75 歳まで飲酒が日本酒 4 ~ 5 合 / 日喫煙が20 本 / 日でした家族歴として, 父が多発性骨髄腫, 心不全, 腎疾患を指摘されていますが, 詳細は不明ですスライド現病歴です高血圧, 心房細動のため他院で通院加療中でした 2009 年 3 月時点では血圧 144/92mm/Hg,Cr( クレアチニン ) 0.81mg/dl, 尿蛋白, 尿潜血は陰性でした入院 9 ヶ月前ごろより,37 台の間欠的な発熱を認めるようになりましたこのころ, 副鼻腔炎と診断され, 抗生剤を内服しております入院 8 ヶ月前に受診した市の健康診断では, 脂質異常を指摘されましたが, 尿所見を含めその他の異常は見られませんでしたスライド微熱は続き, 入院 6 ヶ月前ごろから食思不振, 全身倦怠感, 脱力, 易疲労感が出現体重は入院 8 ヶ月前時点と比較して,5,6kg 減少したとのことでした入院 4 ヶ月前には,AST127,ALT84, γ- GTP135 と肝機能障害が出現クレアチニンは 0.95,CRPは1.36 でありました感冒に伴うウイルス性のものだろうといわれたとのことです入院 4 ヶ月前になると, 夜間頻尿が出現心窩部不快感を感じるようになりましたまた寝汗をかくようになったとのことです 20

8 第 55 回神奈川腎炎研究会スライド入院 3 ヶ月前には尿蛋白 +, 尿潜血 ± と初めて検尿異常が出現しました入院 6 週間前 BUN35.9mg/dL, クレアチニン 3.2mg/dL,CRP3.29mg/dLと腎機能障害, 炎症反応上昇を認めましたさらに入院 2 週間前には,BUN67.9mg/dL, クレアチニン 7.97mg/dLとなり, 他院に入院急性腎不全として血液透析が開始されました家族の都合により当院に転院となりました以前は 70kgあった体重が転院時には57kgまで減少していましたスライド入院時の身体所見です身長 170.3cm, 体重 56.3kg, 血圧は120/68で, 体温は 37.5 でした意識は清明で, 結膜に貧血, 黄疸はありません皮疹は見られず, 表在リンパ節も触知しませんでした胸部に異常はなく, 腹部所見でも肝脾腫は見られませんでしたまた浮腫はなく, 神経学的にも異常は見られませんでしたスライド入院時の検査所見です白血球 3400/μl, ヘモグロビン9.4g/dl, 血小板 4.0 万 / μ lと減少していましたその他,LDH278IU/ lと軽度の上昇 BUN37.5mg/dl,Cr7.39mg/dl と腎不全を認めました CRPは1.9mg/dl でした免疫学的には IgG の軽度の上昇が見られましたまた,ASO,ASK 等は陰性で, 抗体の著明な異常は見られません抗核抗体は陰性で, ANCA も陰性でしたスライド尿所見では,pH が7.0 の比重が1.0, 蛋白が 2+で, 潜血は ± でした β2mg が著明に上昇しており,NAG は基準範囲内でした尿蛋白は 0.48g/ 日で,Ccrは2.25ml/min でしたスライド入院時の胸部 X 線写真では, CTR48% で, 両下肺野に間質影が見られます肺門リンパ節の腫大は見られませんでしたスライド胸部のCTでは両側下葉に間質影が軽度認められています腹部の単純 CTでは, 腎臓は腫大しており, 水腎や結石, 石灰化は見られませんでしたまた, 脾臓が腫大していましたスライド心電図では, 心房細動と完全右脚ブロックを認めていますスライドプロブレムリストを挙げると, 急性腎不全, それから, 発熱, 食思不振, 体重減少などの全身症状血小板減少が主なものとして挙げられましたスライド鑑別を行いました急性腎不全に関しましては, 画像上, 腎後性の要因はなく, 脱水や心不全など, 腎前性の要因も見られなかったため, 腎性腎不全と考えました急速進行性糸球体腎炎や間質性腎炎などを中心に考えましたまた, 全身症状が見られたことから, 悪性腫瘍, 感染症, 膠原病などの存在も念頭に置いて, 診断治療を開始しましたスライド入院後の経過です入院後も38 前後の発熱が続きましたまた, 血液透析を週 3 回で継続しましたが, クレアチニンは7mg/dl 前後を推移しております入院後, 血液培養から, メチシリン耐性の表皮ブドウ球菌が検出されたため, カテーテル関連の血流感染症と考えて, バンコマイシンを投与しております第 37 病日には血液培養でも陰性化しましたが, 発熱は続きましたまた血小板の数値は回復せず,4 万から6 万を推移しておりました第 29 病日の時点でナファモスタットをアルガトロバンに変更しておりますが, 血小板は回復しておりません診断のために骨髄生検, 上部消化管, 内視鏡, ガリウムシンチグラムなどを行いました第 44 病日, ご家族に同意を取得のうえ, 腎生検を施行しましたスライド入院中に行った検査の結果をお示しします呼吸機能検査では異常は見られませんでした眼科診察では, 両目にScheie 分類で, H1S2 の軽度の高血圧性変化が認められるのみでしたまた, 抗ヘパリン-PF4 抗体が陽性でしたスライド骨髄生検では, 過形成骨髄で造血系細胞の形態異常は見られませんでした壊死を伴わない多核巨細胞を含む肉芽腫が見られま 21

9 腎炎症例研究 28 巻 2012 年した上部消化管内視鏡検査では, 胃体下部から中部小弯前壁に潰瘍が見られました生検で腫瘍性変化などはなく, アミロイド沈着も見られませんでしたスライドガリウムシンチでは, 骨髄に軽度の集積がありましたが, その他, 悪性腫瘍を示唆するような異常集積は見られませんでした腎生検では, 間質に多核巨細胞を含む類上皮細胞肉芽腫が多数認められましたスライド蛍光染色では,IgMのみ弱陽性で, 異常な沈着は見られていませんスライド HE 染色ですが, 腎生検では36 個の糸球体が見られ,3 個は完全に硬化,3 個は分節状の硬化が見られましたスライド mesangium 細胞の増多はありませんでしたが,mesangium 基質は瀰漫性に軽度増加していました半月体は見られませんでしたスライド mesangium 基質が, 瀰漫性に軽度に増加していますスライド PAM 染色では, 膜の二重化や, spike 形成などは見られませんでしたスライド Masson trichrome 染色では, 基底膜への沈着は見られておりませんが, 間質には線維化が見られますスライド一方, 間質にはリンパ球浸潤が目立ち, 尿細管炎の所見が見られましたまた類上皮細胞肉芽腫が認められましたスライド電子顕微鏡写真では, 糸球体は軽度に虚脱しており,dense depositは認められませんでした mesangium の基質は軽度に増加していますまた mesangial interpositionはなく, 係蹄基底膜は所々で蛇行, 軽度に肥厚していましたスライドということで, 腎生検の組織学的な所見は肉芽腫性間質性腎炎です原因としては, ここに挙げたようなものが考えられます薬剤性としては, 入院時に内服していた薬剤は全て中止しておりましたが, 腎機能は改善しておらず否定的と考えられましたまた,Wegener 肉芽腫症などの血管炎を示唆するような所見はなく,ANCAも陰性であることから否定的と考えましたスライドその他の検索を行いました喀痰, 血液, 尿培養で, 細菌, 真菌, 結核を含む菌は検出されませんでしたクォンティフェロンは陰性で, ツベルクリン反応も陰性でした血清 ACEは,33.6IU/l, 血清リゾチームは29.8 μg/ mlと, いずれも上昇を認めておりましたスライド診断ですが, 骨髄, 腎の組織所見及びACE 陽性より, 組織診断群として, サルコイドーシスと診断しましたまた,HIT 抗体陽性であり, 透析中も回路内の残血が目立っておりましたヘパリン起因性血小板減少症と診断しましたカテーテルロック用のヘパリンも中止したところ, 結小板数は4,5 万であったものが10 万程度まで上昇しておりますスライド診断後の経過です腎生検後, 一時的な菌血症を起こし, 状態が悪化したため, バンコマイシンとメロペネムで治療をしましたと同時に, プレドニゾロン20mg で治療を開始したところ, 発熱などの全身症状は速やかに消失しましたまた, クレアチニンも3mg/dl 程度まで改善しておりますが, 現在のところ, 維持透析を継続しておりますスライド症例のまとめです HITによる血小板減少のため腎生検施行までに時間を要し診断に苦慮しましたサルコイドーシスによる肉芽腫性間質性腎炎により, 急性腎不全を発症し維持透析導入となりましたステロイド治療を行っていますが, 血液透析を離脱できておりませんスライド考察ですサルコイドーシスは, 影響箇所的には, 肺, 眼, 皮膚を主病変とし, 非乾酪性の類上皮細胞肉芽腫を主徴とする原因不明の全身性疾患とされます肺病変を来すことが多く, 腎病変のみを呈することは比較的まれです眼の症状や皮疹, 咳嗽, 全身倦怠感などで発 22

10 第 55 回神奈川腎炎研究会見される場合が多いですが, 無症状で検診で両側肺門リンパ節腫脹を指摘され, 発見に至ることもありますスライドサルコイドーシスにおける腎病変ですが, 他臓器の病変と併存することもありますが, 単独で出現する症例も報告されております Matthieu らによると, 腎サルコイドーシス47 例のうち, 血液透析を要する高度の腎不全を認めたのは 3 例で,2 例は治療後も維持透析を要したとのことです本例は, 緊急透析を要する急性腎不全として発症し, 他臓器の病変の所見に乏しかった症例でしたスライドサルコイドーシスにおける腎病変の病態ですが, 原因として, カルシウム代謝異常に伴うもの肉芽腫性間質性腎炎, 糸球体腎炎, それから, その他, 尿路閉塞や腎血管病変などによるものが挙げられます本例では, 高カルシウム血症や高カルシウム尿症などの, カルシウム代謝異常はみられず, 肉芽腫性間質性腎炎により急性腎不全を起こしたと考えられましたスライド肉芽腫性間質性腎炎ですが, 頻度は腎生検標本中 0.5 から0.9% と報告されております病因としては, 薬剤性, 感染症, 肉芽腫性血管炎, サルコイドーシスなどが挙げられますまた, 病因としてサルコイドーシスの占める割合は 9.3から 28.9% と報告されていますスライドまた, サルコイドーシスにおける血小板減少症ですが, サルコイドーシスにおける血小板減少症はまれであるが, 機序としては脾腫, 骨髄浸潤, 自己免疫が考えられます本症例では脾腫があり, 骨髄では巨核球が増殖しており, 脾腫または自己免疫が関与していた可能性がありますが,PA-IgG は陰性で,HIT 抗体が陽性の症例でしたサルコイドーシスにおいては,Th1 刺激による免疫状態の変化があり, 他の自己免疫疾患を合併しやすいことが知られています一方, HITにおいては, 自己抗体産生により血小板減少が引き起こされていますスライド結語ですサルコイドーシスの肉芽腫性間質性腎炎があり, 急性腎不全を発症, 維持透析導入となり, 血小板減少症を併発したため, 診断に苦慮した1 例を経験しました HITとサルコイドーシスが合併した症例の報告は検索のかぎりありませんでした急激に重篤な腎不全を発症したものの, 他臓器の所見に乏しく, 腎生検を行わなくては, 確定診断が困難な1 例でした以上ですありがとうございます酒井先生, ありがとうございました非常に激烈なサルコイドで, われわれのイメージからいうサルコイドーシスとはだいぶかけ離れて, 非常に重篤な, かつ病歴も複雑ですよねまず, じゃあクリニカルな面で, フロアの方々からご質問, ご意見等先生どうぞ乳原虎の門病院腎センターの乳原です貴重な症例をありがとうございました先ほど, 最後のほうにカルシウム代謝異常を伴わないと断言されましたけど, 最後に出てきたデータでは, クレアチンがいくらぐらいでしたか池田治療後のですか? 乳原治療後ではなくて, 入院時の検査所見です池田入院時が7 程度です乳原 7で, 私が記憶しているには, カルシウムが8.8 であるとやはり, 急性腎不全であっても慢性腎不全であっても, クレアチンが7 ぐらいいくと低カルシウム血症になってくるんですそれで, 今 8.8 ということと, アルブミンが3.2 ということを考えると, カルシウムはかなり高くなっています本来は, 腎不全が進行すると, カルシウムは下がりますので, これは, やはり高カルシウム血症だということなんですもう一つは,VitD1.25 をよく測っておられた 23

11 腎炎症例研究 28 巻 2012 年んですけども, この時期に急性腎不全であっても, 慢性腎不全であっても, ビタミンD を測定すると, 感度以下になるということなんですねということを考えると, これはちゃんとしたビタミン D 異常を伴った, 高カルシウム血症を伴ったもので, サルコイドーシスを強く疑うということになってくると思います池田分かりましたありがとうございます乳原もう一つは, コメントですけども, サルコイドーシスが全て腎病変を呈するわけではなくて, サルコイドーシスの典型例は, やはり肺病変を伴ったり, ぶどう膜炎を伴ったり, そういうものがあると思うんですそういうもので腎病変を伴ってくるというのがどのぐらいあるかというのは分かりませんけども, サルコイドの腎病変を呈した症例の立場からミますと, 必ずしも典型的な肺病変とか, ぶどう膜炎を伴うわけではないむしろ, はっきりしないものがどうもありそうですでも, そのような症例を見てみると, やはりビタミン D が高くて, カルシウムが高く, 急激に腎不全が進行する症例が多いように思います池田はいありがとうございます酒井ほかにいかがでしょうか先生, どうぞ青山行徳総合病院の腎臓内科の青山といいます実は, 前医で, 私が最初に診せていただいた症例なんですが, 治療の点で, 質問をさせていただきますプレドニンの内服で治療を開始されているんですが, パルスをやらなかった理由, ステロイドで内服のみでいった理由というのは, 菌血症の経過があったからという判断でよろしいのでしょうか池田そうですね一応, こういった腎サルコイドーシスなどの症例で, パーキロ0.8mg ~ 1mg のステロイドとかというのが, よくされている治療になるかとは思うんですけれども, 本症例では 78 歳と高齢であったことや, 感染症を併発していたこと, それから腎障害が激烈で, 維持透析は逃れられないかなという想定の下で, 少なめの内服のプレドニゾロン20mg という用量で治療させていただきました酒井重松先生, どうぞ重松この方は発熱して, 肺所見があったわけですねアクネ菌というのが病理の領域ではかなり問題になっているんですけども, この症例では, アクネ菌の検索はなさったでしょうか池田すみませんこの症例ではしておりません山口すみませんこの心臓はサルコイドーシスと関係ないですか時々, 突然死とか, 不整脈で, 心サルコイドーシスで, われわれは絶句することもあるわけですあと,CTで腎臓の映像なんですが, 一部, tubular-like lesion のように見えているんですが, あれは腎盂のところなんですか池田こちらは, 一応, 腎盂嚢胞という山口嚢胞でいいんですね池田はい山口そうですか池田はい山口心臓はどうなんですかサルコイドーシスの可能性はない? 池田心臓のほうは,4 年前から, 心房細動と右脚ブロックを認めておりまして, 所見としてはサルコイドーシスでもあり得るんですけれども, 他の症状の出現が全て4 年以上たってからというところを見ると, 関係ないのかなというふうに考えましたそれから, 入院中の心エコーでは, 心臓の動きに異常はなく, 心室中隔などもサルコイドーシスの所見はありませんでした酒井腎サルコイドーシスのときは, ガリウムシンチは光ることが多いと思うんですけど, この症例は全く池田この症例では全く集積はありませんでした酒井これは, 先生そういうものですか乳原一般的には, サルコイドーシスが腎病変を伴ってくるときは,Ga シンチにて腎臓にhot 24

12 第 55 回神奈川腎炎研究会 spotとしてみられますこの場合にどの程度のものを陽性所見として取るかどうかということもあると思うんです臨床的には典型的サルコイドに相当する腎臓病変を呈しても,Gaシンチでは軽度の変化しかみられないこともあります 1つの参考所見としてGa シンチを利用すればよいと思います酒井ありがとうございますほかにいかがでしょうかでは, 病理のほうに移らせていただきたいと思いますでは, 重松先生のほうからよろしくお願いします重松スライド01 この症例はまさしく monocyte-macrophage dependent nephropathy ないし sarcoidosis ということであるのですが, この症例で私が驚いたのは, 腎病変ですサルコイドの腎病変演者が出された間質病変のほかに血管病変ですねそれから, 糸球体病変もかぶっている血管炎にしてもいいと思うんだけども, 糸球体の病変もあったということですその三つを重点に置いて, ちょっと見ていただきたいと思いますスライド 02 これは, きっかけになった骨髄生検ですそして, 過形成性骨髄と書いてあったけれど, 示されたのは,normocellularの, あるいは軽度低形成の骨髄像で, その中にこういう肉芽腫様の病変がありますスライド 03 大きくしますと, こういうふうな Langhans 型の巨細胞を入れて, そして, 類上皮細胞はあまりはっきりしませんけれども, ここら辺にちょっとそういうところがありますかね真ん中に necrosis がないということで, これは結核菌の染色なんかももちろんやった結果, 恐らくサルコイド結節が一番近いものだろうと思われますスライド 04 それで, 腎生検のほうを見ますと, ここに 35のglomerulus があって, 三つは global sclerosis, あとの二つが何かへんちくりんな glomerulus だったのです, だから abnormal と書いてあります実は, これがサルコイドーシスによる糸球体炎だというふうに, 私は最終的に診断しましたスライド05 まず, 間質病変ですが interstitial nodular lesions が目立つ Masson 染色をやりますと, 線維性のものに少し囲まれて, 肉芽腫があちこちあります糸球体の周りにあるところもありますスライド06 ここには, リンパ球が恐らく浸潤していて, そしてそこにmacrophage が結節性の病変をつくっています単独で巨細胞化したところもありますすごく多核の巨細胞が目立つ結節もありますスライド07 そして,PAMで見ますと, これはどうやってできたのだろうかというのを考えたわけですそうすると, 尿細管炎があるところが見えるその内側に, こういう華々しく肉芽腫様の病変になってきているものですから, 恐らくサルコイドーシスの抗原がいろいろ考えられていますけれども, 抗原は恐らく尿細管腔由来で来て, そして, この尿細管炎を起こしているのではないかというふうに, まずは考えましたスライド08 それからもう一つは血管炎です vascular lesions のところへ行きました HE 染色だと非常に見にくいのですけれどもこれは葉間動脈ぐらい太い動脈ですその枝のところに血管があって, ここにfibrinoid 様の浸出物があって, その周りにかなり強い肉芽腫ができていますスライド09 それと同じところのPAS 染色です PAS 染色で見ますと, 平滑筋の周りが全部 PAS で染まりますから, この血管壁, 中膜がそうすると, ここでは, 肉芽腫はその外側にあるのですけれども, 内皮側に細胞の腫大があって, 閉塞性の変化があるちょっとこれはどこから始まったか血管内腔から始まって外に展開したかどうか, ちょっとこれでは分かりませんスライド10 同じところのMasson 染色です端っこで, ここは静脈になっちゃっていますけれども, 先程の同じ血管の枝を見ると, ここで 25

13 腎炎症例研究 28 巻 2012 年は内皮細胞が腫大をして, ここに浸み込み病変があるちょっと pinkish に染まっていて, あるいは,fibrinoidかもしれませんが, 真っ赤に染まっているものもあるそして, その外に肉芽腫が展開していますから, これはサルコイド血管炎といってもいい所見だろうと思いますスライド 11 これは同じところのPAM 染色ですこの血管は, 内弾性板がPAM で染まる場合もあるのですけれども, ちょうどこのエラスティカが陽性の血管から陰性の血管へ移るようなところに, どうも病変があって, 太い動脈の内弾性板が破綻して, サルコイド血管炎というのも起こるのだというふうな説明が病理のほうでなされていますけれども, 腎臓の場合は, エラスティカのないような血管に, このサルコイドの病変が出ているというふうに見えますスライド 12 もっと小さな血管を見ていきますこれもそうなのですけれども, 血管の内皮が肥大して, その周りに平滑筋の変性, ないし, あるいは monocyte 的なものがずっと浸潤してきているのかもしれませんそして, 外側に肉芽腫ができていますスライド 13 これも結節の中心に血管があって, 周りが結節で取り囲まれているということですスライド 14 これも細動脈の一部が, 恐らくここで破綻しているのでしょうか, かなり強い肉芽腫の反応が見られますスライド 15 これもそうですこれもかなり中膜の異常が出ておりますスライド 16 これは同じところのMassonの染色ですあまり線維は著明には増えていないスライド 17 PAM 染色でやると, 血管を取り巻いてこういう病変ができているということですこれがだんだん大きくなってくると, 間質の病変と区別がつかなくなってくると思いますスライド 18 それから glomerular lesion です abnormal glomerulusが二つあったと書いたその一つです HE 染色で見ると何か細胞がわんわん増えていて, ここだけが管内増殖性腎炎になって, 一部にextracapillary のlesion もあるのですスライド19 これと同じところをPAS 染色で見ると, 一部係蹄の改築がありますこの中に foamcell というか,macrophage 様の腫大した細胞が入っていますスライド20 PAM 染色でやると, 恐らくこれは多核の細胞が入っていますから, 血管炎の一種だろうと見てもいいと思うのですけれども, サルコイドーシスによって起こった血管病変の一つ糸球体病変がここにあるということですスライド21 この部分はちょっと問題があると思います糸球体の病変も, ずっと行き着くところはこういう肉芽腫が全部を占めちゃいますので, ここが糸球体であったかどうかという証拠がありませんということで, この症例はかなりフレッシュな症例だと思いますそして, 腎不全なんかが強いというのは, 間質病変もさることながら, 血管が相当たくさんサルコイドの病変を受けているために, そのような虚血性の変化というのが, かなり尾を引いているのではないかと考えました以上です山口私もあまり付け加えることはないのですが, 一応出してくださいスライド 01 ちょっとサルコイドーシスがあまりにも派手なので, サルコイドーシスだけでいいのかなというのがありますそれから急性腎不全の経過を取ったのがどうしたのかという問題だろうと思いますスライド02 ちょっとgranuloma が, 意外と多核の巨細胞腫大で, 類上皮があまり出てこないのですそれから, 血管周囲, あるいは間質, それからシングルで巨細胞が散在性に出てきて, だいぶここは線維化が強くなっています尿細管炎もだいぶありますサルコイドの場合は, 肉芽腫が必ずしも随伴しない場合もあるらしいですこの辺は上皮細胞のinjury がある 26

14 第 55 回神奈川腎炎研究会ように思いますスライド 03 それからgranulomaの一部なのですが, これはちょっと強拡大のものを持ってくればよかったですけれども, 今考えると, この fibrin 様のものが少しgranulomaの中にちょっと析出しているかなという印象です血管も後で出てきますが, 糸球体周囲, 間質, いわゆる非常に強い尿細管炎も随伴してみられますスライド 04 ここが先ほど重松先生が肉芽腫性の動脈炎と言った場所であります静脈があって, その周囲の間質にgranulomaができてくるわけで, 髄質側に近いところにも, やはり granuloma ができてきていますスライド 05 よくわれわれがサルコイドーシスと診断する場合, 有名なのはasteroid bodyですいろいろな inclusion bodyを持ってくるわけで, こういうmicro calcificationも一つその可能性を示唆しますもちろんこれがあるからといってサルコイドーシスとは言えませんけれども, 血管周囲に肉芽腫が, 細動脈周囲に見られていますあまりエオジノはそんなに目立たなかったように思いますスライド 06 それでちょっと気になったのは, こういうように fibrinas な material が, この granulomaの中心部に一致して,necrosisはないのですが, 何か fibrinas なものが, ちょっと沈着があるので, 恐らく毛細血管のオーダーの障害を反映しているのかなというように思いますスライド 07 それで, 先ほどの重松先生が出された動脈の内膜の増殖と, 内腔が非常に狭小化して, 炎症細胞があって, 周りを肉芽腫が取り囲んでいるということで, 肉芽腫性の動脈炎ということがいえると思いますスライド 08 そこのところがもうちょっと, PAS で見ますとこういうように壁構造が壊れてきていますので, やはり動脈炎と言っていいと思います糸球体は虚脱していますそれから tubules,tubular capillaritisもありますスライド 09 先ほどの重松先生が出されたところの, これはIgM であります壁内にこういう染み込みがあって, ちょっと壁構造がなくなって変性, 壊死しているような状態で, これは山ができていますので, 明らかに動脈炎であることは間違いないのだろうと思いますスライド10 糸球体は, 一つはこういう動脈炎の末梢の虚血を示唆するような, ボーマン嚢が残るようなglobal, あるいはcollapse が見られていますスライド11 先ほどのちょっと奇妙な, 重松先生は名前を付けなかったのですが, 僕はもうしょうがない,granulomatus glomerulitis というふうに名前は付けちゃいましたこういう granuloma が周りから来たともちょっと言えませんので, 糸球体内で起こっていますので, 表現としてはしょうがないなと思いますスライド12 それをPAM で見ますと, 明らかに多核の細胞が係蹄内に入り込んで, 糸球体のタフトを壊していますので, 肉芽腫性の glomerulitis としか言いようがないもちろん周囲にもある程度は反応がありますスライド13 これは髄質に見られた非常に強い尿細管炎です尿細管炎が比較的深いところまであって, 一部にgranuloma ができています髄質部にも炎症が広がっているということだろうと思いますスライド 14 これは bone marrow の granuloma ですスライド15 そういうようなことで, granulomatus tubulointerstitial nephritis で, ちょっとepithelioid granuloma と一般的にはいわれているのですが, どちらかというと非常にgiant cell が主体で,micro calcification があって, tubulitis, それからgranulomatus asteritis, それからglomerulitis ということになると思います一応, 腎サルコイドーシス, ウエゲナーを否定しないといけないとは思いますスライド16 サルコイドーシスですと, 先ほどhypercalcemia による結石,obstructive なuropathy ですそれからgranulomatus, あ 27

15 腎炎症例研究 28 巻 2012 年るいは granuloma のない intestitial nephritis glomeruluにはいろいろな病変を伴ってきて, ここに一番最後に granulomatous angiitisというのがあるのですけれども, 非常に珍しいように思いますスライド 17 先ほど乳原先生が腎サルコイドーシスの 50 例か 47 例だったと思いますそうすると, 腎で見つかった時点で既にサルコイドが診断できているのが2 割ぐらいしかないのですこの文献ですとそうすると, 最初から腎不全で出てくる場合もeGFRが62% も出ていますので, やはり腎機能障害それからweight loss, あるいは fever で出てくるというのが多いということだそうですそれから,granuloma が8 割ぐらいで, granuloma のないのが 2 割ぐらいありますこの症例は, 結局 bone marrow にgranulomaがありますけれども, 比較的頻度が少ないように思いますので, 非常に腎病変が先行する腎サルコイドーシスの場合は, そういうタイプがどうも多いようであります以上です酒井先生, ありがとうございましたでは, 病理所見も含めまして, 総合的な討論をよろしくお願いいたします長田筑波大の病理の長田です山口先生と重松先生に教えていただきたいのですけれども標本を拝見していないのでこういうことを言うのはいいかどうか分かりませんが, サルコイドにしては, バックグラウンドの急性炎症が目立つのかなと思ったのですそういうのを含めてサルコイドと考えて, あまり疑問を挟む必要はないと考えていいですか山口 granuloma 主体で出てくる場合と, tubulointerstitial tubulitisが非常に強く出てくる場合と, 両方あって, この症例は両方とも派手な症例というふうに考えれば, 特に問題はないように思います長田派手な二つというのは, 違ったメカニズムがあるのではないですか山口いわゆるtubulointerstitial nephritis で, tubulitis 主体だけでgranuloma が出てこない症例もあるのですですから, この場合は granuloma とtubulitisと両方, 尿細管間質性の非常に強いかたちということでいいように思いますもちろん,granuloma 主体であまり炎症がない症例もあるし, いろいろなタイプが腎サルコイドーシスの場合には, 症例はあるみたいです酒井ほかにいかがでしょうか先生, どうぞ青山行徳総合病院腎臓内科の青山です病理の先生方にお聞きしたいのですが, 入院する4 カ月ぐらい前からクレアチニンも, ちょっと高めな0.95 という数値がありましたこのころから腎病変としては始まっていたのかどうかというところもしくは, 発熱を間欠的に認めていたので, このころからの発症でいいのかどうかというところです今現在, こちらに転院されてきたのですが, 比較的尿量が保たれていて, 利尿剤で1 日 1000 から1500 ぐらい尿量が認められています透析の離脱も, 今後は考えているのですが, 組織学的には透析の離脱は難しいものなのかどうかをお聞きしたいのですが山口私はもう, 数カ月の病変と考えていいように思いますから, 何カ月とはっきり言えませんけれども, やはり間欠的な発熱があった時点で, もう始まっているようには思いますただ, 非常に腎全体に進展しちゃっていることは間違いないので, やはりそのぐらいかかるのではないでしょうか重松私も比較的新しい病変だと考えますそれで, やはり問題なのは, サルコイド, あるいは肉芽腫性の血管炎ですあの周りにかなりすごい結節ができてきますが, この結節がやはり macrophage 系のものがtranceformation してできていますから, これは, 治るときはすっと治るわけですだからあれがそのままがちがちの結節になるということではないと思うので, 透析から離脱する可能性も十分にあると思います 28

16 第 55 回神奈川腎炎研究会その治療については専門ではないので分かりませんけれども, 要するに, 肉芽腫性の病変というのは macrophage でできてくるので, その macrophageを何とか活動を抑えてやるということで, 病変の回復は目指せると思います乳原虎の門病院の乳原ですサルコイドーシスの症例報告というのは腎臓学会の東部会, または他の研究会でも多く報告されていますけれども, その多くは, 類上皮細胞肉芽腫が尿細管にありましたよといったもので, むしろ尿細管間質の障害が中心だよという症例がほとんどを占めていたと思いますその中で私たちが経験してきた中で, 急激に腎不全が進行してしまうタイプがあり, それは, 血管を巻き込んでいる症例だったということですそれともう一つは, サルコイドの類上皮細胞というのは, どうも尿細管間質がほとんどですけれども, 私たちは,1 例, 糸球体の中にそれらしいものがありましたよく血管に入ってくるような類上皮細胞様の細胞が,macrophageかもしれませんけれども, そういうものがあると手術はいつも入り込んでいるということでしょうか酒井そういうことを含めて, 今, 治療としていはまだステロイド 20 でいっていらっしゃるのですか池田 20で 1カ月投与しまして,17.5に減量というかたちにしています酒井今もテーパリングして池田そうです 15 まで減量したところです小林あけぼの病院の小林と申します 1 例目と, 今の 2 例目を合わせて, 重松先生に少し教えていただきたいのですが, かなり示唆的なお話をされたように思うのです 1 例目のときのいわゆる炎症細胞の反応がmonocyte が主体であるということをお話になりました本来, monocyte は炎症の場にあってその修復に関与すると考えられていると思いますこのことは炎症が今後, ある程度改善するという意味も含まれているのだろうと思いました monocytic な炎症, それが糸球体, あるいは間質, どちらでもいいと思いますけれども, 今回の2 例目のときにも同じようなご発言をなさいました組織を確認するという臨床医の立場というのは, もちろん疾患の診断も大切ですけれども, 今後病勢がどうなるかということを判断するということにおいて, 組織の観察というのは非常に大きいと思うのです今の, 重松先生の2 例に関するご発言を伺っていますと, こういう炎症が非常に激しいときに, その炎症を構成する病変がmonocyte 主体であるというふうにもし捉えることができるような場合には, 今後, 臨床的に改善の余地があり得るというふうに読み込むことができるかどうかということを, 今の先生のご発言で感じたのですが, その辺に関してはいかがでしょうか重松非常に難しい質問で, 実際に1 例目ははっきりした肉芽腫にはなっていないのですけれども,monocyte がTH1 細胞によって起こる, transformation growth factor みたいなサイトカインによっていろいろ形質転換をするわけですそれで, ああいう病変ができてくるサルコイドーシスのほうも, 由来について説を出しました間質の病変, あれはtubulitisが monocytic, あるいは macrophage, それがリンパ球の共同作用によって起こった炎症がそのうちに granulomatous なものになるということですもう一つの見方としては, ああいうtubules が壊れると, 上皮と間質のtransformation が問題になっていて, 尿細管の上皮がmacrophage に形質転換するというふうな説も出てきていますいずれにせよ,macrophage 的に間葉系の細胞に近く上皮がなってしまうということですそれから, 血管炎のほうもmacrophage のかたちで, 単球のかたちで血管をすり抜けて, そして外膜近くでああいう結節をつくるわけですだから, 治療として考えた場合, こういう 29

17 腎炎症例研究 28 巻 2012 年 macrophage で起こってくる障害は, なるべくならそういう肉芽腫みたいな完成したものになる前に, 浸潤を抑えることに目を向けることができれば, もうちょっと早く処置ができるそういうふうな希望を持っていますとにかく,monocyte/macrophage dependent の tissue injuryというのは, 実験でかなり示唆を受けたところがありまして, それを人の例に当てはめるとかなりうまく当てはまる点があるということですだから, 実験で見たことを人で実際に見てみるということで進んでいますので, 臨床の皆さんの治療法がいろいろ工夫されて, どうなったという結果を聞かせていただくことによって, また私たち腎病理医の見方が妥当なものかどうかという評価にもつながってくると考えています海津社会保険横浜病院の海津です貴重な症例をありがとうございました臨床的な点をお聞きしたいのですが, 尿量と蛋白尿, 血尿の推移はいかがでしょうかこの患者さんは, 先ほどのフロアからのお話でも, 乏尿になっていないようですが, 乏尿の期間はないかどうかそれから尿量, 血尿の推移はどうかというのをお聞きしたいのですが, いかがでしょうか池田入院時の尿量は,1000から15000ml に保たれておりまして, 入院後透析を導入して週 3 回やっている間も,700 から800ml 程度は保たれていました血尿に関しては,+から ± 程度の推移で, 尿蛋白に関しましては,0.5gいくかいかないかぐらいで推移していました海津そうすると, 血尿は一度も高度の血尿を呈したことはないのですね池田病歴上は 1 度もないです海津ありがとうございました池田ありがとうございます酒井かなり激烈なサルコイドーシスでいただいた症例で, 病理のほうからは, サルコイドの血管炎のポイントが高いのではないかということと, ちょっと基礎的な話では,EMTが, 治療に効果があるかないか, 見極めるポイントになるかもしれないというお話でしたそろそろ時間も過ぎていますので, 先生, どうもありがとうございました池田ありがとうございました 30

18 第 55 回神奈川腎炎研究会重松先生 _01 重松先生 _06 重松先生 _11 重松先生 _02 重松先生 _07 重松先生 _12 重松先生 _03 重松先生 _08 重松先生 _13 重松先生 _04 重松先生 _09 重松先生 _14 重松先生 _05 重松先生 _10 重松先生 _15 31

19 腎炎症例研究 28 巻 2012 年重松先生 _16 重松先生 _21 山口先生 _05 重松先生 _17 山口先生 _01 山口先生 _06 重松先生 _18 山口先生 _02 山口先生 _07 重松先生 _19 山口先生 _03 山口先生 _08 重松先生 _20 山口先生 _04 山口先生 _09 32

20 第 55 回神奈川腎炎研究会山口先生 _10 山口先生 _11 山口先生 _12 山口先生 _13 33

72 20 Ope / class Alb g/ cm 47.9kg : /min 112/60m

72 20 Ope / class Alb g/ cm 47.9kg : /min 112/60m 72 20Ope 68 69 2006 4 50 20 / 52 2006 4 1 2006 4 4 24 class 699.4 5 2 5 23 6 6 15 6 19 6 16 Alb2.03+ 7.5g/ 6 21 153.5cm 47.9kg : 36.7 89/min112/60mmHg (-) (-)S1 S2 S3(-) S4(-) - - 6 15 (+) TP4.9g/dl Alb2.0g/