腎炎症例研究 29 巻 2013 年入院時検査所見 (2) ( 生化学 ) TP 8.7 g/dl Alb 3.1 g/dl T.Bil 0.3 mg/dl AST 21 IU/L ALT 25 IU/L ALP 262 IU/L γ-gtp 89 U/L LDH 251 IU/L CPK 106

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ありさやすこ
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1 第 58 回神奈川腎炎研究会好酸球増多症,MPO-ANCA 陽性を認め, 著しい好酸球浸潤を伴う尿細管間質性腎炎, 半月体形成性糸球体腎炎を呈した一例 1 若新芙美 1 酒井健史 1 岡本智子 1 竹内康雄 1 鎌田貢壽佐野山口祐子田中圭坂本尚登 1 隆竹内和博 2 小川英佑 1 内田満美子 2 廣畑俊成症例症例 :33 歳男性主訴 : 発熱腹痛現病歴 :2009 年複雑部分発作型てんかんの診断にて抗てんかん薬 ( カルバマゼピン, バルプロ酸ナトリウム ) 内服開始同年から乾性咳嗽に対して吸入ステロイド +β2 刺激薬, ロイコトリエン拮抗薬を断続的に内服していた 2012 年 2 月, 発熱, 咽頭痛を主訴に近医を受診抗生剤で解熱せず, 腹痛が出現し前医を紹介好酸球増多症 (4770/μl) と炎症反応の上昇を認め, 好酸球性胃腸症が疑われ 3 月 1 日入院となった 3 月 5 日よりPSL20mg が開始となったが,MPO- ANCA622EU が判明し 3 月 15 日当院へ転入院した既往歴 : 慢性副鼻腔炎アレルギー歴 : 花粉症家族歴 : なし生活歴 : 喫煙 (-), 飲酒 (-) 入院時現症 : 身長 :167cm, 体重 :56kg, BMI:20, 体温 :37.7 度, 脈拍 :108 回 / 分, 整, 血圧 :125/82mmHg, 頭頸部 : 眼瞼結膜貧血 (-), 眼球結膜黄疸 (-), 咽頭発赤 (-), 扁桃腫大 (-), 表在リンパ節腫大 (-), 甲状腺腫大 (-), 胸部 : 心雑音 :(-), 呼吸音 : 清, 腹部 : 平坦, 軟, 圧痛 (-), 自発痛 (+), 両下肢 : 浮腫 (-), 関節 : 疼痛発赤 (-), 皮膚 : 両手掌足底に皮疹 (+), 神経所見 : 異常所見 (-) ( 尿所見 ) 比重 ph 7.0 蛋白 (2+) 定量 1.1g/ 日潜血 (3+) 糖 (-) ウロビリ (±) ビリルビン (-) ケトン (-) 亜硝酸 (-) ( 尿沈渣 ) 赤血球白血球 >100/HPF 10-19/HPF 入院時検査所見 (1) 赤血球円柱 (1+) 硝子円柱 (1+) 顆粒円柱 (1+) 上皮円柱 (1+) 脂肪円柱 (1+) 蝋様円柱 (1+) 変形赤血球 (+) ( 尿生化学 ) NAG2 3.0U/L ( 血算 ) WBC /µl Neut 15.5 % Eosino 79.3 % Lymph 3.1 % Mono 2.0 % Baso 0.1 % RBC /µl Hb 12.6 g/dl Ht 36.2 % Plt /µl ( 凝固系 ) PT-T 14.6 sec PT-INR 1.25 APTT 29.9 sec Fib 489 mg/dl FDP 9.00 ug/ml D-dimer 3.46 ug/ml (1 北里大学医学部腎臓内科 (2 同膠原病内科 Key Word: 薬剤性好酸球増多症,MPO-ANCA 陽性, 半月体形成性糸球体腎炎尿細管間質性腎炎 177

2 腎炎症例研究 29 巻 2013 年入院時検査所見 (2) ( 生化学 ) TP 8.7 g/dl Alb 3.1 g/dl T.Bil 0.3 mg/dl AST 21 IU/L ALT 25 IU/L ALP 262 IU/L γ-gtp 89 U/L LDH 251 IU/L CPK 106 mg/dl UN 14.1 mg/dl Cr 0.98 mg/dl UA 3.2 mg/dl GLU 114 mg/dl HbA1C 5.1 % T-CHO TG Na K C Ca P Fe TIBC ( 免疫 ) CRP IgG IgG4 IgA 114 mg/dl 49 mg/dl 133 meq/l 4.2 meq/l l97 meq/l 8.4 mg/dl 3.0 mg/dl 23 µg/dl 166 µg/dl 7.59 mg/dl 3227 mg/dl 511 mg/dl 239 mg/dl IgM 121 mg/dl IgE 1600 IU/ml MPO-ANCA 606 EU PR3-ANCA <10 EU C3 176 mg/dl C4 24 mg/dl CH50 55 U/ml フェリチン 377 ng/ml 抗核抗体 <40 倍リウマチ因子 7 IU/ml MMP ng/ml SIL-2R 2690 U/ml IL pg/ml ECP >150 ug/l (eosinofil cationic protein) アレルギー性肉芽腫性血管炎 (Churg-Strauss 症候群 ) 診断基準 1) 主要臨床所見 (1) 気管支喘息あるいはアレルギー性鼻炎 (2) 好酸球増多 (3) 血管炎による症状 ( 発熱体重減少多発性単神経炎消化管出血紫斑多関節炎筋肉痛筋力低下 ) 2) 臨床経過の特徴 (1)( 2) が先行し (3) が発症する 3) 主要組織所見 (1) 周囲組織に著明な好酸球浸潤を伴う微小血管の肉芽腫性, またはフィブリノイド壊死性血管炎の存在 (2) 血管外肉芽腫の存在本症例の問題点 (1) 本症例は Churg-strauss 症候群に典型的な気管支喘息, 多発単神経炎の所見を認めなかったステロイド療法を施行するも腹部症状の改善に乏しく, 薬剤 ( カルバマゼピン ) 中止後, 症状の改善を認め, 薬剤性好酸球増多症の可能性も示唆された本症例の病態と診断 (1) アレルギー性鼻炎を伴い, 気管支喘息と多発単神経炎を認めないChurg-Strauss 症候群 (2) 顕微鏡的多発血管炎と薬剤性好酸球増多症の合併 (3) 薬剤に起因する好酸球増多症と薬剤性 ANCA 関連腎炎本症例の診断について本症例は下記のいずれかと考えられる 1Churg-strauss 症候群 2 顕微鏡的多発血管炎に薬剤性好酸球増多症が合併 3 薬剤によるANCA 関連血管炎本症例の腎組織所見と診断についてご教示いただきたい考察 CSSは稀な疾患であり, 海外での年間発症率は /100 万人, 我が国では年間新規患者数 178

3 第 58 回神奈川腎炎研究会は 100 人とされている喘息のある患者においては /100 万人まで発症率が上昇する CSS 患者の40-80% にANCA が陽性となり, 多くは MPO-ANCAである ANCA 陽性患者では腎病変, 肺出血, 紫斑などの血管炎徴候が目立ち,ANCA 陰性患者では心臓や肺浸潤病変を示すことが多い腎病変のある患者の75% がANCA 陽性であり, 腎病変のない患者のANCA 陽性率は26% であった顕微鏡的多発血管炎の診断基準 (1) 主要症候 1 急速進行性糸球体腎炎 2 肺出血, もしくは間質性肺炎 3 腎肺以外の臓器症状 : 紫斑, 皮下出血, 消化管出血, 多発性単神経炎など (2) 主要組織所見細動脈毛細血管後毛細血管細静脈の壊死, 血管周囲の炎症性細胞浸潤 (3) 主要検査所見 1 MPO-ANCA 陽性 2 CRP 陽性 3 蛋白尿血尿,BUN, 血清クレアチニン値の上昇 4胸部 X 線所見 : 浸潤陰影 ( 肺胞出血 ), 間質性肺炎特発性好酸球増多症 /UL 以上の末梢血好酸球増多が6 ヶ月以上持続するまたは好酸球増加による症状, 所見を伴い6 ヶ月以内に死亡する症例である 2 アレルギー疾患, 寄生虫疾患など好酸球増多を来す明らかな原因を認めない 3 好酸球浸潤による臓器障害を認める Churg-Strauss 症候群の予後予測因子 FFS(five factors score) 1 血清 Cr1.58mg/dl を超えるもの 2たんぱく尿 1.0g/ 日を超えるもの 3 重症の消化管病変があるもの 4 心筋障害があるもの 5 中枢神経病変があるものそれぞれ1 点ずつの合計点をFFSとしているが,0 で治療をした患者の予後は良好であり, 初期治療で寛解に至った患者の生存率は91% である図 1 図 2 179

4 腎炎症例研究 29 巻 2013 年図 3 図 6 図 4 図 7 図 5 図 8 180

5 第 58 回神奈川腎炎研究会図 9 図 12 図 10 図 13 図 11 図

6 腎炎症例研究 29 巻 2013 年図 15 図 18 図 16 図 19 図 17 図

7 第 58 回神奈川腎炎研究会図 21 図 24 図 22 図 25 図 23 図

8 腎炎症例研究 29 巻 2013 年図 27 図 30 図 28 図

9 第 58 回神奈川腎炎研究会討論若新よろしくお願いいたします症例は33 歳男性, 主訴は発熱と腹痛です現病歴ですけれども,2009 年複雑部分発作型てんかんの診断にて, 抗てんかん薬カルバマゼピンとバルプロ酸ナトリウムの内服が開始をされました同年より感冒後の乾性咳嗽に対して, 吸入ステロイドとβ2 刺激薬, ロイコトリエン拮抗薬を断続的に内服していました 2012 年 2 月, 発熱, 咽頭痛を主訴に近医を受診抗生剤で解熱を認めず, 腹痛が出現したために前医を紹介となりました 4770の好酸球増多症と炎症反応の上昇を認め, 好酸球胃腸症が疑われ, 3 月 1 日前医入院となりました 3 月 5 日よりプレドニン20mgが開始となりましたが, 経過にて MPO-ANCA622 と高値が判明し,3 月 15 日当院へ転入院となりました既往歴ですが, 慢性副鼻腔炎, アレルギー歴に花粉症があります入院時現症です体温は37.7 と上昇しており, 脈拍は108 回でしたまた腹部に自発痛と両手掌と足底に皮疹を認めました神経所見などに異常所見は認められませんでした入院時の検査所見です尿所見ですが, 蛋白尿は 2(+), 定量で 1.1g, 潜血は3(+) でした沈渣にて, 赤血球が1 視野に100 以上, 白血球が 10 19を認めましたまた赤血球円柱を含む多彩な円柱の所見を認めました尿生化学では,NAG が 23.0 と上昇をしていました血算ですけれども, 白血球が39400と著明高値であり,eosinoが 79.3% でしたまた, 軽度の正球性正色素性貧血の所見を認めました凝固系では FDP,D dimerの上昇を認めました生化学ですが, 総蛋白が8.7 と上昇また低アルブミン血症を認めました γ-gtpとldh の上昇を認めました入院時のクレアチニンは 0.98 でした免疫ですけれども,CRPが7.59と上昇しており,IgGが 3227,IgG4が 511,IgEが 1600, MPO-ANCAが606 と高値でしたまたC3 と CH50 の上昇とフェリチンの高値を認めました抗核抗体は陰性であり,soluble IL-2 receptor が 2690,IL5 が 135,eosinophil cationic protein が150 と上昇を認めていました入院時に内服していました抗けいれん薬はいずれも血中濃度は正常範囲内でした蛋白分画ではβ-γ 位にバンドを認めました好酸球増多の精査として寄生虫の検査をしましたが, 虫卵は陰性, また骨髄検査にても異常所見は認められませんでした入院時の画像所見です胸部のレントゲンでは肺野に浸潤影などの異常所見は認められませんでした生理検査です心電図に異常はなく, 神経伝達速度を施行しましたが, 運動感覚ともに異常は認められませんでした脳波にても, 抗けいれん薬の内服下ですが, 明らかな発作波などは認められませんでした胸部 CTで右の肺野にわずかな間質影を認め, また腹部のCTでは両腎腫大の所見を認めました頭部の単純 CTでは, 右の副鼻腔に軽度の粘膜の肥厚を認め, こちらは第 23 病日に施行した下部消化管の内視鏡の検査です S 状結腸から, 直腸に多発するびらんの出血の所見を認めました生検ではリンパ球と形質細胞主体の炎症細胞の浸潤を認め, 好酸球の浸潤はごく軽度でしたこちらが第 5 病日に施行しました皮膚生検の所見です真皮浅層の抗原組織下に好酸球の浸潤を認めますまた小血管に好酸球の接着を認めましたこちらが第 7 病日に施行しました腎生検の所見です光顕では, 糸球体 31 個のうち9 個に壊死性病変と細胞性の半月体の形成を認めましたまた, 間質に著明な好酸球の浸潤と, また糸球体の一部に好酸球の浸潤, また尿細管に好酸球の浸潤の所見を認めました血管炎の所見はなく, 蛍光抗体法は全て陰性でした電顕所見です基底膜に異常などは認められませんでしたまた糸球体内に顆粒を持つ好酸 185

10 腎炎症例研究 29 巻 2013 年球の所見を認めましたこちらがChurg-Strauss 症候群の診断基準です本症例では, アレルギー性鼻炎, また好酸球増多の所見, 発熱と消化管出血, また病理所見を認め, 診断基準を満たすものでした入院後経過です前医よりプレドニン20mg が内服されており, 腎生検施行後 50mg へ増量, 第 12 病日にステロイドパルス療法を1 回施行しましたしかし, 腹痛の所見が持続し, 下血を認め, また尿所見の持続, 好酸球の再度上昇を認めたために第 19 病日にステロイドパルス療法の2 回目を施行また, 薬剤性の好酸球増多症の可能性も考慮し, 吸入ステロイドとβ2 刺激薬カルバマゼピンを中止し, また同時期よりシクロホスファミドの点滴, パルス療法を開始となりました第 30 病日付近にて, 腹痛の改善を認め, また尿蛋白の陰性化, 好酸球数の正常化,CRP と MPO-ANCAの陰性化を認めました Churg-Strauss 症候群の臓器病変の頻度です気管支喘息が90% 程度見られるとされ, また末梢神経障害が60 70% 程度の高頻度に見られるとされていますが, 本症例ではこちらの二つの所見は認めませんでした本症例では消化管出血, 腎病変, 皮膚病変を認めましたこちらの文献によるChurg-Strauss 症候群におけるANCA 陽性と, 陰性患者での臨床症状の頻度の違いですが,ANCA 陽性の患者の場合は全身症状, 紫斑, 肺出血, 多発単神経炎, 腎病変が多いのに対し,ANCA 陰性の場合は肺出血以外の肺病変, 心臓病変が多いと報告されています本症例の問題点です本症例はChurg-Strauss 症候群に典型的な気管支喘息と多発単神経炎の所見は認められませんでしたステロイド療法を施行しましたが, 腹部症状の改善に乏しく, 薬剤中止後症状の改善を認め, 薬剤性好酸球増多症の可能性も示唆されました本症例の病態と診断です当科は腎生検というかたちでかかわったのですが, 当科ではアレルギー性鼻炎を伴って, また気管支喘息と多発単神経炎を認めないChurg-Strauss 症候群として, 腎所見と併せて矛盾しないと考えていましたが, 主科として診療にあたった膠原病内科の先生は典型的な気管支喘息と多発単神経炎を認めないということまた薬剤中止後に症状の改善を認めたということから, 顕微鏡的多発血管炎と薬剤性好酸球増多症の合併という考え方もできるのではないかというご意見でした薬剤というところからしてみますと, 薬剤に帰する好酸球増多症, または薬剤性 ANCA 関連腎炎という考え方もできるのではないかと考えています以上の点を踏まえまして, 本症例における腎組織と診断についてご討議いただければと思いますありがとうございました座長はいどうもありがとうございましたただ今のご発表に対しまして, 臨床的, あるいは総合的な, この患者さんの診断は何かということも踏まえて, ご質問, ご意見等はありますでしょうか Churg-Strauss というのは, 先生, 典型的な組織のgranuloma がなくても若新そうです座長臨床経過がそろえば,eosinophilic と喘息があって,RPGNの経過というかたちで若新そうです座長来ますよね若新はい診断基準よりというかたちになります座長この人は, 気管支喘息は典型的にはないんですか若新感冒後の持続性, いわゆる咳喘息と呼ばれるようなものがあったそうなんですが, wheeze を伴うような気管支喘息はなかったということです座長ただし, この治療を見ると, 吸入ステロイドβ( 00:14:43 / 一語不明, スミラン ) とロイコトリエン拮抗薬というのは, もう若新はい断続的に内服していたということ 186

11 第 58 回神奈川腎炎研究会座長そういうことですか若新はい座長どこか呼吸器の専門の先生に見ていただいてということではなくて若新近医の開業の先生に感冒後に処方されていて, 感冒などの症状があるときに, 断続的に内服をしていたということ座長感冒症状ではなくて, ピュアな喘息発作はないわけですね若新そういうことです座長ないんですか若新はい座長いかがですかどうぞ乳原虎の門病院の乳原です Churg-Strauss syndromeを考えるときに, 必ず薬剤性ということが出てくるんですけれども, 最近,Churg-Strauss like syndromeということで, ロイコトリエン拮抗剤がそれの報告例が結構出てきているそれが普通のChurg-Straussとどのぐらい鑑別できるか臨床像が違うかというところまでは勉強していないんですけど,Churg- Strauss like syndrome というのが, ロイコトリエン拮抗剤などの薬で報告をされていることは事実で, それとの関与というのは, どのぐらい勉強されたか若新この患者さまは, 入院時にはロイコトリエン拮抗薬, いわゆるシングレアという薬は内服されていなかったんですが, 文献などの報告を見ますと, やはりロイコトリエン拮抗薬を内服されて,Churg-Strauss 症候群を発症しているような患者さまは,wheezeを伴うような気管支喘息があって, ステロイドとロイコトリエン拮抗薬が必要なレベルの気管支喘息の症状をお持ちで, 例えば, ステロイドを減量して, ロイコトリエン拮抗薬を増やしているとき, ステロイド減量時にそういった症状が出るのではないかという文献の示唆もありましたので, この患者さまに関しては, そういったいわゆる典型的な気管支喘息はお持ちではありませんし, 本症例の診断時にも, そういったお薬は内服されていなかったというところは言えるかなと思うんです乳原ロイコトリエン拮抗剤を使うことで誘発されたという座長いかがですかどうぞ, 先生宮城ベースに抗てんかん薬を飲まれている, リスクのある患者さんということだと思うんですけれども, いわゆる drug induse の hypereosinophilic syndrome の発症に確かHSV だったと思うんですけど, ウイルス感染の発症とか, 再発とかが, 発症にかなり濃厚に関与する報告があったように思うんですけど, 今回のいわゆる先行した感染症状みたいなことに関して何か若新先行した感染症状で, 咽頭痛ということで前医を受診をされているんですが, 前医の咽頭培養では溶連菌が出ていることはあるんですが, ウイルス感染症を示唆するような所見はなかったと宮城基本的には細菌感染であるということ若新はい細菌感染症があったと宮城ありがとうございます座長そのほか, いかがですか今の先生のご質問なんですけど, ウイルスの再活性化で, この患者さんはDIHSと診断していいんですか drug-induced hypersensitivity syndrome でそうすると,1 回ある薬で感作されると, あらゆる薬に対してhypersensitivityが出て非常に難渋するというふうには, うちでも経験したことがあるんですけれども, この患者さんは DIHS というのは若新いやただ, 入院経過中にステロイド投与下ではあるんですがIgE RAST などの試験もしているんですが, それらは陰性ということで, 膠原病の先生は薬剤を中止して症状がよくなったから関連も否定できないというところまでのご意見で, そこまでの完全な診断というわけにはいかないと考えています座長なるほどいかがですかよろしいですかそれでは病理の先生のコメントをいただいた後で, また皆さん, ご意見, ご討論をお願い 187

12 腎炎症例研究 29 巻 2013 年しますそれでは先生お願いいたします重松スライド01 この弱拡大を見て気付くことは, こういうふうな糸球体と思われるところに, かなり濃厚な細胞浸潤があるということですそれから, 間質にも炎症が起こっているということです一部の尿細管は確かに拡張してしまって, 尿細管障害があることもある程度予想がつきますスライド02 実際に演者もお話しになっていますけども, 糸球体病変を要約すると, 演者は necrotizing and crescentic GN と言われましたかね私はthrombotic necrotizing and extracapillary GN これがメーンの変化で, それにtubuloint- erstitial nephritisが一緒に起こっているということでありますスライド03 それで早速間質の病変から行きますこれはproximal tubuleで, ある程度保持されているんですけど,distal では, もうこの周りにかなり強い細胞浸潤があって, この tubulesはかなりの障害を受けていることが分かりますスライド04 この部分を一番 eosinoがよく分かりますので,he 染色で見てみますと, 確かに distal tubuleの周りをとりまくように,eosinophil の集積がありますもちろん, そのほかにmononuclear cell もありますけれども, 間質の炎症はeosinophilが多いということが言えますここにtubulesで中に入っている炎症細胞があるんですけれども, これはちょっと同定が難しいですスライド05 今のところをPAM でみると, 確かにdistal tubleの基底膜は壊されていて, かなり破壊性の病変が起こっているこれも恐らく distal だと思いますがかなり強い障害が進行していますスライド06 これはまた別のところですけれども, これもdistal tubuleを中心に脱落とか, tubulitisの変化があって,eosinophilの浸潤が著明であります proximalのほうはそれほどの変化は認めないと言えると思いますスライド07 それから, これがgranulomatous にちょっと見えますけれども, 強い管内増殖性の変化があって, そして, この周りにやはり細胞浸潤があるんですこちらは, どちらかというと, あまりeosinophil が多いということではなくて, 形質細胞なんかを交えた単核細胞の集積が目立つということができると思いますスライド08 それで, 私がthrombotic necrotizing と言ったのは, こういう変化が係蹄の中に見られるのですここに今, 管内増殖がありますこれがやがてthrombotic になって, そのまま残るかどうかそれが管外性の病変につながるかどうかということこれが管外性病変の変化の起こる前触れの変化であるかどうかということを, 標本の上で確かめましたスライド09 そうしますと, これはPAM 染色ですけれども, こういうthrombotic な変化の一部で, 基底膜が破けているのですだから, 係蹄内へどんどんthrombotic, そして細胞成分を加えたものが増えてきて, 結局, 係蹄壁を壊しているということですこれは管外性変化につながる変化ではないかということですこの症例はANCA 陽性なので,immunoglobulinははっきませんけれども, こういう流れてきた多形核白血球なんかのgranules がburstを起こして血栓をつくり, さらに基底膜を壊すということが進行しているところを組織で見ているのではないかというところですスライド10 この症例では管外性病変があるんですけれども, 単なる足細胞の増殖, あるいはparietal epithelial の増殖だけじゃなくて, 炎症性細胞が流入して, 管外性病変を彩っているということが言えると思いますスライド11 確かに基底膜が破けてしまっているのですそして, 管外性増生があって, さらに管外性増殖変化はボーマン嚢 capsule を破って, 間質の浸潤していくということですここに輸入動脈がありますから, こちらはlamina densa ではなくて, 間質のdistal tubule だったと思いますこういった流れ込んだ細胞 188

13 第 58 回神奈川腎炎研究会によっても,tubulesは障害を受けるということが言えると思いますスライド12 血管病変は内皮の線維性増生が主で, 血管炎はないです静脈にも静脈炎はないここらへんは, いつも線維が初めから多いところなので, 線維症ということは, これでは言えないと思いますスライド13 電顕の所見ですが, 電顕の標本が 3 枚送られてきましたそれを見ると, 血中に eosinophilがあるというので, 糸球体にもeo- sinoが出ているそれから, こっちにmonocyte が出ております monocyteはかなり大きくなって, 活性化を示していますここにもeosinoがあります eosino というのは, 顆粒の中にもう一つ構造があって, 比較的楽に, これはeosino ということがわかります沈着物は全くないですスライド14 それから, もう1 枚あった糸球体の写真ですこれも, やはりmonocyteがrich な管内増生が見られましたスライド15 それから, 間質の写真が出ていたんですけども, これはなかなか読むのが難しくて, とにかくeosino がたくさんあるというのは分かるんですこれが, ひょっとしたら peritubular capillaries かなと思ったんですけど, なかなか難しいですまとめ 1. 糸球体病変は管内性変化から管外性変化に進展し急性壊死性細胞性半月体形成がほぼ一様にみられる 2. 好酸球は糸球体内にも尿細管間質にも認められまた単球マクロファージの集積も目立つ 3. 尿細管炎は遠位部に顕著で基底膜の破壊性変化も見られる 4. 明らかな血管炎はみられない 5.この症例では糸球体病変はANCA 関連の糸球体腎炎そして尿細管間質病変は薬剤性のものと考えられるそういうことで, 私は糸球体病変は管内性変化から, 管外性変化に進展しておると急性壊死性細胞性半月体形成がほぼ一様に見られる急性病変を呈していると好酸球は糸球体内にも尿細管間質にも認められる単球 macrophages の集積も目立つ尿細管炎は遠位に顕著で, 基底膜の破壊性変化がある病理のほうでは Churg-Strauss 病といった場合には, 糸球体病変のほかに, やはり血管炎があって, それで perineuritis とか, そういうのが説明できると考えていますので, そういう感じの血管炎は認められないということなので, この病変はANCA 関連の糸球体腎炎と, それから薬剤性の尿細管間質病変であると考えました以上です座長はいでは山口先生, お願いいたします山口最初見たときに, 私もChurg Strauss を考えたんですけれども, 薬剤で来る場合もあるということで, この薬の細かいところはちょっと調べられなかったんですが, ほかにANCA 関連で甲状腺とか,ANCAの場合, あの場合は構造的にANCAと非常に似ているらしくて, それで抗体ができてくるようなことが書いてあったんですこの薬がどんな薬なのか, ちょっと詳しいところまで調べられなかったですスライド01 重松先生が大体述べられたんですが, 何でもないようなところもあるんですそれから,segmentalというか, 半周ぐらい crescentic な, あるいはsegment に hypercellular な, これもあまり変化がないこういうように通常, われわれはANCA 関連でもびまん性に来てしまう症例もありますし,focal segmental に出る場合もありますそれから, 尿細管上皮の扁平化もあるんですが, 間質炎が非常に強いです必ずしも糸球体に病変がなくて, 関係なしに, 非常に密な間質炎が, もちろん糸球体周囲にも集まっていますけれども, それ以外のところに幅広く見られるそれから,peritubular capillaries はちょっといるぐらいで, あまりcapillaries と言える所見があるのかないのかちょっと浮腫状のところもありますスライド02 大体, こういう静脈の周囲とい 189

14 腎炎症例研究 29 巻 2013 年うのはリンパ球系が集まりやすい場所ですわれわれも, この静脈炎というのをなんとか生かそうとは思っているんですが, 時々, 移植腎ですと, 例えば動脈炎と静脈炎があって, 病変が parallel に起こることがあるんです断面によっては, 静脈炎だけあって, 動脈炎が見えない場合があって, その静脈炎を生かそうという例えば, 少しこういう内皮下に炎症細胞が入っているわけで, そうすると, この動脈に何か障害がないのかどうかあまり尿細管間質がやられている様子はないですから, これだけで ANCAの場合はもちろん静脈炎も当然起きてきますので, もちろんANCA の病変としてもおかしくはないです動脈炎がなくても, 静脈炎は起こすということは言えると思いますスライド03 こういう細胞がボーマン嚢腔を埋めていまして,tuftも全体に少し大きくなって, 管内に少し炎症細胞が入り込んできていますこの辺は, 確かにプラズマリンパ球,eosino も場所によってはだいぶ混在して出てきておりますスライド04 それから, この辺が先ほどの静脈炎のところですこういうように内皮下に好酸球も含めた広い意味での静脈内皮炎と言ってもいい病変だろうと思いますこの小葉間動脈には問題ないですそれから, 非常に強い eosinophilia があって, これが細動脈ですが, 細動脈の周りにも集まっている壊死性の変化が, ちょっと血管局部に近いようなところで, MPOなんかのときにも, よくこういう血管局部に近いところに壊死性の毛細, あるいは細動脈炎的なものが起きてくるように思いますスライド05 ちょっとしつこいようですが, こういうように, 静脈炎はなかなか評価できないというのが, 今の一般的な考え方です eosinophilia が非常に顕著であるということですちょっと係蹄内に何かが詰まっているような印象もありますスライド06 segmentalにhypercellularな病変があって,cellular crescent,periglomerularが非常にmassive に起きて, ボーマン嚢が破れているような, 静脈炎もあるということだろうと思います peritubular capillaries と言えるほどの所見はわれわれは, ただ, 血管内にあるだけではまずくて, 内皮とのコンタクトがないと, あまりperitubular capillaries, あるいは間質出血とか, 浮腫がないと言わないようにしていますスライド07 同じ場所です何か糸球体もすごく全体にコントラストが悪いですスライド08 ちょっと暗かったです申し訳ないです cellular crescent でtuftの部分がちょっと大きいんです通常ですと, 大体コラープスしてしまうんですが, 必ずしもそうではないようです尿細管炎もありますあまり顕著ではなさそうですスライド09 赤血球円柱なんかが出てきております管内の少し増殖性の変化で, 先ほど重松先生が血栓なのかどうか分かりませんけれども, 何か蛋白のstasisを起こしているような感じのところもありますスライド10 こういうような壊死性, あるいはpodocyteの変性像といったほうがいいですかちょっと切片が厚いので, 細かいところは分からないです massive なeosinophilia があるということだろうと思いますスライド11 PAM で見ますと, ずいぶん管内への浸潤細胞が多いです tubular injury もmod- erate ぐらいにあります peritubular capillaritis は軽いということになると思いますスライド12 ここがtubulitisの所見で, 時々 neutrophilic tubulitis, あるいは eosinophilic tubulitisと言われるような, 通常われわれ, 拒絶反応ですと, リンパ球が主体なんで,lymphocytic なtubulitisと言っているわけですが, 少し多核球も混ざってきているこの辺がそうですかねただ, 遊走性があるんで, だいぶ内腔に出てきてしまいます滞って, 尿細管上皮を壊して, それで尿細管の再生を起こしていれば, いわゆるtubulitisという定義になると思いますこの辺は, そういう感じの, ちょっと幼弱な 190

15 第 58 回神奈川腎炎研究会上皮も出ていますので,tubulitisと言えると思いますただ, 動脈の中にendothelに貼り付く場合, われわれは移植腎ですと,vascularの始まりの場合, まずリンパ球がendothelにコンタクトしてくる場合がありますこれは, たまたま入り込んだものだろうと思います capillaries も少しあるということでしょうかスライド13 これは端っこなので, あまり有意に取らないほうがいいのか迷いました私は端なので, 混ざってしまったのかなという印象です尿細管炎は非常に強いのがあるということは言えると思いますですから,crescentic なものと,tubular-interstitialと両方あるということは間違いないようですスライド14 電顕は特にeosinoとmacrophages が出てきているということだろうと思います deposit はありませんスライド15 間質でもeosinophiliaが非常に顕著であるスライド16 そういうようなことで,necro- tizing crescentic glomerulonephritis で,acute の tubular-interstitial nephritisで,peritubular capillaries と eosinophilia がある patch な tubular injuryということが言えると思います最初は僕も Churg Straussでいいのかなと思ったんですが, 文献を調べると, 抗てんかん薬による腎症も考えられるということだそうですスライド17 これは文献で, どこの人でしたか日本腎臓学会の英文誌に出ていました granulomatous interstitial nephritis ということで, atypical drug-induced hypersensitivity ということで, これはきれいなgranuloma ができているのです動脈炎も起こしてしまっていますこういうgranuloma の出現はあまりはっきりしなかったように思いますスライド18 それから, これもP-ANCA が陽性になったということです cryoとか,membranoproliferative で,ANCA が陽性になったというものですですから, こういう症例が autoimmune syndrome を起こしてくるそうですから, やはり薬剤の影響は幅広く考えていかなくてはいけないと思います以上です座長はい先生方, どうもありがとうございましたいかがでしょうかフロアから何かご質問, ご意見等ありますでしょうか先生がおっしゃったのは, カルバマゼピンの肉芽腫性の間質病変を伴った腎炎というのは, 日本の先生の報告で, ことしの選ですよね僕もこれは読ませていただきましたけれども, さっき乳原先生がおっしゃったようなロイコトリエンの拮抗薬でChurg Strauss syndrome ライクな腎病変が起きてくるというようなことなものですから, 非常にこの辺はcomplex で混沌とした部分はあると思うので, 一つ一つを切り分けて整理していかないといけないと思うんですけど演者の先生, いかがですか, 病理の先生方からのコメントをいただきましたが, いかがですか糸球体病変は壊死性半月体形成性腎炎で, ANCA-related だというところと, 間質病変についての高度のeosinophil の浸潤については, drug の関与もあるかもしれないですし, 山口先生がおっしゃるようなこういうかたちの報告でまとめられる疾患かもしれないということですね若新大変勉強になりました座長どうぞ守矢湘南鎌倉の腎臓内科の守矢です演者の先生にお聞きしたいんですが, ステロイドが入ってしまうとちょっと分かりくくなると思うんですけれども,CRPが当初は7ということで書いてあるんですが, カルバマゼピン投与をやめた後, もしくはその前後のCRPの動きはどういう動きを示していたかというのは, ご記憶ありますか若新 CRPに関しましては, こちらにお示ししてあるとおりで, 右肩下がりではあるのですが守矢そこが大きく書いてありますけど, 細かく, やはりカルバマゼピンをやめてから, すとんと下がったとか, そういう印象は? 191

16 腎炎症例研究 29 巻 2013 年若新 CRP に関しては, そういったことはなかったただeosinophiliaに関しては, 再上昇という所見もありましたので, 薬剤中止後速やかに下がった印象はあります守矢ありがとうございました座長先生, どうぞ鎌田共同演者の鎌田ですこの症例は血管炎は見られませんので,Churg-Strauss 症候群と言えるかは確かにご指摘のとおりと思いますしかしながら, 臨床的診断基準にあてはめると, Churg-Strauss 症候群にあてはまりますので困ってしまうわけです本例では血管炎がうまく確認できていませんが, この様なChurg-Strauss 症候群はあるものなのでしょうか座長先生,Churg の診断基準は, 本当に臨床経過でdefinite に入ってしまうケースがあるんですよねだから, 重松先生,Churg に特徴的な組織所見がないと, 病理の先生からは Churg と絶対に言わないと, 先生はコメントされましたけれども, 診断基準や臨床経過で, そのまま診断されてしまう場合があるように重松この辺が非常にむつかしいですとにかく Churg も Strauss も病理の人ですよねその人たちが, 喘息の患者さんを調べると糸球体病変があって, それが血管炎的なものがあるよということで, これは登場してきたんですけれども, 臨床的な症状としては確かにそういうのがなくても出るわけですだから, 先ほどChurg- Strauss 様症候群ですかそういうかたちで, 形態像, ネガティブの臨床的症候群という, そういうふうに割り切ることもできないことはないと思います座長そのほか, いかがですかご意見, ご質問よろしいですか非常に先生, 考えさせられる貴重な症例だったと思いますどうも, ご発表ありがとうございました 192

17 第 58 回神奈川腎炎研究会重松先生 _01 重松先生 _04 重松先生 _02 重松先生 _05 重松先生 _03 重松先生 _06 193

18 腎炎症例研究 29 巻 2013 年重松先生 _07 重松先生 _10 重松先生 _08 重松先生 _11 重松先生 _09 重松先生 _12 194

19 第 58 回神奈川腎炎研究会重松先生 _13 山口先生 _01 重松先生 _14 山口先生 _02 重松先生 _15 山口先生 _03 195

20 腎炎症例研究 29 巻 2013 年山口先生 _04 山口先生 _07 山口先生 _05 山口先生 _08 山口先生 _06 山口先生 _09 196

21 第 58 回神奈川腎炎研究会山口先生 _10 山口先生 _13 山口先生 _11 山口先生 _14 山口先生 _12 山口先生 _15 197

22 腎炎症例研究 29 巻 2013 年山口先生 _16 山口先生 _17 山口先生 _18 198

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61 1 2 2 ANCApouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - '03 2 3 31 UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, 3+ 4 14 156.0 cm 61.5 kg 36.9 158/92 mmhg 90 1. ANCA 2. 3. IgG4 deposit

腎炎症例研究 29 巻 2013 年 入院時検査所見 (2) ( 生化学 ) TP 8.7 g/dl Alb 3.1 g/dl T.Bil 0.3 mg/dl AST 21 IU/L ALT 25 IU/L ALP 262 IU/L γ-gtp 89 U/L LDH 251 IU/L CPK 106

腎炎症例研究 29 巻 2013 年入院時検査所見 (2) ( 生化学 ) TP 8.7 g/dl Alb 3.1 g/dl T.Bil 0.3 mg/dl AST 21 IU/L ALT 25 IU/L ALP 262 IU/L γ-gtp 89 U/L LDH 251 IU/L CPK 106