<4D F736F F F696E74202D E F89AA F82C696F282CC8AEE91628D758DC C >

Size: px

Start display at page:

Download "<4D F736F F F696E74202D E F89AA F82C696F282CC8AEE91628D758DC C >"

ひでたつさどひら
4 years ago
Views:

1 熊本大学薬学部附属育薬フロンティアセンター臨床薬理分野平田純生

2 アダラートといえば? Ca 拮抗薬切れ味の鋭い降圧薬強力な血管拡張作用により頭痛顔面紅潮の副作用あり反射性頻脈ありアダラート 5mg は吸収は速く速やかに消失アダラート L20mg は 12 時間効果を持続アダラート CR20mg は 24 時間効果を持続グレープフルーツとの相互作用あり医師が知らないため薬剤師が知っておかなくてはならない情報は何でしょう?

3 ng/ml アダラートといえば? アダラート 10mg アダラート L 錠 20mg アダラート CR 錠 20mg 有効血中濃度 :12~100ng/mL O/W 係数 :1673 吸収率 :100% 近く CYP3A4により代謝 F:50~70% CL:800mL/min 尿中排泄率 :80% ( 尿中回収率 :80%) 尿中未変化体排泄率 :0% 蛋白結合率 :96% Vd:0.7~1.4L/kg hr

4 ng/ml アダラートといえば? 有効血中濃度 :12~100ng/mL 100 O/W 係数 :1673 吸収率 :100% 近く CYP3A4により代謝 F:50~70% CL:800mL/min 10 尿中排泄率 :80% ( 尿中回収率 :80%) アダラート 10mgの反射性頻脈は強力グレープフルーツの併用は薬情で渡すだけでよいアダラート 10mg 蛋白結合率 :96% リファンピシンの併用によって効かなくなる可能性アダラート L 錠 20mg Vd:0.7~1.4L/kg 腎不全で減量しなくてよいアダラート CR 錠 20mg 透析で除去されないので透析後の投与は不要効き目の個人差は大きい hr 尿中未変化体排泄率 :0%

5 個人差大きい投与量生体反応添付文書通りの処方をしても副作用がでる人がいたり全く効果を現さない人がいるこれはなぜなんだろう?

6 投与量バイオマーカー生体反応スタチンでは LDL 降圧薬では血圧早期 CKD での RA 阻害薬ではアルブミン尿ワルファリンでは PT-INR (CYP2C9 と VKORC1 遺伝子多型ではない )

7 薬物動態学 (PK) pharmacokinetics 薬物動力学 (PD) pharmacodynamics 投与量血中濃度を含めたバイオマーカー生体反応吸収分布排泄個人差は小さいが病態の変化によって大きく変化する個人差小さい? しかしターゲット分子の遺伝子多型については不明な点が多い代謝 : 個人差大きい遺伝ゲノム学 (PGx) pharmacogenomics PK-PD 理論から PK-PD-PGx 理論へ

8 投与量中濃度薬効中毒作の関係有効治療域投与量 PK 血中濃度 PD 薬効薬理作用中毒作用時間薬物濃度 ( 対数 ) PK の kinetics は速度論 X 軸を時間にとった血中濃度の推移他の生化学検査値の血中濃度の測定とは異なる

9 Q. 投与設計に絶対必要な薬物動態パラメータは何と何と何だと思う? そしてその理由は?

10 投与設計に必要な動態パラメータ解析プログラムに頼る前に頭の中で血中濃度の推移をグラフ化できることが大切クリアランス定常状態濃度肝血流依存型? 分布容積初回投与量組織移行性 t 1/2, Kel 尿中未変化体排泄率肝 / 腎消失型腎不全時の投与設計蛋白結合率組織移行性透析による除去率バイオアベイラビリティ剤型変更相互作用の強度代謝酵素 / トランスポータ相互作用遺伝子多型による薬効の個体差

11 繰り返し投与時の場合半減期 4 倍血清薬物濃度定常状態濃度蓄積し続ける薬はない飲み始めて半減期 4~5 倍経つと安定した効果が得られる 0 時間連続投与 ( 経口点滴 ) の場合半減期の4~5 倍の時間をかけると定常状態に達する透析患者ではジゴキシンが効き始めるのに 2~3 週間かかる

12 腎機能別薬剤投与法覧直近4号分 1,450薬を1冊にした特別号を2016年1 に発刊腎機能別至適投与量, 透析性, 腎障害で禁忌の有無, 薬剤性腎障害の有無, CL, Vd, fe, BA, PBR, t1/2β, 代謝 CYP トランスポータ, 特記事項を掲載

13 まずは分布容積について考えてみよう

14 分布容積とは? 血中濃度 = 体内薬物量 / 分布容積から分布容積 = 体内薬物量 / 血中濃度で表されるつまり薬物が見かけ上血中濃度と等しい濃度で均一に分布するような体液の容積のこと体内量と血中濃度を結び付けるために考えられた換算定数で薬物の組織移行性を表すパラメータである血中濃度が低いと薬物は高濃度で組織に移行していることを表すため分布容積は大きくなる

15 この式だけは覚えておこう (1) 血中濃度 = 初回投与量 Vd

16 体重 50kg の腎機能が正常な MRSA 患者にアルベカシン 250mg を 1 1 回投与をうと血中濃度µg/mL 15L 初回ピーク濃度 =250mg/15L=16.7µg/mL 0 アルベカシン 100mg 2.5 アンプル Vd=0.3L/kg 50kg=15L 時間

17 Q 重篤な気管支喘息の発作により緊急入院になった患者 ( 体重 50kg) にアミノフィリンを確実に効かせたいが何アンプル投与すればいい? に若い当直医に聞かれたあなたはどう答えますか? なおこの患者は経口のテオフィリン製剤は投与されていないものとするアミノフィリン注は 250mg/A でテオフィリンの分布容積を 0.45L/kg とするテオフィリンが気管支拡張作用を示す有効血中濃度は 10~20μg/mL とする

18 アミノフィリンの初回投与設計投与量 Dmg = Vd 血中濃度 = 0.45L/kg 50kg 10μg/mL = 22.5L 10μg/mL = 225mg アミノフィリン中のテオフィリン量は? =250mg 0.8 =200mg アミノフィリン 2A 投与すれば 400mg/(0.45L/kg 50kg) =17.8µg/mL となり確実な効果が期待できるただし今後の投与量投与間隔は個々の患者の CL に応じて決定するが喫煙によって CL が 2 倍になるなど個体差が大きく TDM を実施しないと設計できない

19 Q2. 分布容積って何? 体重よりも大きな分布容積ってある? 分布容積が一番小さい薬物の分布容積って何 L/kg くらい? 分布容積が一番大きい薬物の分布容積って何 L/kg くらい?

20 Q2. どれくらいの分布容積だろう? メロペネムゲンタマイシンゲンタマイシン感染時非感染時セフトリアキソンワルファリンクロルプロマジンテオフィリン

21 抗菌薬の組織内分布脂肪組織など細胞内液 40% 細胞膜細胞外液 20% 血間質液 15% 漿5 %毛細血管壁クロルプロマジンワルファリン βラクタムアミノ配糖体テオフィリン

22 Q2. どれくらいの分布容積だろう? 細胞外液のみに分布メロペネム 0.3L/kg( 感染時 ) fe 65% ゲンタマイシン感染時 0.3L/kg fe 80% ゲンタマイシン非感染時 0.2L/kg セフトリアキソン 0.1~0.2L/kg fe 50% ワルファリン 0.15L/kg fe 0% クロルプロマジン 20L/kg fe 0% テオフィリン 0.45L/kg fe 10%

23 この式だけは覚えておこう (2) = ln t = 1/2 Kel Kel

24 中濃度と時間の関係 C 0 血中濃度(通常のプロット) C 0 C=C 0 e -k t 半減期の倍数血中濃度(片対数プロット ) 1 50% の減少 50% の減少 50% の減少 50% の減少半減期の倍数 C=C 0 e -k t 傾き :K= lnc 1-lnC 2 t 2 -t 1 半減期 4 倍で薬物濃度は 6.25% に低下半減期 5 倍で薬物濃度は 3.1% に低下

25 なぜ ln2 なのか? 血中濃度(片対数プロット) Cmax ピーク値 lnc ln C α 相 ( 分布相 ) β 相 ( 分布相 ) 0 傾き :K 傾き :K= lnc -ln C 2 t 1/2 = ln C C 2 t 1/2 = ln2 = t 1/2 t 1/2 t 1/2

26 この式だけは覚えておこう (3) CL Kel= Vd = ln t 1/2 = Kel Kel = Vd CL

27 Q2. どれくらいの分布容積だろう? メロペネム 0.3L/kg( 感染時 ) fe 65% PBR2.4%, CL250mL/min, t 1/2 1.1hr ゲンタマイシン感染時 0.3L/kg fe 80% PBR0~10%, CL80mL/min, t 1/2 3hr ゲンタマイシン非感染時 0.2L/kg セフトリアキソン 0.1~0.2L/kg fe 50% PBR90%, CL15mL/min, t 1/2 8hr ワルファリン 0.15L/kg fe 0% PBR99%, CL3mL/min, t 1/2 36hr クロルプロマジン 20L/kg fe 0% PBR91~99%, CL600~700mL/min, t 1/2 15~59hr テオフィリン 0.45L/kg fe 10% PBR40~70%, CL45( 喫煙者 100)mL/min, t 1/2 3~12( 喫煙者 4.3)hr

28 系セフトリアキソンロセフィンガレノキサシンジェニナック成分名商品名成分名商品名ペニシリン系アミノ配糖体系ベンジルペニシリンカリウムペニシリンGカリウムアルベカシンハベカシンアンピシリンビクシリンアミカシンアミカシンアモキシシリンサワシリンゲンタマイシンゲンタシンアスポキシシリンドイルカナマイシンカナマイシンピペラシリンペントシリンストレプトマイシンストレプトマイシンセフェム系トブラマイシントブラシンセファレキシンケフレックスグリコペプチド系セファクロルケフラールバンコマイシンバンコマイシンセフロキシムオラセフテイコプラニンタゴシッドセフィキシムセフスパン ST 合剤セフジトレンピボキシルメイアクトスルファメトキサゾールバクタセフチブテンセフテムトリメトプリムバクタセフホトキシムフロキセチルバナンオキサゾリジン系セファゾリンセファメジンα リネゾリドザイボックスセフォチアムパンスポリンハロスポアキノロン系セフメタゾールセフメタゾンシプロフロキサシンシプロキサンセフォタキシムセフォタックスクラフォランパズフロキサシンパシルパズクロスセフォペラゾンセフォビッドセフォペラジンノルフロキサシンバクシダールスルバクタムスルヘラソン配合剤レボロキサシンクラビット各種感染症治療薬の排泄経路腎排泄肝代謝中間型ラクタムβ セフタジジムモダシンシタフロキサシングレースビットセフピロムセフピロムプルリフロキサシンスオードセフォゾプランファーストシンロメフロキサシンハレオン / ロメハクトセフェピムマキシピームモキシフロキサシンアベロックスフロモキセフフルマリンマクロライド系モノバクタム系エリスロマイシンエリスロシンアズトレオナムアザクタムクラリスロマイシンクラリスクラリシッドカルバペネム系ロキシスロマイシンルリッドイミペネムチエナムアジスロマイシンシスロマックシラスタチンチエナム配合剤リンコマイシン系メロペネムメロペンクリンダマイシンダラシンパニペネムカルベニンリンコマイシンリンコシンテビベネムビボキシルオラペネムグリシルサイクリン系ビアぺネムオメガシンチゲサイクリンタイガシルドリペネムフィニバックステトラサイクリン系ホスホマイシン系ドキシサイクリンビブラマイシンホスホマイシンホスミシンミノサイクリンミノマイシンポリペプチド系クロラムフェニコール系キュビシンダプトマイシンクロラムフェニコールクロロマイセチン

29 抗菌薬の組織内分布脂肪組織など細胞内液 40% 細胞膜細胞外液 20% 血間質液 15% 漿5 %毛細血管壁キノロンマクロライドテトラサイクリンクロラムフェニコールテイコプラニン βラクタムセフトリアキソンアミノ配糖体セフォペラゾン

30 細胞外液血間抗菌薬の分布特性漿質液細胞内液脂肪組織など Vd (L/kg) PBR (%) O/W 係数アルベカシンバンコマイシンテイコプラニンセフトリアキソンクラリスロマイシン

31 薬物クリアランスの考え浄化装置としての腎臓肝臓 90mL/min t 1/2 90mL/min = Vd CL = 90 = 116min Vd: 15L Vd が大きくなると t 1/2 は延長腎排泄型で糸球体濾過だけでなく尿細管分泌されると t 1/2 は短縮 ( ヘニシリンカルハヘネム )

32 β ラクタム系抗菌薬は溶性だから吸収されるはずがないのにペニシリン系 : アンピシンアモキシシリンなどセフェム系 : セファレキシンセファクロルセフロキシム ( オラセフ R ) セフジニル ( セフゾン R ) セフィキシム ( セフスパン R ) セフチブテン ( セフテム R ) などは吸収されるのはなぜ? セフカペンピボキシル ( フロモックス R ) セフテラムピボキシル ( トミロン R ) セフジトレンンピボキシル ( メイアクト R ) は消化管吸収を促進する目的で活性成分本体にピバル酸がエステル結合されているこれらの薬は吸収後代謝を受けてピバル酸と活性本体になるセフポドキシムプロキセチル ( バナン R ) も同様

33 β ラクタム系抗菌薬とジペプチドの構造ペニシリン D-Ala-D-Ala β ラクタム系抗菌薬はジペプチドと構造が類似しているためペプチドトランスポータ (PEPT1) に誤認識され基質となる

34 細胞膜の脂質二重層 -1 微絨毛 ( 刷子縁膜 ) 長さ約 1mm 細胞外親水部疎水部単純拡散 ( 受動拡散 ) 細胞内制限拡散親水部生体膜のチャネル蛋白質 ( 細孔 ) を介して拡散する経路で球状の分子で分子量約 150 程度鎖状の分子で約 400 程度まで透過可能だが陰イオンは透過しにくい

35 細胞膜の脂質二重層 -1 微絨毛 ( 刷子縁膜 ) 長さ約 1mm 細胞外親水部疎水部単純拡散 ( 受動拡散 ) 細胞内制限拡散親水部生体膜のチャネル蛋白質 ( 細孔 ) を介して拡散する経路で球状の分子で分子量約 150 程度鎖状の分子で約 400 程度まで透過可能だが陰イオンは透過しにくい

36 細胞膜の脂質二重層 -1 細胞外親水部疎水部単純拡散 ( 受動拡散 ) 細胞内制限拡散親水部生体膜のチャネル蛋白質 ( 細孔 ) を介して拡散する経路で球状の分子で分子量約 150 程度鎖状の分子で約 400 程度まで透過可能だが陰イオンは透過しにくい

37 細胞膜の脂質重層 -2 トランスポーター細胞外エネルギー能動輸送促進拡散細孔を透過しにくい水溶性の糖やアミノ酸などがトランスポータを介して濃度の低い方から高い方に輸送される細胞内能動輸送エネルギー Na+/K+ ATPase P 糖タンパク質など

38 抗菌薬の分布容積 3 アルベカシン 10L 2 セフトリアキソン 8L 1 エバンスブルーイマチニブなど = 血漿量 3L 健常者の細胞外液 : 0.2L/kg クラリスロマイシン 125L VCM 45L 感染症患者の細胞外液 : 0.3L/kg 近くになる 1 2 3

39 薬物の分布容積 6 アミトリプチリン 750L 4 尿素 30L ( 体内水分量 ) 3 アミノ配糖体 15L 2 ワルファリン 7.5L 1 血漿量 3L 5 ジゴキシン 250L

40 腎薬の今までとこれから

41 本腎と薬剤研究会日本腎臓病薬物療法学会大分日各地の腎と薬剤研究会の分布 ( のみ腎臓病薬物療法学会 ) 関西北部九州北海道広島中部東京熊本香川徳島長崎愛媛宮城福岡群馬山口神奈川広島備北三泗鈴静岡佐賀

日本腎臓病薬物療法学会 The Japanese society of Nephrology and

) A4 判 210mm 297mm ポケットブック小 B6 判 112mm 174mm 対象お問合せ 2016

42 日本腎臓病薬物療法学会 The Japanese society of Nephrology and pharmacotherapy 無料配布 2016 年 1 月日腎薬誌特別号 (1,450 薬の腎機能別薬剤投与方法一覧と動態パラメータ 4 冊分を 1 冊に! ) 2016 年 4 月ポケットブック ( 日腎薬誌特別号に準拠した持ち運び可能なポケットブック!) A4 判 210mm 297mm ポケットブック小 B6 判 112mm 174mm 対象お問合せ 2016 年度 (2015/9/1~2016/8/31) の年会費を支払われた方 ( 学生会員は除く ) shnaga@kumamoto-u.ac.jp / Tel: ( 受付時間 : 月 ~ 金 8:30~12:30)

43 薬剤師のできること透析患者の合併症に対する最適な薬物治療の提供腎機能低下患者への薬物適正使用中毒性副作用の未然防止今やるべきこと有効かつ安全で目の前の患者さんに配慮した最高の薬物療法を提供腎疾患患者に適切な薬物療法推進のための教育研究指導免疫抑制薬のTDMも含めた適正使用による腎機能の悪化および副作用の防止腎毒性薬物腎虚血誘引薬物による薬剤性腎障害の防止適切な服薬指導による腎機能悪化防止心血管合併症の予防

44 本腎臓病薬物療法単位履修修了薬剤師ピンバッジ 155 +α に

45 本腎臓病薬物療法専認定薬剤師ピンバッジ 101 に

47 平田純生のつぶやきで11/04に CHDF 時の抗菌薬投与 11/05にアセトアミノフェン単独で腎障害は起こさない 11/9から腎機能を正しく評価するための10の鉄則を連載

49 理想的な薬剤師像って何? 患者を待たせない迅速な調剤正確な調剤薬歴管理適切な薬剤の供給専門的な情報は必ず添付文書を間違えずチェックこれだけでいい? 有効かつ安全で目の前の患者さんに配慮した最高の薬物療法を責任もって提供するのが薬剤師の職務

50 時代は変わった薬剤師も変わらなくては調剤は薬剤調製の作業であるという本の常識調剤とは処鑑査であるという国際的常識

グリコペプチド系 >50( 常用量 ) 10~50 <10 血液透析 (HD) 塩酸バンコマイシン散 0.5g バンコマイシン 1 日 0.5~2g MEEK 1 日 4 回オキサゾリジノン系ザイボックス錠 600mg リネゾリド 1 日 1200mg テトラサイクリン系血小板減少の場合は投与

グリコペプチド系 >50( 常用量 ) 10~50 <10 血液透析 (HD) 塩酸バンコマイシン散 0.5g バンコマイシン 1 日 0.5~2g MEEK 1 日 4 回オキサゾリジノン系ザイボックス錠 600mg リネゾリド 1 日 1200mg テトラサイクリン系血小板減少の場合は投与 4 Q&A 腎機能に応じた抗菌薬の投与量について抗菌薬は主として腎臓から排泄されますそのため腎機能が低下している患者さんの場合には血中濃度が上昇し薬効の増強や副作用の発現頻度が増大する可能性があるため腎機能に応じて減量や投与間隔の延長を行う必要があります今回院内採用の抗菌薬 ( 内服注射 ) における腎機能別 [ クレアチニンクリアランス : Ccr(ml/min)] 投与量 (