アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 1 アバスチン点滴静注用 100 mg/4 ml アバスチン点滴静注用 400 mg/16 ml ( ベバシズマブ ( 遺伝子組換え )) [ 悪性神経膠腫 ] 第 2 部 ( モジュール 2):CTD の概要 ( サマリー )

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1 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 1 アバスチン点滴静注用 100 mg/4 ml アバスチン点滴静注用 400 mg/16 ml ( ベバシズマブ ( 遺伝子組換え )) [ 悪性神経膠腫 ] 第 2 部 ( モジュール 2):CTD の概要 ( サマリー ) 臨床的安全性 中外製薬株式会社

2 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 2 略語一覧略語 英名 和名 AA anaplastic astrocytoma 退形成性星細胞腫 ALP alkaline phosphatase アルカリホスファターゼ ALT alanine aminotransferase アラニン アミノトランスフェラーゼ (GPT) AOA anaplastic oligoastrocytoma 退形成性乏突起星細胞腫 AST aspartic aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (GOT) BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und ドイツ医薬品 医療機器庁 Medizinprodukte BV bevacizumab ベバシズマブ CDS core data sheet 企業中核データシート CPT-11 irinotecan hydrochloride hydrate イリノテカン塩酸塩水和物 CSF cerebrospinal fluid 脳脊髄液 CTCAE common terminology criteria for adverse 共通用語規準 events EIAEDs enzyme-inducing anti-epileptic drugs 酵素誘導性抗てんかん薬 EMA European Medicines Agency 欧州医薬品庁 FDA Food and Drug Administration 米国食品医薬品局 GBM glioblastoma 膠芽腫 GQ guided questionnaire - HAI hepatic arterial infusion 肝動脈注入療法 ILD interstitial lung disease 間質性肺疾患 MAH marketing authorization holder 医薬品市販承認取得者 MedDRA medical dictionary for regulatory activities ICH 国際医薬用語集 NCI National Cancer Institute 米国国立癌研究所 ONJ osteonecrosis of the jaw 顎骨壊死 OS overall survival 全生存期間 PDCO Paediatric Committee 小児用医薬品委員会 PSUR periodic safety update report 定期的安全性最新報告書 RPLS reversible posterior leukoencephalopathy 可逆性後白質脳症症候群 syndrome SPC summary of product characteristics EU 製品特性概要 TMZ temozolomide テモゾロミド %6mo-PFS 6 months progression free survival rate 6カ月無増悪生存率

3 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 3 目次 頁 臨床的安全性 医薬品への曝露 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 安全性評価に用いた試験 安全性の評価方法 全般的な曝露状況 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 の解析 比較的よくみられる 死亡 その他の重篤な その他の重要な 試験治療の中止に至った 本剤の休薬に至った 器官別又は症候群別の解析 出血 脳出血 高血圧 蛋白尿 動脈血栓塞栓症 静脈血栓塞栓症 消化管穿孔 創傷治癒遅延による合併症 可逆性後白質脳症症候群 (RPLS) うっ血性心不全 発作 感染 個別の文章による説明 臨床検査値の評価 バイタルサイン, 身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 特別な患者集団及び状況下における安全性 内因性要因 外因性要因 薬物相互作用... 43

4 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 妊娠及び授乳時の使用 過量投与 薬物乱用 離脱症状及び反跳現象 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 市販後データ 重篤なの概要 安全性定期報告 特定使用成績調査 副作用 感染症報告 研究報告 措置報告 定期的安全性最新報告書 付録 図表 個別症例の一覧表 AVF3708g 試験 JO22506 試験

5 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 臨床的安全性 医薬品への曝露 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 安全性評価に用いた試験再発膠芽腫 ( 以下,GBM) 患者に対するベバシズマブ ( 遺伝子組換え )( 以下, 本剤 ) の安全性は,Genentech 社が実施した AVF3708g 試験 ( 第 II 相臨床試験 ) 及び中外製薬株式会社が実施した JO22506 試験 ( 第 II 相臨床試験 ) の成績に基づいて評価した これらの安全性評価に用いた2 試験の一覧を表 に示す [ 各試験の概要は ( 再発 ) 項参照 ] なお,JO22506 試験は悪性神経膠腫を対象として実施したため,WHO Grade III の患者 2 例 [ 退形成性星細胞腫 ( 以下,AA)1 例及び退形成性乏突起星細胞腫 ( 以下,AOA)1 例 ] を含めた31 例で安全性を評価した 地域 海外内試験番号 ( 略名 ) AVF3708g (BRAIN) JO22506 相 ( 依頼者 ) II (Genentech) II ( 中外 ) 表 安全性評価に用いた試験の一覧 試験デザイン 無作為化 2 群並行非対照 単群 対象治療群例数 放射線療法と TMZ による治療歴を有する初回再発又は二次再発の GBM 患者放射線療法と TMZ による治療歴を有する初回再発又は二次再発の悪性神経膠腫患者 BV 群 a BV + CPT-11 群 b 167 主要評価項目 奏効率 %6mo- PFS BV 群 c 31 d %6mo- PFS CTD 番号 < 資料区分 > < 評価 > 国 < 評価 > TMZ: テモゾロミド,GBM: 膠芽腫,BV: ベバシズマブ,CPT-11: イリノテカン,%6mo-PFS:6 カ月無増悪生存率 a 本剤 (10 mg/kg/2 週 ) の単独投与を病勢進行まで継続し ( 最長 104 週 ), 病勢進行後, 本剤 + CPT-11 併用による治験継続を選択できることとした b 本剤 (10 mg/kg/2 週 ) 及び CPT-11[enzyme-inducing anti-epileptic drugs(eiaeds) 非投与例では 125 mg/m 2 /2 週,EIAEDs 投与例では 340 mg/m 2 /2 週 ] の併用療法を病勢進行まで継続した ( 最長 104 週 ) c 本剤 (10 mg/kg/2 週 ) の単独投与を病勢進行まで継続した d 31 例中 29 例が GBM,1 例が AA,1 例が AOA( 実施医療機関病理診断 ) 参考資料である NCI-06C-0064E 試験 ( 資料番号 : ) では, 安全性情報として Grade 3 以上の及び死亡の情報のみが NCI から提供され, 詳細な集計は不可能であったため, 本概要では死亡例と Grade 4( 生命を脅かす ) の発現例の情報をそれぞれ 項及び 項に記載し,Genentech 社の報告による Grade 3 以上のの内容は 項に記載した 上記 3 試験では, 本剤の用量は 10 mg/kg とし,2 週間間隔で病勢進行まで投与を継続した JO22506 試験及び NCI-06-C-0064E 試験では本剤を単独投与し,AVF3708g 試験では, 本剤単独群 ( 以下,BV 群 ) 以外に本剤 + CPT-11 併用群 ( 以下,BV + CPT-11 群 ) を設定した CPT-11 の用量は,enzyme-inducing anti-epileptic drugs( 以下,EIAEDs) 非投与例では 125 mg/m 2, EIAEDs 投与例では 340 mg/m 2 とした 安全性の評価方法 AVF3708g 試験と JO22506 試験の因果関係を問わない及び因果関係が否定できないの定義を表 に, の収集期間を表 に示す AVF3708g 試験では, 治験薬の初回投与前に生じた事象であっても, 試験治療以外の治験実施計画書で規定された介入により生じた症状は主治医の判断によりとして取り扱ったのに対し, JO22506 試験では初回投与日以降に発現した事象をとした また,AVF3708g 試験では, 臨床検査値異常の内, 試験中止となった場合, 重篤の場合, 医

6 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 6 学的兆候, 症状に関係する場合, 及び医学的な介入が必要な場合にとして取り扱うと規定された JO22506 試験では, 臨床検査値異常の内, 治験薬の投与方法の変更 ( 休薬又は中止 ), 薬物又は外科的治療を要した場合や臨床症状や重篤なとの関連が認められた場合はとして取り扱うと規定された AVF3708g 試験では,BV 群のみ病勢進行後に本剤 + CPT-11 併用による治験継続を選択できることとしたため,BV 群のの集計では,1 病勢進行までの本剤投与期間と2 病勢進行後の本剤 + CPT-11 投与期間を分けて集計し, 本概要では, 原則として1 病勢進行までの本剤投与期間に発現したを記載した 両試験とも, の Grading は,CTCAE v3.0の基準に従い, の用語集は AVF3708g 試験では MedDRA ver.11.0を,jo22506 試験では MedDRA ver.12.1を用いた なお,AVF3708g 試験では, 最終解析時のデータ ( データカットオフ :2007 年 9 月 ) が総括報告書に纏められ, その後の安全性更新データ ( データカットオフ : 年月 ) が補遺として報告されているが, 最終解析時と比べて大きく変わる内容ではなかったため, 本項では最終解析時の成績に基づき記載し, 更新データは 項に記載した JO22506 試験では, 最終解析時のデータ ( データカットオフ :2011 年 1 月 ) が総括報告書に纏められ, その後同年 8 月に実施した生存転帰調査に基づく全生存期間 ( 以下,OS) の更新データを補遺として報告しているが, 安全性情報は更新しておらず, 生存確認追跡調査により最終観察日以降に新たに死亡が確認された患者は全例病勢進行によるものであったことから, 本概要には反映しなかった 表 AVF3708g 試験及び JO22506 試験での因果関係を問わない及び因果関係が否定できないの定義 AVF3708g 試験 JO22506 試験 治験薬との因果関係の有無は問わない, 治験薬が投与された又は治験実施計画書で規定された処置を受けた患者に生じたあらゆる好ましくない, 又は意図しない徴候, 症状又は病気 プロトコールで規定された生検等の侵襲的処置による合併症 治験薬との因果関係の有無は問わない, 治験薬が投与された患者に生じたあらゆる好ましくない, 又は意図しない徴候 ( 臨床検査値の異常を含む ), 症状又は病気 重篤と判断された事象を除き, 病勢の進行又は新病変の出現, 並びにこれらに伴う症状 臨床検査値異常は, として扱わない 試験治療以外の治療の中止やプロトコー 臨床検査値異常が認められた場合, 主治医は以因果関係をルで規定したその他の処置により試験治下の項目を参考として当該異常をとす問わない療開始前に生じた症状るか判断する 試験開始前から存在した病状の重篤度, 臨床検査値異常により治験薬の投与方法が変 頻度又は性質の悪化 ( 病勢進行まで ) 臨床検査値異常の内, 試験中止となった場合, 重篤の場合, 医学的兆候, 症状に関係する場合, 及び医学的な介入が必要な場合 更 ( 休薬又は中止 ) された場合 臨床検査値異常を改善するため, 薬物による介入や外科的介入が行われた場合 臨床症状との関連が認められた場合 重篤なとの関連が認められた場合 上記以外で, 主治医がとすべきと判 断した場合 因果関係が否定できない 本剤との因果関係は あり, なし の 2 段階で評価され, 本剤との因果関係が あり と判定された場合及び因果関係の記載がない場合を, 因果関係が否定できない事象と定義して集計した * 治験薬との因果関係は, 関連なし, わずかにあり, 可能性あり, 多分あり の4 段階で評価され, 関連なし 以外と判定された場合に因果関係が否定できない事象として集計した * の因果関係は本剤,CPT-11 の別々に判定されているが, 本概要では本剤との因果関係が否定できないを 因果関係が否定できない と定義して集計した結果に基づき評価した

7 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 7 試験期間中 試験終了後 表 AVF3708g 試験と JO22506 試験のの収集期間 AVF3708g 試験 BV 群 病勢進行後に CPT-11 の投与を受けていない場合 : 本剤最終投与から30 日目まで 病勢進行後に CPT-11 の投与を受けた場合 : 病勢進行後の CPT-11 の初回投与前まで ( 病勢進行までの本剤投与期間 ), 最終投与から30 日目まで ( 病勢進行後の本剤 + CPT-11 投与期間 ) BV + CPT-11 群 : 最終投与から30 日目まで試験終了時に Grade 3 又は4の, 重篤な又は本剤の投与中止に至ったが回復していない場合 : 症状が安定するまで又は追跡不能になるまで ( 毎月 ) JO22506 試験初回投与日から最終観察日 ( 治験薬最終投与後 28 日目又は試験終了 中止時検査終了時の内いずれか遅い時点 ) まで 副作用が最終観察日に消失又は治験薬投与開始前の Grade に回復していない場合 : 改善又は安定するまで ( 臨床検査値は施設基準内又は投与直前に回復するまで ) ただし, 悪性神経膠腫に対する後治療を開始した場合, 他の原因が明らかになった場合, 主治医が本治験の影響は消失し, 被験者の安全性は十分確保され, それ以上の追跡調査は必要ないと判断した場合を除く 全般的な曝露状況 (1) 安全性解析対象例数 AVF3708g 試験及び JO22506 試験の安全性解析対象例数を表 に示す 安全性解析対象例は, 試験治療を少なくとも 1 回受けた患者とした AVF3708g 試験では, 無作為化例 167 例 (BV 群 :85 例,BV + CPT-11 群 :82 例 ) 中, 未投与例 4 例 (1 例,3 例 ) を除く 163 例 (84 例,79 例 ) が少なくとも 1 回以上の試験治療を受け,BV 群の 84 例中 44 例は, 病勢進行後に本剤 + CPT-11 の投与を受けた JO22506 試験では, 登録例 31 例全例が少なくとも本剤の投与を 1 回以上受けた 2 試験で本剤が投与された患者は計 194 例で, この内単独投与例が 115 例,CPT-11 との併用例が 79 例であった 両試験とも, 本剤の用量は 10 mg/kg とし,2 週間間隔で病勢進行まで投与を継続した 表 AVF3708g 試験及び JO22506 試験の安全性解析対象例数 地域 試験名 BV 単独投与群 BV + CPT-11 併用群 安全性解析対象例 海外 AVF3708g 試験 84 * 国内 JO22506 試験 計 * 84 例中 44 例は, 病勢進行後に本剤 + CPT-11の投与を受けた (2) 曝露状況 1) AVF3708g 試験データカットオフ (2007 年 9 月 ) までの本剤及び CPT-11 の曝露状況 ( 病勢進行までの本剤投与期間 ) を表 に示す 本剤の曝露状況は, 投与サイクル数の中央値が BV 群 9.0,BV + CPT-11 群 12.0 で, 投与期間の中央値が BV 群 3.7 カ月,BV + CPT-11 群が 5.1 カ月であった BV + CPT-11 群の CPT-11 の曝露状況は, 投与サイクル数の中央値が 11.0 で, 投与期間の中央値が 4.9 カ月であった なお, 患者ごとの平均投与量が 77.1~536.4 mg/kg と広範囲となったのは,CPT-11 は EIAEDs 投与の有無により異なる投与量を設定したためと考えられた BV 群で病勢進行後に本剤 + CPT-11 の投与を受けた 44 例では, 投与サイクル数の中央値は本

8 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 8 剤,CPT-11 ともに 3.0 で, 投与期間の中央値は本剤が 1.0 カ月,CPT-11 が 1.1 カ月と, 本剤と CPT-11 でほぼ同じであった ( 表 及び表 参照 ) 表 AVF3708g 試験の曝露状況 ( 病勢進行までの投与期間 ) 本剤 CPT-11 BV 単独投与群 BV + CPT-11 併用群 BV + CPT-11 併用群 投与量 (mg/kg) n 平均 (SD) 9.9 (0.5) 10.0 (0.1) (113.2) 中央値 範囲 四分位範囲 投与サイクル数 n 平均 (SD) 11.1 (7.6) 12.1 (7.4) 12.0 (7.4) 中央値 範囲 四分位範囲 投与期間 ( 月 ) n 平均 (SD) 4.8 (3.5) 5.5 (3.6) 5.3 (3.5) 中央値 範囲 四分位範囲 [ Table 21,Table 22を改変 ] 2) JO22506 試験 JO22506 試験の本剤の曝露状況を表 に示す 本剤の投与サイクル数, 投与期間の中央値 ( 範囲 ) はそれぞれ 6.0 サイクル (1~32 サイクル ),2.86 カ月 (0.03~16.2 カ月 ) であった

9 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 9 表 JO22506 試験の本剤の曝露状況 smtdint_10_s001 Summary of Relative Dose Intensity and Held Doses Protocol(s):JO22506 (J22506A) Analysis: SAFETY POPULATION Treatment: Bevacizumab BV10 N = 31 Duration Treatment Received (months) N 31 Mean SD Median Min 0.03 Max Duration Treatment Received (cycles) N 31 Mean 10.8 SD 8.7 Median 6.0 Min 1 Max 32 Cumulative Dose (mg/body) N 31 Mean SD Median Min 660 Max Relative Dose Intensity (%) N 31 Mean SD 8.60 Median Min 65.7 Max <= x < 75 2( 6.5%) 75 <= x < 90 9( 29.0%) 90 <= x < ( 64.5%) 110 <= x 0( 0.0%) No. of Pts. with at Least 90% of Planned Dose Received 20( 64.5%) All Held Doses n with at Least One Held Dose 11( 35.5%) 1 Dose Held 6( 19.4%) 2 Dose Held 3( 9.7%) 3 Dose Held 1( 3.2%) >3 Dose Held 1( 3.2%) All Held Doses due to Adverse Event n with at Least One Held Dose 11( 35.5%) 1 Dose Held 6( 19.4%) 2 Dose Held 3( 9.7%) 3 Dose Held 1( 3.2%) >3 Dose Held 1( 3.2%) Percentages are based on N. Planned dose is based on weight at baseline Program : $PROD/cdp10044/jo22506/smtdint_10.sas / Output : $PROD/ca10044d/j22506a/reports/smtdint_10_S001.out 30MAR :03 Page 1 of 1 [ 表 を再掲 ] 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 AVF3708g 試験及び JO22506 試験の人口統計学的特性及びベースライン時特性は ( 再発 ) 項に記載した

10 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page の解析 比較的よくみられる (1) AVF3708g 試験 1) Grade 1 以上の本剤の安全性について, 因果関係を問わないは99.4%(162/163 例 ) に認められ, いずれかの群で10% 以上に認められた事象は表 のとおりであり, 発現率が20% 以上のは疲労, 頭痛, 高血圧, 下痢, 鼻出血, 悪心, 便秘, 錯乱状態, 嘔吐, 腹痛であった 因果関係が否定できないは77.9%(127/163 例 ) に認められ, 発現率 10% 以上の因果関係を問わないの内, 因果関係が否定できない事象は表 のとおりであり, 発現率が20% 以上のは疲労, 高血圧, 鼻出血, 悪心であった 因果関係を問わない, 因果関係が否定できないのいずれも, 全体的に事象ごとの発現率は BV 群に比べて BV + CPT-11 群の方が高く, 特に胃腸障害 ( 下痢, 悪心, 便秘, 嘔吐, 腹痛 ) や疲労の発現率が BV + CPT-11 群で高い傾向が認められた 表 発現率 10% 以上の発現例数 (%)(AVF3708g 試験 ) 発現例数 (%) 因果関係を問わない因果関係が否定できない BV (n = 84) BV + CPT-11 (n = 79) BV (n = 84) BV + CPT-11 (n = 79) 発現例数 (%) 83 (98.8) 79 (100.0) 59 (70.2) 68 (86.1) 神経系障害 69 (82.1) 66 (83.5) 16 (19.0) 21 (26.6) 頭痛 31 (36.9) 26 (32.9) 13 (15.5) 10 (12.7) 痙攣 13 (15.5) 15 (19.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 失語症 11 (13.1) 14 (17.7) 0 (0.0) 1 (1.3) 認知障害 11 (13.1) 11 (13.9) 0 (0.0) 1 (1.3) 健忘 11 (13.1) 7 (8.9) 0 (0.0) 1 (1.3) 浮動性めまい 6 (7.1) 11 (13.9) 1 (1.2) 2 (2.5) 不全片麻痺 9 (10.7) 6 (7.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 運動失調 9 (10.7) 5 (6.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 胃腸障害 48 (57.1) 75 (94.9) 19 (22.6) 33 (41.8) 下痢 18 (21.4) 59 (74.7) 6 (7.1) 14 (17.7) 悪心 13 (15.5) 53 (67.1) 7 (8.3) 18 (22.8) 便秘 12 (14.3) 32 (40.5) 4 (4.8) 10 (12.7) 嘔吐 5 (6.0) 29 (36.7) 3 (3.6) 9 (11.4) 腹痛 3 (3.6) 23 (29.1) 1 (1.2) 6 (7.6) 消化不良 1 (1.2) 9 (11.4) 1 (1.2) 2 (2.5) 全身障害および投与局所様態 52 (61.9) 67 (84.8) 30 (35.7) 49 (62.0) 疲労 38 (45.2) 60 (75.9) 25 (29.8) 46 (58.2) 末梢性浮腫 11 (13.1) 14 (17.7) 3 (3.6) 4 (5.1) 歩行障害 7 (8.3) 11 (13.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 無力症 9 (10.7) 7 (8.9) 0 (0.0) 1 (1.3) 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 39 (46.4) 54 (68.4) 21 (25.0) 31 (39.2) 鼻出血 16 (19.0) 18 (22.8) 15 (17.9) 18 (22.8) 咳嗽 12 (14.3) 12 (15.2) 1 (1.2) 2 (2.5) 呼吸困難 10 (11.9) 10 (12.7) 2 (2.4) 2 (2.5) 発声障害 9 (10.7) 10 (12.7) 8 (9.5) 8 (10.1) 咽喉頭疼痛 6 (7.1) 9 (11.4) 3 (3.6) 3 (3.8)

11 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 11 発現例数 (%) 因果関係を問わない因果関係が否定できない BV (n = 84) BV + CPT-11 (n = 79) BV (n = 84) BV + CPT-11 (n = 79) 喀血 2 (2.4) 9 (11.4) 2 (2.4) 9 (11.4) 感染症および寄生虫症 46 (54.8) 41 (51.9) 6 (7.1) 5 (6.3) 上気道感染 10 (11.9) 11 (13.9) 1 (1.2) 1 (1.3) 尿路感染 10 (11.9) 7 (8.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 筋骨格系および結合組織障害 44 (52.4) 37 (46.8) 6 (7.1) 6 (7.6) 四肢痛 12 (14.3) 11 (13.9) 2 (2.4) 2 (2.5) 関節痛 12 (14.3) 9 (11.4) 2 (2.4) 2 (2.5) 筋力低下 8 (9.5) 9 (11.4) 0 (0.0) 1 (1.3) 精神障害 34 (40.5) 45 (57.0) 1 (1.2) 2 (2.5) 錯乱状態 12 (14.3) 17 (21.5) 0 (0.0) 1 (1.3) 不眠症 12 (14.3) 10 (12.7) 0 (0.0) 0 (0.0) うつ病 6 (7.1) 13 (16.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 不安 5 (6.0) 11 (13.9) 0 (0.0) 1 (1.3) 臨床検査 32 (38.1) 36 (45.6) 8 (9.5) 15 (19.0) ALT 増加 9 (10.7) 8 (10.1) 2 (2.4) 4 (5.1) 白血球数減少 3 (3.6) 9 (11.4) 3 (3.6) 3 (3.8) 血管障害 33 (39.3) 32 (40.5) 25 (29.8) 21 (26.6) 高血圧 25 (29.8) 17 (21.5) 23 (27.4) 16 (20.3) 皮膚および皮下組織障害 33 (39.3) 31 (39.2) 11 (13.1) 8 (10.1) 発疹 11 (13.1) 12 (15.2) 4 (4.8) 3 (3.8) 代謝および栄養障害 27 (32.1) 36 (45.6) 7 (8.3) 6 (7.6) 高血糖 14 (16.7) 11 (13.9) 1 (1.2) 0 (0.0) 食欲不振 11 (13.1) 8 (10.1) 3 (3.6) 3 (3.8) 低カリウム血症 7 (8.3) 10 (12.7) 4 (4.8) 1 (1.3) 食欲減退 5 (6.0) 8 (10.1) 1 (1.2) 2 (2.5) 血液およびリンパ系障害 10 (11.9) 29 (36.7) 3 (3.6) 12 (15.2) リンパ球減少症 6 (7.1) 13 (16.5) 3 (3.6) 6 (7.6) 好中球減少症 2 (2.4) 12 (15.2) 2 (2.4) 2 (2.5) ALT 増加 : アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 事象名 :MedDRA ver.11.0 因果関係の判断基準 : 本剤との因果関係は あり, なし の2 段階で評価され, 本剤との因果関係が あり と判定さ れた場合及び因果関係の記載がない場合を, 因果関係が否定できない事象として集計した [ 統計解析報告書表 3-1, 表 3-2を改変 ] 2) Grade 3 以上の発現率 10% 以上の因果関係を問わない及び因果関係が否定できないの重症度別の集計を表 及び表 に示す Grade 3 以上の因果関係を問わないは 55.8%(91/163 例 ),Grade 3 以上の因果関係が否定できないは 23.3%(38/163 例 ) に認められた 発現率 10% 以上の因果関係を問わないの内,Grade 3 以上の発現率が 5% 以上であった事象は BV 群が高血圧 (8.3%) 及び痙攣 (6.0%),BV + CPT-11 群が痙攣 (13.9%), 疲労, 好中球減少症 ( 各 8.9%), 失語症, 低カリウム血症, リンパ球減少症 ( 各 7.6%), 下痢, 錯乱状態 ( 各 5.1%) であった この内, 因果関係が否定できない事象でも発現率が 5% 以上であった事象は BV 群が高血圧 (7.1%),BV + CPT-11 群が疲労 (6.3%) であった Grade 3 以上の因果関係を問わない, 因果関係が否定できないのいずれも, 全体の発現率は BV 群に比べて BV + CPT-11 群の方が高かった

12 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 12 表 発現率 10% 以上の因果関係を問わないの重症度別発現例数 (%) (AVF3708g 試験 ) BV (N=84) BV + CPT-11 (N=79) 全 Grade3 Grade 全 Grade3 Grade Grade 以上 Grade 以上 発現例数 (%) 83 (98.8) 39 (46.4) 32 (38.1) 4 (4.8) 3 (3.6) 79 (100.0) 52 (65.8) 37 (46.8) 13 (16.5) 2 (2.5) 神経系障害 69 (82.1) 19 (22.6) 16 (19.0) 2 (2.4) 1 (1.2) 66 (83.5) 30 (38.0) 25 (31.6) 4 (5.1) 1 (1.3) 頭痛 31 (36.9) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 26 (32.9) 3 (3.8) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 痙攣 13 (15.5) 5 (6.0) 3 (3.6) 1 (1.2) 1 (1.2) 15 (19.0) 11 (13.9) 9 (11.4) 1 (1.3) 1 (1.3) 失語症 11 (13.1) 3 (3.6) 2 (2.4) 1 (1.2) 0 (0.0) 14 (17.7) 6 (7.6) 6 (7.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 認知障害 11 (13.1) 2 (2.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (13.9) 3 (3.8) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 健忘 11 (13.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (8.9) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 浮動性めまい 6 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (13.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 不全片麻痺 9 (10.7) 4 (4.8) 4 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (7.6) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 運動失調 9 (10.7) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (6.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 胃腸障害 48 (57.1) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 75 (94.9) 10 (12.7) 9 (11.4) 1 (1.3) 0 (0.0) 下痢 18 (21.4) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 59 (74.7) 4 (5.1) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 悪心 13 (15.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 53 (67.1) 3 (3.8) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 便秘 12 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 32 (40.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 嘔吐 5 (6.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 29 (36.7) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 腹痛 3 (3.6) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 23 (29.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 消化不良 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 全身障害および投与局所様態 52 (61.9) 6 (7.1) 5 (6.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 67 (84.8) 9 (11.4) 7 (8.9) 1 (1.3) 1 (1.3) 疲労 38 (45.2) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 60 (75.9) 7 (8.9) 7 (8.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 末梢性浮腫 11 (13.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (17.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 歩行障害 7 (8.3) 2 (2.4) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 11 (13.9) 3 (3.8) 1 (1.3) 2 (2.5) 0 (0.0) 無力症 9 (10.7) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (8.9) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 39 (46.4) 3 (3.6) 2 (2.4) 0 (0.0) 1 (1.2) 54 (68.4) 4 (5.1) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 鼻出血 16 (19.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 18 (22.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 咳嗽 12 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 12 (15.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 呼吸困難 10 (11.9) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (12.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 発声障害 9 (10.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (12.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 咽喉頭疼痛 6 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 喀血 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 感染症および寄生虫症 46 (54.8) 8 (9.5) 7 (8.3) 0 (0.0) 1 (1.2) 41 (51.9) 10 (12.7) 9 (11.4) 1 (1.3) 0 (0.0) 上気道感染 10 (11.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (13.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 尿路感染 10 (11.9) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (8.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 筋骨格系および結合組織障害 44 (52.4) 5 (6.0) 5 (6.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 37 (46.8) 3 (3.8) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 四肢痛 12 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (13.9) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 関節痛 12 (14.3) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 筋力低下 8 (9.5) 4 (4.8) 4 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0)

13 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 13 BV (N=84) BV + CPT-11 (N=79) 全 Grade3 Grade 全 Grade3 Grade Grade 以上 Grade 以上 精神障害 34 (40.5) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 45 (57.0) 6 (7.6) 5 (6.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 錯乱状態 12 (14.3) 2 (2.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 17 (21.5) 4 (5.1) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 不眠症 12 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (12.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) うつ病 6 (7.1) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 13 (16.5) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 不安 5 (6.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (13.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 臨床検査 32 (38.1) 8 (9.5) 7 (8.3) 1 (1.2) 0 (0.0) 36 (45.6) 10 (12.7) 10 (12.7) 0 (0.0) 0 (0.0) ALT 増加 9 (10.7) 2 (2.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (10.1) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 白血球数減少 3 (3.6) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 9 (11.4) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 血管障害 33 (39.3) 9 (10.7) 9 (10.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 32 (40.5) 7 (8.9) 6 (7.6) 1 (1.3) 0 (0.0) 高血圧 25 (29.8) 7 (8.3) 7 (8.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 17 (21.5) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 皮膚および皮下組織障害 33 (39.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 31 (39.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 発疹 11 (13.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 12 (15.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 代謝および栄養障害 27 (32.1) 8 (9.5) 8 (9.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 36 (45.6) 9 (11.4) 8 (10.1) 1 (1.3) 0 (0.0) 高血糖 14 (16.7) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (13.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 食欲不振 11 (13.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (10.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 低カリウム血症 7 (8.3) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (12.7) 6 (7.6) 6 (7.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 食欲減退 5 (6.0) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (10.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 血液およびリンパ系障害 10 (11.9) 2 (2.4) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 29 (36.7) 13 (16.5) 9 (11.4) 4 (5.1) 0 (0.0) リンパ球減少症 6 (7.1) 2 (2.4) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 13 (16.5) 6 (7.6) 5 (6.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 好中球減少症 2 (2.4) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 12 (15.2) 7 (8.9) 4 (5.1) 3 (3.8) 0 (0.0) ALT 増加 : アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 事象名 :MedDRA ver.11.0 因果関係の判断基準 : 本剤との因果関係は あり, なし の2 段階で評価され, 本剤との因果関係が あり と判定され た場合及び因果関係の記載がない場合を, 因果関係が否定できない事象として集計した [ Table 14.3/7,Table 14.3/8を改変 ]

14 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 14 表 発現率 10% 以上の因果関係を問わないの内, 因果関係を否定できない事象の重症度別発現例数 (%)(AVF3708g 試験 ) BV (N=84) BV + CPT-11 (N=79) 全 Grade3 Grade 全 Grade3 Grade Grade 以上 Grade 以上 発現例数 (%) 59 (70.2) 15 (17.9) 14 (16.7) 1 (1.2) 1 (1.2) 68 (86.1) 23 (29.1) 21 (26.6) 4 (5.1) 1 (1.3) 神経系障害 16 (19.0) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 21 (26.6) 5 (6.3) 4 (5.1) 1 (1.3) 1 (1.3) 頭痛 13 (15.5) 2 (2.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (12.7) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 痙攣 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 失語症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 認知障害 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 健忘 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 浮動性めまい 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 胃腸障害 19 (22.6) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 33 (41.8) 4 (5.1) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 下痢 6 (7.1) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (17.7) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 悪心 7 (8.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 18 (22.8) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 便秘 4 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (12.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 嘔吐 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 腹痛 1 (1.2) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (7.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 消化不良 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 全身障害および投与局所様態 30 (35.7) 2 (2.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 49 (62.0) 5 (6.3) 5 (6.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 疲労 25 (29.8) 2 (2.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 46 (58.2) 5 (6.3) 5 (6.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 末梢性浮腫 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 無力症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 21 (25.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 31 (39.2) 2 (2.5) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 鼻出血 15 (17.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 18 (22.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 咳嗽 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 呼吸困難 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 発声障害 8 (9.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (10.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 咽喉頭疼痛 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 喀血 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 感染症および寄生虫症 6 (7.1) 2 (2.4) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 5 (6.3) 3 (3.8) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 上気道感染 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 筋骨格系および結合組織障害 6 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (7.6) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 四肢痛 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 関節痛 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 筋力低下 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 精神障害 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 錯乱状態 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 不安 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 臨床検査 8 (9.5) 2 (2.4) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 15 (19.0) 4 (5.1) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) ALT 増加 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 白血球数減少 3 (3.6) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 3 (3.8) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 血管障害 25 (29.8) 7 (8.3) 7 (8.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 21 (26.6) 6 (7.6) 5 (6.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 高血圧 23 (27.4) 6 (7.1) 6 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 16 (20.3) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0)

15 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 15 BV (N=84) BV + CPT-11 (N=79) 全 Grade3 Grade 全 Grade3 Grade Grade 以上 Grade 以上 皮膚および皮下組織障害 11 (13.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (10.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 発疹 4 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 代謝および栄養障害 7 (8.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (7.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 高血糖 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 食欲不振 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 低カリウム血症 4 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 食欲減退 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 血液およびリンパ系障害 3 (3.6) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 12 (15.2) 3 (3.8) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) リンパ球減少症 3 (3.6) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 6 (7.6) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 好中球減少症 2 (2.4) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 2 (2.5) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) ALT 増加 : アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 事象名 :MedDRA ver.11.0 因果関係の判断基準 : 本剤との因果関係は あり, なし の2 段階で評価され, 本剤との因果関係が あり と判定され た場合及び因果関係の記載がない場合を, 因果関係が否定できない事象として集計した [ 統計解析報告書表 3-2, 表 3-4, 表 3-9を改変 ] (2) JO22506 試験 1) Grade 1 以上の本剤の安全性について, 因果関係を問わないは 100%(31/31 例 ) に認められ,10% 以上に認められた事象は表 のとおりであり, 発現率が 20% 以上のは尿中蛋白陽性 (41.9%), 高血圧 (32.3%), 下痢 (25.8%), 鼻咽頭炎, 鼻出血, 発熱 ( 各 22.6%) であった 因果関係が否定できないは 96.8%(30/31 例 ) に認められ, 発現率 10% 以上の因果関係を問わないの内, 因果関係が否定できない事象は表 のとおりであり, 発現率が 20% 以上のは尿中蛋白陽性 (41.9%), 高血圧 (32.3%), 下痢, 鼻出血 ( 各 22.6%) であった 表 発現率 10% 以上の発現例数 (%)(JO22506 試験 ) 因果関係を問わない (N = 31) 因果関係が否定できない (N = 31) 発現例数 (%) 31 (100.0) 30 (96.8) 臨床検査 23 (74.2) 22 (71.0) 尿中蛋白陽性 13 (41.9) 13 (41.9) ALT 増加 5 (16.1) 5 (16.1) 好中球数減少 5 (16.1) 5 (16.1) 白血球数減少 5 (16.1) 5 (16.1) 血中 ALP 増加 4 (12.9) 4 (12.9) 胃腸障害 18 (58.1) 16 (51.6) 下痢 8 (25.8) 7 (22.6) 便秘 5 (16.1) 3 (9.7) 口内炎 4 (12.9) 3 (9.7)

16 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 16 因果関係を問わない (N = 31) 因果関係が否定できない (N = 31) 血管障害 12 (38.7) 12 (38.7) 高血圧 10 (32.3) 10 (32.3) 神経系障害 14 (45.2) 6 (19.4) てんかん 4 (12.9) 2 (6.5) 頭痛 4 (12.9) 2 (6.5) 感染症および寄生虫症 15 (48.4) 6 (19.4) 鼻咽頭炎 7 (22.6) 1 (3.2) 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 9 (29.0) 8 (25.8) 鼻出血 7 (22.6) 7 (22.6) 全身障害および投与局所様態 11 (35.5) 6 (19.4) 発熱 7 (22.6) 2 (6.5) 皮膚および皮下組織障害 10 (32.3) 4 (12.9) 発疹 4 (12.9) 2 (6.5) ALT 増加 : アラニン アミノトランスフェラーゼ増加, 血中 ALP 増加 : 血中アルカリホスファターゼ増加 事象名 :MedDRA ver 因果関係の判断基準 : 治験薬との因果関係は, 関連なし, わずかにあり, 可能性あり, 多分あり の4 段階で評価され, 関連なし 以外と判定された場合に, 因果関係が否定できない 事象として集計した [ 表 , 表 を改変 ] 2) Grade 3 以上の Grade 3 以上の因果関係を問わないは 41.9%(13/31 例 ),Grade 3 以上の因果関係が否定できないは 25.8%(8/31 例 ) に認められた 発現率 10% 以上の因果関係を問わない及び因果関係が否定できないの重症度別の集計を表 に示す 発現率 10% 以上の因果関係を問わないの内,Grade 3 以上の発現率が 5% 以上であった事象は高血圧 (9.7%) のみで全例とも本剤との因果関係は否定されなかった 表 発現率 10% 以上のの重症度別発現例数 (%)(JO22506 試験 ) 全 Grade 因果関係を問わない 因果関係が否定できない Grade3 Grade 全 Grade3 Grade 以上 Grade 以上 発現例数 (%) 31 (100.0) 13 (41.9) 11 (35.5) 2 (6.5) 1 (3.2) 30 (96.8) 8 (25.8) 7 (22.6) 1 (3.2) 0 (0.0) 臨床検査 23 (74.2) 2 (6.5) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 22 (71.0) 2 (6.5) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 尿中蛋白陽性 13 (41.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 13 (41.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ALT 増加 5 (16.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (16.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 好中球数減少 5 (16.1) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (16.1) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 白血球数減少 5 (16.1) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (16.1) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 血中 ALP 増加 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 胃腸障害 18 (58.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 16 (51.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 下痢 8 (25.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (22.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 便秘 5 (16.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (9.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 口内炎 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (9.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

17 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 17 因果関係を問わない 因果関係が否定できない 全 Grade3 Grade 全 Grade3 Grade Grade 以上 Grade 以上 血管障害 12 (38.7) 4 (12.9) 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 12 (38.7) 4 (12.9) 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 高血圧 10 (32.3) 3 (9.7) 3 (9.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (32.3) 3 (9.7) 3 (9.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 神経系障害 14 (45.2) 5 (16.1) 3 (9.7) 2 (6.5) 1 (3.2) 6 (19.4) 1 (3.2) 0 (0.0) 1 (3.2) 0 (0.0) てんかん 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 頭痛 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 感染症および寄生虫症 15 (48.4) 2 (6.5) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (19.4) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 鼻咽頭炎 7 (22.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 呼吸器, 胸郭および縦隔障 9 (29.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (25.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 害 鼻出血 7 (22.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (22.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 全身障害および投与局所様 11 (35.5) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (19.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 態 発熱 7 (22.6) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 皮膚および皮下組織障害 10 (32.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 発疹 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ALT 増加 : アラニン アミノトランスフェラーゼ増加, 血中 ALP 増加 : 血中アルカリホスファターゼ増加 事象名 :MedDRA ver 因果関係の判断基準 : 治験薬との因果関係は, 関連なし, わずかにあり, 可能性あり, 多分あり の4 段階で 評価され, 関連なし 以外と判定された場合に, 因果関係が否定できない事象として集計した [ 表 , 表 , 表 , 表 , 表 , 表 を改変 ] 死亡 (1) AVF3708g 試験死亡例の内訳を表 , その内による死亡と評価された患者の一覧を表 に示す また, すべての死亡例の一覧を表 及び表 に, 病勢進行以外の理由による死亡例の経過詳細を 項に示した 試験期間中 ( 治験薬初回投与日から最終解析時のデータカットオフ日まで ) の死亡例は, BV 群の 38/84 例 (45.2%),BV + CPT-11 群の 41/79 例 (51.9%) に認められた この内, 病勢進行による死亡は,BV 群が 35 例,BV + CPT-11 群が 39 例で, 病勢進行以外の死亡は,BV 群が 3 例 ( 好中球減少性感染, 肺塞栓症, 待機手術の合併症 ),BV + CPT-11 群が 2 例 ( 痙攣, 全身健康状態低下 ) であった この内, による死亡 ( 最終投与から 30 日目まで, 又は病勢進行後に CPT-11 の投与を受けた場合は CPT-11 の初回投与前までの死亡 ) の内訳は表 のとおりで,BV 群が 2 例 ( 好中球減少性感染, 肺塞栓症 ),BV + CPT-11 群が 1 例 ( 痙攣 ) であった BV 群の好中球減少性感染による死亡例 (No ) は Day 17 の死亡で, 本剤との関連性はありと判断されたが, ステロイド及び免疫抑制剤との関連性もありと判断された ( (1) 項参照 ) 肺塞栓症による死亡例 (No ) は,Day 48 の死亡で, 本剤との関連性はなしと判断された ( (2) 項参照 ) BV + CPT-11 群の痙攣による死亡例 (No ) は, Day 85 の死亡で, 本剤及び CPT-11 との関連性はありと判断されたが, 治験対象疾患との関連性もありと判断された ( (3) 項参照 )

18 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 18 投与群 表 試験期間中 a の死亡例の内訳 (AVF3708g 試験 ) AVF3708g 試験 BV (n = 84) BV + CPT-11 (n = 79) 死亡例 38 (45.2) 41 (51.9) 病勢進行 35 (41.7) 39 (49.4) 2 (2.4) 1 (1.3) その他 1 (1.2) b 1 (1.3) c n (%) a 治験薬初回投与日から最終解析時のデータカットオフ日まで b No.20203: 待機手術 ( 腫瘍減量手術を伴う右前頭葉開頭術とオンマイヤーリザーバーの埋め込み ) の合併症によ る死亡 ( (5) 項参照 ) c No.20557: 全身健康状態低下による死亡 ( (4) 項参照 ) [ Table 25を改変 ] 表 による死亡と評価された患者一覧 (AVF3708g 試験 ) 被験者 ID 性別人種 BV 男性 白人 BV 女性白人 BV 男性 CPT- 白人 11 年齢 59 好中球減少性感染 52 肺塞栓症 58 痙攣 発現日 ( 日 ) 持続期間 ( 日 ) 因果関係 BV との関連性あり ( ステロイド及び免疫抑制剤との関連性もあり ) BV との関連性なし BV 及び CPT-11 との関連性あり ( 治験対象疾患との関連性もあり ) 重症度 重篤 / 非重篤 5 重篤 処置 投与中止 5 重篤なし 5 重篤 事象名 :MedDRA ver.11.0 発現日では初回投与日, 持続期間では発現日を Day 1 とした [ Table 26,16.5 項, 統計解析報告書表 3-10 を改変 ] (2) JO22506 試験試験期間中 ( 同意取得日から最終観察日, データカットオフ時点で投与中の患者では同意取得日からデータカットオフ日まで ) の死亡例を表 に示す 試験期間中の死亡例は, 病勢進行による死亡例 1 例 (3.2%) であった 本患者 (No. 113) は, 重篤なとして 脳浮腫 を発現し, その後病勢の進行により,Day 11 に死亡している ( 表 ) なお, 本患者は原疾患の病勢進行による死亡であるものの, 随伴症状である脳浮腫の転帰も死亡として報告された 主治医は, 脳浮腫は病勢進行に伴う事象であるとして本剤との因果関係を否定しているが, 社内での検討の結果, 死亡に至る経過での本剤の関与を積極的に疑う画像所見は認められないものの, 本剤投与 2 日後に発現した脳浮腫への本剤の関与を完全に除外する結論は出せないと判断し, 治験依頼者は 因果関係を完全に否定することは難しい と評価した なお, 脳浮腫は主治医の評価に基づき 因果関係なし として集計されたため, 本概要及び総括報告書 ( ) で示したすべての帳票では, 本事象は因果関係が否定できないに含まれていない 本患者の詳細は (1) 項に記載した 投与中止 転帰 死亡 死亡 死亡

19 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 19 aelstdth01_a001 死亡例一覧 (JO22506 試験 ) Protocol(s):JO22506 (J22506A) 表 試験期間中 * の死亡例 (JO22506 試験 ) 発現日投与量 ( 投与持続因果重篤 / 投与群症例番号 [mg] 性別年齢 日目 ) 期間関係重症度非重篤処置転帰 BV10(N=31) / MALE 35 脳浮腫 3 - UNRELATED 5 YES NONE DEATH 発熱 7 - UNRELATED 1 NO NONE UNRESOLVED 事象名 :MedDRA/J ver12.1 発現日は投与開始日を 1 日目として起算 Program : $PROD/cdp10044/jo22506/aelstdth01.sas / Output : $PROD/ca10044d/j22506a/reports/aelstdth01_A001.out 30MAR :04 Page 1 of 1 * 同意取得日から最終観察日, データカットオフ時点で投与中の患者では同意取得日からデータカットオフ日まで [ 表 を再掲 ] (3) NCI-06-C-0064E 試験 NCI-06-C-0064E 試験では,GBM コホートの試験期間中 ( 治験薬初回投与日から最終解析時のデータカットオフ日まで ) の死亡例は 45/55 例 (81.8%) に認められた この内, 病勢進行による死亡は 43 例で, 病勢進行以外の死亡は, 治療関連死 (No.59) 及び その他 ( 全身健康状態低下 ) (No.9) が各 1 例であった また,Grade 5 のとして 死亡 ( 病勢進行 ), 死亡 ( 突然死 ), 死亡 ( 細分類不能 ) が各 1 例報告された ( 表 ) この内, 死亡 ( 細分類不能 ) と報告された患者では,Day 78 に Grade 4 の脳血管虚血及び塞栓症を発現して,Day 84 に死亡し, 本剤との因果関係ありとされた その他の 2 例は, いずれも治験薬との因果関係なしと判断された 被験者 ID 表 Grade 5 の発現例の一覧 (NCI-06-C-0064E 試験 ) 性別人種 年齢 発現日 ( 日 ) 持続期間 ( 日 ) 因果関係 23 女性白人 49 死亡 ( 病勢進行 ) 27 1 unrelated 5 休薬 死亡 リンパ球減少 unlikely 3 なし 回復 44 ALT,SGPT 58 NR unrelated 3 なし未回復男性 44 血栓症 / 血栓 / 塞栓白人 65 NR possible 4 投与中止未回復症 死亡 ( 突然死 ) 83 1 unrelated 5 なし死亡 NR 血清リン酸値低下 possilble 3 なし回復 血清リン酸値低下 78 NR possilble 3 なし 未回復 中枢神経系脳血管男性 78 NR possilble 4 休薬未回復 虚血白人血栓症 / 血栓 / 塞栓 78 NR possilble 4 休薬未回復症 死亡 ( 細分類不能 ) 84 1 possilble 5 投与中止 死亡 事象名 :NCI-CTC ver. 3.0,NR:not reported 発現日では登録日, 持続期間では発現日を Day 1とした 転帰は Grade 5の場合は死亡,Grade 5 以外で Date Resolved が記録されている場合は回復, それ以外の場合は未回復と記載 した [ Listing ,Listing を改変 ] 重症度 重篤 / 非重篤 処置 転帰

20 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page その他の重篤な (1) AVF3708g 試験重篤なは,BV 群の 22/84 例 (26.2%),BV + CPT-11 群の 34/79 例 (43.0%) に認められ,2% 以上に認められた重篤なは表 のとおりで, 痙攣 (BV 群 :5 例, BV + CPT-11 群 :9 例 ), 高血糖 (2 例,0 例 ), 蜂巣炎 (1 例,3 例 ), 深部静脈血栓症 (1 例,2 例 ), 脳出血 (1 例,2 例 ), 肺炎 (0 例,3 例 ), 下痢 (0 例,2 例 ) であった この内, 脳出血 (BV 群 :1 例,BV +CPT-11 群 :2 例 ), 深部静脈血栓症 (1 例,1 例 ), 蜂巣炎 (0 例,2 例 ), 痙攣 (0 例,1 例 ) では本剤との因果関係が否定されなかった 重篤なの一覧は表 に, 患者ごとの経過詳細は 項に示した 表 発現率 2% 以上の重篤な発現例数 (%)(AVF3708g 試験 ) 因果関係を問わない 因果関係が否定できない BV (n = 84) BV + CPT-11 (n = 79) BV (n = 84) BV + CPT-11 (n = 79) 発現例数 (%) 22 (26.2) 34 (43.0) 9 (10.7) 13 (16.5) 血管障害 3 (3.6) 4 (5.1) 3 (3.6) 3 (3.8) 深部静脈血栓症 1 (1.2) 2 (2.5) 1 (1.2) 1 (1.3) 神経系障害 8 (9.5) 14 (17.7) 2 (2.4) 4 (5.1) 脳出血 1 (1.2) 2 (2.5) 1 (1.2) 2 (2.5) 痙攣 5 (6.0) 9 (11.4) 0 (0.0) 1 (1.3) 感染症および寄生虫症 8 (9.5) 9 (11.4) 2 (2.4) 3 (3.8) 蜂巣炎 1 (1.2) 3 (3.8) 0 (0.0) 2 (2.5) 肺炎 0 (0.0) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 胃腸障害 0 (0.0) 5 (6.3) 0 (0.0) 2 (2.5) 下痢 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 代謝および栄養障害 2 (2.4) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 高血糖 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 事象名 :MedDRA ver.11.0 因果関係の判断基準 : 本剤との因果関係は あり, なし の2 段階で評価され, 本剤との因果関係が あり と判定 された場合及び因果関係の記載がない場合を, 因果関係が否定できない事象として集計した [ Table 14.3/19, 統計解析報告書表 3-3を改変 ] (2) JO22506 試験重篤なは 11/31 例 (35.5%) に認められ, その内訳は表 のとおりで, 痙攣 2 例 (6.5%), てんかん, 水頭症, 頭蓋内圧上昇, 脳浮腫 ( (2) 項に記載した患者と同一患者 ), 片麻痺, 虫垂炎, 尿路感染, 深部静脈血栓症, 心不全, 発熱各 1 例 (3.2%) であった このうち, 痙攣, 虫垂炎, 深部静脈血栓症, 心不全各 1 例 (3.2%) では本剤との因果関係が否定されなかった 重篤なの一覧は表 に, 患者ごとの経過詳細は 項に示した

21 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 21 表 重篤な発現例数 (%)(JO22506 試験 ) 因果関係を問わない (n = 31) 因果関係が否定できない (n = 31) 発現例数 (%) 11 (35.5) 4 (12.9) 神経系障害 7 (22.6) 1 (3.2) 痙攣 2 (6.5) 1 (3.2) てんかん 1 (3.2) 0 (0.0) 水頭症 1 (3.2) 0 (0.0) 頭蓋内圧上昇 1 (3.2) 0 (0.0) 脳浮腫 1 (3.2) * 0 (0.0) 片麻痺 1 (3.2) 0 (0.0) 感染症および寄生虫症 2 (6.5) 1 (3.2) 虫垂炎 1 (3.2) 1 (3.2) 尿路感染 1 (3.2) 0 (0.0) 血管障害 1 (3.2) 1 (3.2) 深部静脈血栓症 1 (3.2) 1 (3.2) 心臓障害 1 (3.2) 1 (3.2) 心不全 1 (3.2) 1 (3.2) 全身障害および投与局所様態 1 (3.2) 0 (0.0) 発熱 1 (3.2) 0 (0.0) 事象名 :MedDRA ver.12.1 因果関係の判断基準 : 治験薬との因果関係は, 関連なし, わずかにあり, 可能性あり, 多分あり の4 段階で評価され, 関連なし 以外と判定された場合に, 因果関係が否定できない 事象として集計した * 主治医により脳浮腫と本剤との因果関係は否定されたが, 治験依頼者は, 効果安全性評価委員会での 検討結果を踏まえ, 因果関係を完全に否定することは難しい と評価した [ 表 , 表 を改変 ] (3) NCI-06-C-0064E 試験 NCI-06-C-0064E 試験では, 安全性情報としては Grade 3 以上のの情報のみが NCI から提供され, 重篤性に関する情報は提供されなかったため, 本項では Grade 4( 生命を脅かす ) のについて記載した Grade 4 の発現例の一覧を表 に示す Grade 4 のは 7/55 例 (12.7%) に認められ, リンパ球減少, 血栓症 / 血栓 / 塞栓症が各 2 例 (3.6%), 痙攣, 中枢神経系脳血管虚血, 血栓症 / 塞栓症 ( 血管内挿入による ), 消化管壊死 ( 胆嚢 ), 消化管閉塞 ( 胆嚢 ) が各 1 例 (1.8%) であった この内, リンパ球減少が認められた 2 例, 消化管壊死 ( 胆嚢 ) と消化管閉塞 ( 胆嚢 ) が認められた 1 例を除いて, 本剤との因果関係は否定されなかった

22 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 22 被験者 ID 表 Grade 4 の発現例の一覧 (NCI-06-C-0064E 試験 ) 性別人種 男性白人 女性白人 男性白人 男性白人 女性白人 年齢 発現持続重症日期間因果関係度 ( 日 ) ( 日 ) リンパ球減少 unlikely 3 重篤 / 非重篤 なし 回復 ALT,SGPT 58 NR unrelated 3 なし 未回復 血栓症 / 血栓 / 塞栓症 65 投与 NR possible 4 中止 未回復 死亡 ( 突然死 ) 83 1 unrelated 5 なし 死亡 リンパ球減少 unlikely 3 なし 回復 痙攣 89 NR unlikely 4 休薬 未回復 血清リン酸値低下 ( 低リン酸血症 ) possilble 3 なし 回復 血清リン酸値低下 ( 低リン酸血症 ) 78 NR possilble 3 なし 未回復 中枢神経系脳血管虚血 78 NR possilble 4 休薬 未回復 血栓症 / 血栓 / 塞栓症 78 NR possilble 4 休薬 未回復 死亡 ( 細分類不能 ) 84 1 possilble 5 投与中止 死亡 痙攣 unrelated 3 なし 回復 呼吸困難 ( 息切れ ) 129 NR unlikely 3 なし 未回復 全身性または限局性筋脱力 ( 神経障害によらない )- 左側血栓症 / 塞栓症 ( 血管内挿入による ) 疼痛 ( 腹部 - 細分類不能 ) 処置 転帰 131 NR unrelated 3 なし未回復 131 NR unlikely 4 投与中止 NR 未回復 20 NR possilble 3 なし 未回復 消化管懐死 ( 胆嚢 ) 21 NR unrelated 4 休薬 未回復 消化管閉塞 ( 胆嚢 ) 21 NR unrelated 4 休薬 未回復 白血球 4 2 unrelated 3 なし 回復 リンパ球減少 4 4 unrelated 3 なし 回復 血清アルブミン値の低下 ( 低アルブミ 5 NR unrelated 3 なし 未回復 ン血症 ) 血清マグネシウム 75 値上昇 ( 高マグネシ 6 2 unrelated 3 なし回復男性 61 ウム血症 ) 白人リンパ球減少 8 2 unrelated 4 なし回復 リンパ球減少 9 13 unrelated 3 なし 回復 消化管穿孔 - 小腸 - 細再分類不能 37 NR possilble 3 休薬 未回復 疼痛 ( 腹部 - 細分類不能 ) 37 NR possilble 3 休薬 未回復 疼痛 ( 背部 ) 37 NR possilble 3 休薬 未回復 リンパ球減少 unrelated 4 なし 回復 76 女性リンパ球減少 unrelated 4 なし回復 60 白人リンパ球減少 unrelated 3 なし回復 リンパ球減少 113 NR unrelated 3 なし 未回復 事象名 :NCI-CTC ver. 3.0 発現日では登録日, 持続期間では発現日を Day 1とした 転帰は Grade 5の場合は死亡, Date Resolved が記録されている場合は回復, それ以外の場合は未回復と記載した [ Listing ,Listing を改変 ]

23 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page その他の重要な 試験治療の中止に至った (1) AVF3708g 試験本剤の投与中止に至ったは,BV 群の 4/84 例 (4.8%),BV + CPT-11 群の 14/79 例 (17.7%) に認められ, その内訳は表 のとおりで,BV 群では好中球減少性感染, 出血, 心筋梗塞, 腺癌が各 1 例 (1.2%),BV + CPT-11 群では脳出血 3 例 (3.8%), 疲労 2 例 (2.5%), 可逆性後白質脳症症候群 ( 以下,RPLS), 脳血管発作, 痙攣, てんかん重積状態, 全身健康状態低下, 消化管穿孔, 肺塞栓症, 創合併症, 皮膚障害が各 1 例 (1.3%) であった この内,BV 群では腺癌,BV + CPT-11 群ではてんかん重積状態, 全身健康状態低下を除くすべての事象について本剤との因果関係が否定されなかった CPT-11 の投与中止に至ったは BV + CPT-11 群の 14/79 例 (17.7%) に認められ, その内訳は, 疲労 5 例 (6.3%), 脳出血 2 例 (2.5%), てんかん重積状態, 傾眠, 全身健康状態低下, 消化管穿孔, 嘔吐, 肺塞栓症, 創合併症, 体重減少が各 1 例 (1.3%) であった BV + CPT-11 群で本剤の投与中止に至ったは神経系障害による中止が 7/79 例 (8.9%) と最も多かった 表 本剤又は CPT-11 の投与中止に至った発現例数 (%) (AVF3708g 試験 ) 因果関係を問わない 因果関係が否定できない 本剤 CPT-11 本剤 CPT-11 BV BV+CPT-11 BV+CPT-11 BV BV+CPT-11 BV+CPT-11 (n = 84) (n = 79) (n = 79) (n = 84) (n = 79) (n = 79) 発現例数 (%) 4 (4.8) 14 (17.7) 14 (17.7) 3 (3.6) 12 (15.2) 9 (11.4) 神経系障害 0 (0.0) 7 (8.9) 4 (5.1) 0 (0.0) 6 (7.6) 2 (2.5) 脳出血 0 (0.0) 3 (3.8) 2 (2.5) 0 (0.0) 3 (3.8) 2 (2.5) 可逆性後白質脳症症候群 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 脳血管発作 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 痙攣 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) てんかん重積状態 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 傾眠 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 全身障害および投与局所様態 0 (0.0) 3 (3.8) 6 (7.6) 0 (0.0) 2 (2.5) 4 (5.1) 疲労 0 (0.0) 2 (2.5) 5 (6.3) 0 (0.0) 2 (2.5) 4 (5.1) 全身健康状態低下 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 胃腸障害 0 (0.0) 1 (1.3) 2 (2.5) 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 消化管穿孔 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 嘔吐 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 感染症および寄生虫症 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 好中球減少性感染 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 血管障害 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 出血 1 (1.2) a 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.2) a 0 (0.0) 0 (0.0) 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 肺塞栓症 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 傷害, 中毒および処置合併症 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 創合併症 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 心臓障害 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 心筋梗塞 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 皮膚および皮下組織障害 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 皮膚障害 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 良性, 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 腺癌 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

24 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 24 因果関係を問わない 因果関係が否定できない 本剤 CPT-11 本剤 CPT-11 BV BV+CPT-11 BV+CPT-11 BV BV+CPT-11 BV+CPT-11 (n = 84) (n = 79) (n = 79) (n = 84) (n = 79) (n = 79) 臨床検査 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 体重減少 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) b 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 事象名 :MedDRA ver.11.0 因果関係の判断基準 : 本剤との因果関係は あり, なし の2 段階で評価され, 本剤との因果関係が あり と判定され た場合及び因果関係の記載がない場合を, 因果関係が否定できない事象として集計した a CNS 出血 (No.20451) b No.20465は体重減少及び疲労により投与中止した [ Table 14.3/21,Table 14.3/22, 統合解析報告書表 3-5, 表 3-6を改変 ] (2) JO22506 試験本剤の投与中止に至ったは 2/31 例 (6.5%) に認められ, その内訳は脳出血, 好中球数減少各 1 例 (3.2%) で, いずれも本剤との因果関係が否定されなかった 表 本剤の投与中止に至った発現例数 (%)(JO22506 試験 ) 因果関係を問わない (n = 31) 因果関係が否定できない (n = 31) 発現例数 (%) 2 (6.5) 2 (6.5) 神経系障害 1 (3.2) 1 (3.2) 脳出血 1 (3.2) 1 (3.2) 臨床検査 1 (3.2) 1 (3.2) 好中球数減少 1 (3.2) 1 (3.2) 事象名 :MedDRA ver 因果関係の判断基準 : 治験薬との因果関係は, 関連なし, わずかにあり, 可能性あり, 多分あり の4 段階で評価され, 関連なし 以外と判定された場合に, 因果関係が否定できない 事象として集計した [ 表 , 表 を改変 ]

25 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 本剤の休薬に至った (1) AVF3708g 試験本剤の休薬に至ったは,BV 群の 22/84 例 (26.2%),BV + CPT-11 群の 37/79 例 (46.8%) に認められ, その内訳は表 のとおりで,2 例以上に認められた事象は, BV 群では高血圧 5 例 (6.0%), 尿路感染,INR 増加, アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 ( 以下,AST 増加 ), アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 ( 以下,ALT 増加 ), 高血糖各 2 例 (2.4%),BV + CPT-11 群では好中球減少症 5 例 (6.3%), 肺炎, 下痢各 3 例 (3.8%), 蜂巣炎, 高血圧, 深部静脈血栓症, 痙攣, 発熱, 疲労, 血小板減少症, 白血球減少症各 2 例 (2.5%) であった この内,BV 群では高血圧 (5 例全例 ) について,BV + CPT- 11 群では蜂巣炎, 高血圧, 深部静脈血栓症 ( 各 2 例全例 ), 好中球減少症 (5 例中 2 例 ),INR 増加 (1 例全例 ), 下痢 (3 例中 1 例 ), 疲労, 血小板減少症, 白血球減少症 ( 各 2 例中 1 例 ) について本剤との関連性が否定されなかった 表 例以上で本剤の休薬に至った発現例数 (%)(AVF3708g 試験 ) 因果関係を問わない 因果関係が否定できない BV (n = 84) BV+CPT-11 (n = 79) BV (n = 84) BV+CPT-11 (n = 79) 発現例数 (%) 22 (26.2) 37 (46.8) 12 (14.3) 16 (20.3) 感染症および寄生虫症 7 (8.3) 9 (11.4) 2 (2.4) 3 (3.8) 肺炎 1 (1.2) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 蜂巣炎 1 (1.2) 2 (2.5) 0 (0.0) 2 (2.5) 尿路感染 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 臨床検査 7 (8.3) 6 (7.6) 2 (2.4) 4 (5.1) INR 増加 2 (2.4) 1 (1.3) 0 (0.0) 1 (1.3) AST 増加 2 (2.4) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) ALT 増加 2 (2.4) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 血管障害 5 (6.0) 5 (6.3) 5 (6.0) 5 (6.3) 高血圧 5 (6.0) 2 (2.5) 5 (6.0) 2 (2.5) 深部静脈血栓症 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 2 (2.5) 胃腸障害 1 (1.2) 8 (10.1) 0 (0.0) 3 (3.8) 下痢 0 (0.0) 3 (3.8) 0 (0.0) 1 (1.3) 神経系障害 3 (3.6) 5 (6.3) 1 (1.2) 0 (0.0) 痙攣 1 (1.2) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 全身障害および投与局所様態 3 (3.6) 5 (6.3) 1 (1.2) 1 (1.3) 発熱 1 (1.2) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 疲労 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 1 (1.3) 血液およびリンパ系障害 2 (2.4) 5 (6.3) 1 (1.2) 2 (2.5) 好中球減少症 1 (1.2) 5 (6.3) 1 (1.2) 2 (2.5) 血小板減少症 1 (1.2) 2 (2.5) 0 (0.0) 1 (1.3) 白血球減少症 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 1 (1.3) 代謝および栄養障害 2 (2.4) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 高血糖 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) AST 増加 : アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加,ALT 増加 : アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 事象名 :MedDRA ver.11.0 因果関係の判断基準 : 本剤との因果関係は あり, なし の2 段階で評価され, 本剤との因果関係が あり と判定さ れた場合及び因果関係の記載がない場合を, 因果関係が否定できない事象として集計した [ 統合解析報告書表 3-7, 表 3-8を改変 ]

26 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 26 (2) JO22506 試験本剤の休薬に至ったは 12/31 例 (38.7%) に認められ, その内訳は尿中蛋白陽性 6 例 (19.4%), 好中球数減少, 高血圧各 2 例 (6.5%), 白血球数減少, 深部静脈血栓症, 胸痛, 発熱, 歯周炎, 虫垂炎, 肝機能異常, 心不全, 痙攣, 発疹各 1 例 (3.2%) であった この内, 発熱の 1 例を除き, すべて本剤との因果関係が否定されなかった 表 本剤の休薬に至った発現例数 (%)(JO22506 試験 ) 因果関係を問わない (n = 31) 因果関係が否定できない (n = 31) 発現例数 (%) 12 (38.7) 12 (38.7) 臨床検査 7 (22.6) 7 (22.6) 尿中蛋白陽性 6 (19.4) 6 (19.4) 好中球数減少 2 (6.5) 2 (6.5) 白血球数減少 1 (3.2) 1 (3.2) 血管障害 3 (9.7) 3 (9.7) 高血圧 2 (6.5) 2 (6.5) 深部静脈血栓症 1 (3.2) 1 (3.2) 全身障害および投与局所様態 2 (6.5) 1 (3.2) 胸痛 1 (3.2) 1 (3.2) 発熱 1 (3.2) 0 (0.0) 胃腸障害 1 (3.2) 1 (3.2) 歯周炎 1 (3.2) 1 (3.2) 感染症および寄生虫症 1 (3.2) 1 (3.2) 虫垂炎 1 (3.2) 1 (3.2) 肝胆道系障害 1 (3.2) 1 (3.2) 肝機能異常 1 (3.2) 1 (3.2) 心臓障害 1 (3.2) 1 (3.2) 心不全 1 (3.2) 1 (3.2) 神経系障害 1 (3.2) 1 (3.2) 痙攣 1 (3.2) 1 (3.2) 皮膚および皮下組織障害 1 (3.2) 1 (3.2) 発疹 1 (3.2) 1 (3.2) 事象名 :MedDRA ver 因果関係の判断基準 : 治験薬との因果関係は, 関連なし, わずかにあり, 可能性あり, 多分あり の4 段階で評価され, 関連なし 以外と判定された場合に, 因果関係が否定できない 事象として集計した [ 表 , 表 を改変 ]

27 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 器官別又は症候群別の解析本項では, 本剤の投与による頻度又は重症度の増大の可能性が考えられる事象として, 出血, 高血圧, 蛋白尿, 動脈血栓塞栓症, 静脈血栓塞栓症, 消化管穿孔, 創傷治癒遅延による合併症, RPLS 及びうっ血性心不全を本剤に特徴的なとして検討した また, 対象疾患の GBM に特徴的な事象である脳出血及び発作, 並びに本疾患に対するステロイドの多量又は長期的使用や放射線療法による免疫抑制及び易感染状態に起因する可能性がある感染も検討項目に加えた 出血 AVF3708g 試験及び JO22506 試験の出血発現状況を表 に示す なお, 出血の内, 脳出血については,GBM 患者で特に注意すべきと考えられたため 項で別途検討した (1) AVF3708g 試験 AVF3708g 試験では, 出血が BV 群の 23/84 例 (27.4%),BV + CPT-11 群の 32/79 例 (40.5%) に認められ, 主な事象は Grade 1 又は 2 の鼻出血 (BV 群 :19.0%,BV + CPT-11 群 :22.8%) 及び Grade 1 の喀血 (2.4%,11.4%) であった Grade 3 以上の発現例は BV + CPT-11 群の 2 例 (2.5%) のみで, その内訳は Grade 4 の脳出血 ( 重篤 ) 及び Grade 3 の月経過多 ( 非重篤 ) であった Grade 3 の月経過多発現例 1 例 (No.20462,33 歳女性 ) は, 本剤との関連性ありと判断されたが, 治療により回復し, 本剤の投与継続は可能であった Grade 4 の脳出血発現例の詳細は 項に後述した (2) JO22506 試験 JO22506 試験では, 出血が 10/31 例 (32.3%) に認められたがいずれも Grade 1 であり,2 例以上認められたは鼻出血が 7 例 (22.6%), 歯肉出血が 2 例 (6.5%) であった 表 出血発現例数 (%)(AVF3708g 試験及び JO22506 試験 ) AVF3708g JO22506 BV (n = 84) BV + CPT-11 (n = 79) BV (n = 31) 計 23 (27.4) 32 (40.5) 10 (32.3) Grade 4 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) Grade 3 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) Grade 2 3 (3.6) 6 (7.6) 0 (0.0) Grade 1 20 (23.8) 24 (30.4) 10 (32.3) 鼻出血 16 (19.0) 18 (22.8) 7 (22.6) Grade 2 1 (1.2) 1 (1.3) 0 (0.0) Grade 1 15 (17.9) 17 (21.5) 7 (22.6) 喀血 Grade 1 2 (2.4) 9 (11.4) 0 (0.0) 歯肉出血 Grade 1 3 (3.6) 4 (5.1) 2 (6.5) 直腸出血 2 (2.4) 4 (5.1) 0 (0.0) Grade 2 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) Grade 1 0 (0.0) 4 (5.1) 0 (0.0) 脳出血 1 (1.2) 3 (3.8) 1 (3.2) Grade 4 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) Grade 2 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) Grade 1 1 (1.2) 1 (1.3) 1 (3.2)

28 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 28 AVF3708g JO22506 BV (n = 84) BV + CPT-11 (n = 79) BV (n = 31) 肛門出血 0 (0.0) 3 (3.8) 0 (0.0) Grade 2 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) Grade 1 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 血便排泄 Grade 1 1 (1.2) 1 (1.3) 0 (0.0) 月経過多 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) Grade 3 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) Grade 2 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 出血性静脈瘤 Grade 1 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 血腫 Grade 1 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 血尿 Grade 2 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 出血 Grade 1 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 注射部位出血 Grade 2 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 陰茎出血 Grade 1 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 膣出血 Grade 1 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 結膜出血 Grade 1 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.2) 注入部位出血 Grade 1 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.2) 尿中血陽性 Grade 1 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.2) 皮下出血 Grade 1 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.2) 不正子宮出血 Grade 1 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.2) 事象名 :AVF3708g 試験は MedDRA ver.11.0,jo22506 試験は MedDRA ver.12.1 [ Table 28, 表 を改変 ]

29 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 脳出血 AVF3708g 試験及び JO22506 試験の脳出血発現状況を表 に示す 表 脳出血発現例数 (%)(AVF3708g 試験及び JO22506 試験 ) AVF3708g JO22506 BV (n = 84) BV + CPT-11 (n = 79) BV (n = 31) 計 2 (2.4) 3 (3.8) 1 (3.2) Grade 4 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) Grade 2 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) Grade 1 2 (2.4) 1 (1.3) 1 (3.2) 脳出血 1 (1.2) 3 (3.8) 1 (3.2) Grade 4 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) Grade 2 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) Grade 1 1 (1.2) 1 (1.3) 1 (3.2) 出血 (CNS 出血 ) Grade 1 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 事象名 :AVF3708g 試験は MedDRA ver.11.0,jo22506 試験は MedDRA ver.12.1 [ Table 30, 表 を改変 ] (1) AVF3708g 試験 AVF3708g 試験では, 脳出血が BV 群の2/84 例 (2.4%),BV + CPT-11 群の3/79 例 (3.8%) に認められたが,Grade 3 以上の事象は BV + CPT-11 群の1 例 (1.3%,Grade 4) のみであった 脳出血発現例の一覧を表 に, 患者ごとの経過の要約を以下に記載した No (BV 群,54 歳男性, 重篤 ): #Day1, 本剤初回投与 #Day87, 画像所見のみの無症候性の Grade 1の脳出血が確認され, 治療や本剤の投与中止は要さなかったが, 主治医により重篤なと判断された 事象の回復は確認されなかった 主治医は, 脳出血はエノキサパリンによる治療に関連する可能性も考えられるが, 本剤と因果関係ありと判断した No (BV 群,37 歳男性, 非重篤 / 重篤 ): #Day1, 本剤初回投与 #Day85,Grade 1の点状脳出血 ( 非重篤 ) が確認されたが, 治療や本剤の投与中止は要さなかった #Day105,Grade 1の CNS 出血 ( 重篤 ) が確認され, 本剤の投与を中止した 治療は要さず, 事象の回復は確認されなかった 主治医は, 脳出血は本剤と因果関係ありと判断した No (BV + CPT-11 群,59 歳女性, 重篤 ): #Day1, 本剤及び CPT-11 を初回投与 #Day12,Grade 4の脳出血 ( 重篤 ) が確認され, 本剤及び CPT-11 の投与を中止し, 外科的処置が施された 事象の回復は確認されなかった 主治医は, 脳出血は治験対象疾患に関連する可能性も考えられるが, 本剤及び CPT-11と因果関係ありと判断した No (BV + CPT-11 群,49 歳男性, 非重篤 ): #Day1, 本剤及び CPT-11 を初回投与 #Day91,Grade 1の点状脳出血 ( 非重篤 ) が確認され, 本剤の投与を中止し,CPT-11 の投与を継続した 治療は要さず, 事象の回復は確認されなかった 主治医は, 脳出血は本剤と因果関係あり,CPT-11と因果関係なしと判断た No (BV + CPT-11 群,57 歳男性, 重篤 ): #Day1, 本剤及び CPT-11を初回投与 #Day39,Grade 2の脳出血 ( 重篤 ) が確認され ( ただし治療内容は記録されていない ), 本剤及び CPT-11 の投与を中止した 事象の回復は確認されなかった 主治医は, 脳出血は治験対象疾患と関連する可能性も考えられるが, 本剤と因果関係ありと判断した # 新薬承認情報提供時に置き換え

30 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 30 投与群 被験者 ID BV BV BV + CPT-11 BV + CPT-11 BV + CPT 表 脳出血発現例の一覧 (AVF3708g 試験 ) 性別人種 男性白人 男性白人 女性白人 男性白人 男性白人 年齢 発現日 ( 日 ) 持続期間 ( 日 ) 54 脳出血 87 NR 37 CNS 出血 NR 59 脳出血 12 NR 49 脳出血 91 NR 57 脳出血 39 NR 事象名 :MedDRA ver.11.0,nr: not reported 発現日では初回投与日, 持続期間では発現日を Day 1 とした 因果関係 本剤との関連性あり ( エノキサパリンによる治療等の関連性もあるかもしれない ) 本剤との関連性あり 本剤との関連性あり 本剤及び CPT-11 との関連性あり ( 治験対象疾患との関連性もあるかもしれない ) 本剤との関連性あり, CPT-11 との関連性なし本剤との関連性あり ( 治験対象疾患との関連性もあるかもしれない ) 重症度 重篤 / 非重篤 処置 1 重篤なし 1 非重篤 なし 1 重篤中止 4 重篤 1 非重篤 2 重篤 投与中止 投与中止 投与中止 転帰 未回復 回復 未回復 未回復 未回復 未回復 [ 項, 統計解析報告書表 3-11 を改変 ] (2) JO22506 試験 JO22506 試験では Grade 1 の脳出血が 1/31 例 (3.2%) に認められた この患者の経過の要約は以下のとおりであった No. 124(49 歳, 男性, 非重篤 ): 本剤のサイクル 3 投与 9 日後 ( 初回投与 58 日後 ) に, 脳 CT により右後頭葉腫瘍部位に出血が認められたため, 投与中止基準に従い, 本治験を中止した 脳出血は画像所見のみ (Grade 1) であり, 出血範囲も小さく, 処置は必要ないと判断された その後, 事象発現から 14 日後の脳 CT で出血の消退が認められ, 回復と判断された 主治医は, 原疾患に伴う出血も考えられるが, 本剤投与時期との関係より本剤との因果関係は完全には否定できないと判断した

31 アバスチン rgbm 臨床的安全性 ( 再発 ) Page 高血圧 AVF3708g 試験及び JO22506 試験の高血圧発現状況を表 に示す (1) AVF3708g 試験 AVF3708g 試験では, 高血圧が BV 群の 30/84 例 (35.7%),BV + CPT-11 群の 21/79 例 (26.6%) に認められた この内,Grade 3 以上の発現は,BV 群が 7/84 例 (8.3%),BV + CPT-11 群が 1/79 例 (1.3%) で, 8 例全例とも Grade 3 で,Grade 4 の高血圧性クリーゼは認められなかった Grade 3 以上の高血圧が認められた 8 例中 5 例 (No ,No ,No ,No , No ) は高血圧の既往又は合併症を有しており, ベースライン時に降圧剤による治療を受けていた 残りの 3 例 (No ,No ,No ) は, 高血圧発現後に降圧剤による治療を受けたが, 治療により回復し, 本剤の投与継続又は休薬後の再開が可能であった (2) JO22506 試験 JO22506 試験では, 高血圧が 10/31 例 (32.3%) に認められた この内,Grade 3 の発現が 3 例 (9.7%) に認められ, 残りの 7 例は Grade 1 又は 2 であった なお,Grade 4 以上の高血圧は認められなかった Grade 3 の高血圧が認められた 3 例中 1 例 ( 症例番号 103) はベースライン時より本態性高血圧症を合併しており, 降圧剤 (1 剤 ) による治療を受けていた 残りの 2 例 ( 症例番号 104,117) は高血圧の既往及び合併はなく, 本治験参加後に高血圧を発現し, 降圧剤による治療を受けた 表 高血圧発現例数 (%)(AVF3708g 試験及び JO22506 試験 ) AVF3708g JO22506 BV (n = 84) BV + CPT-11 (n = 79) BV (n = 31) 計 30 (35.7) 21 (26.6) 10 (32.3) Grade 3 7 (8.3) 1 (1.3) 3 (9.7) Grade 2 18 (21.4) 14 (17.7) 4 (12.9) Grade 1 5 (6.0) 6 (7.6) 3 (9.7) 高血圧 25 (29.8) 17 (21.5) 10 (32.3) Grade 3 7 (8.3) 1 (1.3) 3 (9.7) Grade 2 14 (16.7) 13 (16.5) 4 (12.9) Grade 1 4 (4.8) 3 (3.8) 3 (9.7) 血圧上昇 6 (7.1) 5 (6.3) 0 (0.0) Grade 2 4 (4.8) 2 (2.5) 0 (0.0) Grade 1 2 (2.4) 3 (3.8) 0 (0.0) 事象名 :AVF3708g 試験は MedDRA ver.11.0,jo22506 試験は MedDRA ver.12.1 [ Table 32, 表 を改変 ]