症例 1

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このかかがんじ
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1 症例 1

2 生化学検査 Na K Cl 血清 Fe TIBC UIBC TP ALB BUN CRE AST データ異常値 142mEq/L 4.25mEq/L 108mEq/L 188μ g/dl 257μ g/dl 69μ g/dl 6.9g/dL 3.9g/dL 16.5mg/dL 0.67mg/dL 14IU/L ALT LD ALP γ -GTP T-Bil 血糖 CRP フェリチン乳び溶血黄疸 9IU/L 224IU/L 196IU/L 30IU/L 0.8mg/dL 103mg/dL 0.82mg/dL 368.3ng/dL なしなしなし

3 血算 WBC RBC Hb Hct MCV MCH MCHC PLT PLT 凝集レチデータ異常値 ^3/ μ L ^6/ μ L 6.5g/dL 19% 106.7fL 36.5pg 34.20% 44 10^3/μ L 凝集なし 14 血液像 Meta 1.0 Stab 5.0 Seg 29.0 Lympho 51.0 Mono 8.0 Eosin 5.0 Other 1.0

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7 骨髄検査 NCC:43000/μL Mgk:12.50/μL M/E 比 :0.56 顆粒球系 30.0% 赤血球系 53.8% 好中球系好酸球系 Blast 7.0% ProEry 1.0% Pro 1.0% 赤芽 NorBa 2.2% Myelo 5.0% 球系 NorPo 38.4% Meta 4.6% NorOr 8.8% Stab 8.2% 巨赤 NorBa 0.0% Seg 3.4% 芽 NorPo 1.6% 球 Pro 0.0% 系 NorOr 1.8% Myelo 0.2% Meta 0.4% Mono 1.4% Stab 0.0% Lympho 13.2% Seg 0.2% Plasma 1.6% その他の所見偽ペルゲル核異常多核赤芽球巨赤芽球様変化微小巨核球

8 検査結果のまとめ生化学検査低栄養状態炎症血液検査大球性貧血汎血球減少無効造血? 血液像偽ペルゲル核異常 Blastの出現骨髄穿刺形態異常 (3 系統すべて ) Blastの増加

9 骨髄異形成症候群 MDS:myelodysplastic syndromes 後天的に生じる異常造血幹細胞によるクローン性疾患骨髄細胞は一見保たれているが病的なアポトーシスによる無効造血のため成熟血球が減少して慢性治療抵抗性の貧血血球減少を引き起こすさらに異常クローンの質的変貌によって急性骨髄性白血病 (AML) へ移行しやすい前白血病状態であり予後不良の骨髄疾患とされている

10 骨髄異形成症候群 (MDS) の診断基準 1. 臨床所見 : 慢性貧血を主とするがときに出血傾向発熱を認める症状を欠くこともある 2. 末梢血で 1 血球系以上の持続的な血球減少を認める 3. 骨髄は正 ~ 過形成のことが多いが低形成のこともある A. 必須基準 (FAB 分類では 1) 2) が WHO 分類では 1)~4) が必須 ) 1) 末梢血と骨髄の芽球比率が 30% 未満 (FAB 分類 ) 20% 未満 (WHO 分類 2016) 2) 血球減少や異形成の原因となる他の造血器あるいは非造血器疾患が除外できる 3) 末梢血の単球数が /L 未満である 4)t(8;21)(q22;q22) t(15;17)(q22;q12) inv(16)(p13q22) または t(16;16)(p13;q22) の染色体異常を認めない B. 決定的基準 1) 骨髄塗抹標本において異形成が異形成の程度の区分で Low 以上である 2) 分染法または FISH 法で MDS が推測される染色体異常を認める C. 補助基準 1)MDS で認められる遺伝子変異が証明できる (ex.tet2,dnmt3a,asxl1,sf3b1,tp53 遺伝子変異など ) 2) 網羅的ゲノム解析でゲノム変異が証明できる 3) フローサイトメトリーで異常な形質を有する骨髄系細胞を認める

11 MDS でみられる主な異形成所見赤芽球系核辺縁不整核間架橋核崩壊像多核赤芽球過分葉核赤芽球巨赤芽球様変化環状鉄芽球細胞質空胞化 PAS 染色陽性赤芽球顆粒球系小型 or 巨大好中球低分葉好中球 (Pelger 核異常好中球 ) 過分葉好中球無顆粒 ( 低顆粒 ) 好中球偽 Chediak-Higashi 顆粒 Auer 小体巨核球系微小巨核球単核 ~ 低分葉核巨核球分離多核巨核球赤字 : カテゴリー A 黒字 : カテゴリー B

12 MDS の病型分類 (WHO 分類 2016) R A E B WHO2008 RCUD (RA,RN,RT) RCMD (RS<15%) RARS RCMD (RS 15%) 5 番染色体長腕欠失のみを伴う骨髄異形成症候群 M D S R S M D S E B WHO2016 MDS-SLD MDS-MLD 異形成血球減少環状鉄芽球芽球比率染色体異常 1 系統 1~2 系統 2~3 系統 1~3 系統 MDS-RS-SLD 1 系統 1~2 系統 MDS-RS-MLD 2~3 系統 1~3 系統 5 番染色体長腕欠失のみを伴う骨髄異形成症候群 1~3 系統 1~2 系統 <15% または <5% 15% または 5% 規定なし RAEB-1 MDS-EB-1 0~3 系統 1~3 系統規定なし RAEB-2 MDS-EB-2 0~3 系統 1~3 系統規定なし骨髄 <15%, 末梢血 <1%, アウエル小体 (-) 骨髄 <15%, 末梢血 <1%, アウエル小体 (-) 骨髄 <15%, 末梢血 <1%, アウエル小体 (-) 骨髄 5~9%, 末梢血 2~4%, アウエル小体 (-) 骨髄 10~19%, 末梢血 5~19%, またはアウエル小体 (+) 5q- 症候群を満たす場合以外 5q- 症候群を満たす場合以外 5q- 単独, または -7 と 7q- 以外の 1 つの付加染色体異常規定なし規定なし

13 遺伝子変異 MDS で認めれる遺伝子変異として TET2 DNMT3A ASXL1 TP53 遺伝子変異などがある 2011 年に環状鉄芽球の増加を伴う MDS に特異的な遺伝子として SF3B1 変異が報告された従来では RS 15% 以上 (SF3B1 変異なしあるいは未検査 ) の場合 MDS-RS とされていたが SF3B1 変異が認められた場合は RS 5% 以上でも MDS-RS とする SF3B1 以外の遺伝子変異は健常人でも加齢とともに同様の変異をもつクローンが増えることが報告されている

14 症例 2 解説熊本大学医学部附属病院中央検査部田中洋子

15 TP 7.4 g/dl ALB 4.1 g/dl Na 136 meq/l K 3.6 meq/l Cl 100 meq/l Ca 8.7 mg/dl BUN 6.7 mg/dl Crea 0.53 mg/dl egfr >90 T-Bil 0.6 mg/dl 生化学検査 AST 16 U/L ALT 10 U/L LD 520 U/L ɤ GT 14 U/L CHE 156 U/L CK 40 U/L CRP 1.03 mg/dl T-CHO 107 mg/dl TG 96 mg/dl LDL-C 54 mg/dl HDL-C 31 mg/dl LDL/HDL 1.7 重症消耗性疾患 ( 悪性腫瘍貧血結核白血病 ) など P-Glu 98 mg/dl HbF 3.2 HbA1c 6.7 % IgG 1500 mg/dl IgA 286 mg/dl IgM 243 mg/dl Ferr ng/ml LD/AST 比 32.5 : 白血病や溶血性貧血フェリチン : 再生不良性貧血急性骨髄性白血病

血液検査凝固検査 WBC 10.2 10 3 /μl RBC 1.8 10 6 /μl Hgb 6.6 g/dl Hct 19.8 % MCV 110 fl MCH 36.7 pg MCHC 33.3 % RDW 16.1 % PLT 53 10 3 /μl Pct --- % MPV --- fl PDW --- fl RET-% 1.47 % RET-N 26.

16 血液検査凝固検査 WBC /μl RBC /μl Hgb 6.6 g/dl Hct 19.8 % MCV 110 fl MCH 36.7 pg MCHC 33.3 % RDW 16.1 % PLT /μl Pct --- % MPV --- fl PDW --- fl RET-% 1.47 % RET-N /μl Blast 64.0 % Promy 2.0 % Myelo 1.0 % Meta % Stab 3.0 % Seg 3.0 % Lymp 22.0 % Mono 5.0 % Eosin % Baso % Erbl 1/100WBC 白血球 ( 芽球 ) の高度増加成熟好中球の減少貧血 ( 大球性貧血 ) 血小板減少 PT 14 秒 PT% 72 % INR 1.18 APTT 34.3 秒 APTT% 77 % Fib 377 mg/dl ATⅢ 101 % α2-pi 99 % FDP 3.7 μg/ml DD 1.2 μg/ml

17 末梢血 MG 400 MG 400 異常細胞 ( 芽球様 ) 出現

18 偽ペルゲル様細胞巨大血小板血小板形態異常 MG 1000 異常細胞 ( 芽球様 ) MG 1000 核形不整 MG 1000 MG 1000

19 骨髄過形成 MG 100 MG 400 有核細胞数 /μL 巨核球数 66.6/μL 形成度 : 過形成 Blast 58.8%

20 MG 1000 Blast は大小不同を認め N/C 比正常 ~ やや低く核網繊細 ~ 細顆粒状核小体は比較的明瞭核形は類円形 ~ 一部不整形細胞質の好塩基性は中等度で一部に Blebs や舌状突起を伴う MG 1000 MG 1000

21 脱顆粒偽 Pelger 様核好中球 MG 1000 MicroMgk, 小型単核巨核球 MG 1000 核断片化 2 核赤芽球核融解像 MG 1000

22 骨髄特殊染色結果 POD POD 染色 - 微弱陽性 (3% 以上 ) AML

23 検査データのまとめ AST16U/L,LD520U/L,Ferr170.5ng/mL, WBC /μl, Hgb 6.6g/dL, PLT /μl Blast 64% 巨大血小板血小板形態異常白血病造血障害骨髄 :Blast 58.8% 大小不同を認め N/C 比正常 ~ やや低く核網繊細 ~ 細顆粒状核小体は比較的明瞭核形は類円形 ~ 一部不整形細胞質の好塩基性は中等度で一部に Blebs や舌状突起を伴う偽 Pelger 様核好中球脱顆粒小型の単核あるいは二核の異型巨核球赤芽球の異形成あり POD 染色 - 微弱陽性 (3% 以上 ) 考えられる病態 AML(AML/MRC 急性巨核芽球性白血病等 )

24 追加検査特殊染色表面マーカー遺伝子検査染色体検査

25 骨髄特殊染色結果 ASD W α NB NaF 特異的エステラーゼ染色 - 陽性非特異的エステラーゼ染色 - 陰性

26 免疫学的所見 CD7.CD56.CD13.CD33.CD34.HLA-DR (+)

27 染色体検査検査項目結果単位白血病キメラマルチスクリーニング major-bcrキメラmrna 定量検出せずコピー /μgrna minor-bcrキメラmrna 定量検出せずコピー /μgrna PML-RARAキメラmRNA 定量検出せずコピー /μgrna AML1-MTG8キメラmRNA 定量検出せずコピー /μgrna CBFβ-MYH11キメラmRNA 定量検出せずコピー /μgrna DEK-CANキメラmRNA 定量検出せずコピー /μgrna NUP98-HOXA9キメラmRNA 定量検出せずコピー /μgrna ETV6-AML1キメラmRNA 定量検出せずコピー /μgrna E2A-PBX1キメラmRNA 定量検出せずコピー /μgrna SIL-TAL1キメラmRNA 定量検出せずコピー /μgrna MLL-AF4キメラmRNA 定量検出せずコピー /μgrna MLL-AF6キメラmRNA 定量検出せずコピー /μgrna MLL-AF9キメラmRNA 定量検出せずコピー /μgrna MLL-ENLキメラmRNA 定量検出せずコピー /μgrna FLT3/ITD 変異解析 ITD 変異なし AML の診断時染色体核型検査は病型分類予後予測治療法選択において必須である WHO 分類では染色体正常核型の症例においては FLT3,NPM1,CEBPA 遺伝子変異の解析を行うことが推奨されている

28 分子生物学的所見

29 最終診断 AML with inv(3) (q21q26.2) ; RPN1-EVI1

30 AML with inv(3)(q21q26.2) 染色体 3q21 上のRPN1 遺伝子と染色体 3q26.2 上のEVI1 遺伝子の異常により RPN1が癌遺伝子であるEVI1の発現エンハンサーとして働き細胞増殖や分化不全を起こすことで腫瘍発生に関与すると考えられている de novo AMLとして発症する場合と MDSから進展した AMLとして発症する場合がある骨髄中に分葉核の非典型な巨核球や多血球系の異形成を高頻度に認める

31 AML with inv(3)(q21q26.2) 二次的な染色体異常を伴いやすい約半数の症例で- 7が見られ -5や複雑核型も多く見られる血小板は正常でなかには増加例もあり末梢血では低顆粒で偽ペルゲル核異常を伴う好中球や巨大血小板を認める CD13,CD33,CD34,CD38,HLA-DR,CD7や巨核球系の CD41,CD61の発現がみられる AMLの1~2% に認められ成人に多いとされる

32 造血器腫瘍診療ガイドラインより日本検査血液学会雑誌第 18 巻第 1 号 2017 より急性骨髄性白血病と関連疾患の病型分類 AML の WHO 分類 (2008) AML の WHO 分類 (2016) Inv(3) (q21q26.2) または t (3;3) (q21q26.2) ;RPN1-EVI1 を有する AML AML with inv(3)(q21.3q26.2) or t (3;3)(q21.3:q26.2); GATA2.MECOM

33 inv(3)(q21.3q26.2) 又は t (3;3)(q21.3;q26.2) inv(3)(q21.3q26.2) 又はt(3;3)(q21.3;q26.2) では GATA2 エンハンサーがMECOM 遺伝子の発現を増加させるとともにGATA2のハプロ不全にも関与することが明らかになってきたため表記が変更になった EVI1はGATA2の直接的な上流転写制御因子であり造血幹細胞の自己複製の維持に必須の役割を担っている. inv(3)(q21q26.2) 又はt (3;3)(q21;q26.2) の転座の場合,GATA2 遺伝子のエンハンサ制御下でEVI1 遺伝子が連結し EVI1が異所性に高発現する.

34 NPM1 遺伝子変異陽性例は寛解導入率に対して CEBPA AMLの予後因子遺伝子変異は寛解導入と長期予後に対する良好な因子として知られる FLT3-ITD 遺伝子変異例は長期予後に対する不良因子として重要である造血器腫瘍診療ガイドラインより

35 まとめ染色体検査にて inv(3)(q21q26,2) が証明されたことにより確定診断された症例であった Blast は一部細胞質に Blebs や舌状突起を伴う特徴があり巨核芽球系の可能性があったが確定にはつながらなかった

36 第 58 回症例 3 解説

37 入院時採血結果生化学 TP Alb T-Bil AST ALT ALP ChE LDH γ-gtp CPK Ferr BUN 10.5 g/dl 3.1 g/dl 0.8 mg/dl 17 U/L 19 U/L 131 U/L 166 U/L 107 U/L 15 U/L 28 U/L ng/ml 23.5 mg/dl CRE UA Na K Cl Ca Mg IP CRP IgA IgM IgG 1.31 mg/dl 9.3 mg/dl 139 meq/l 3.8 meq/l 101 meq/l 10.0 mg/dl 2.3 mg/dl 4.3 mg/dl 0.05 mg/dl 4696 mg/dl 31 mg/dl 201 mg/dl

38 入院時採血結果血液 WBC 5.05 X10 3 /μl RBC Hb 3.22 X10 6 /μl 9.7 g/dl Ht 28.4 % MCV MCH MCHC PLT 88.2 fl 30.1 pg 34.2 g/dl Reti 1.33 % 108 X10 3 /μl Baso 0.0 % Eo 3.0 % Met 1.0 % St 5.0 % Seg 44.0 % Lymph 42.0 % Mono 4.0 % other 1.0 %

39 末梢血液像

40 骨髄像 1000

41 検査結果染色体 (FISH) IgH-FGFR3 56.0% IgH-BCL1 0% IgH-MAF 0% p53 0% 染色体 (G-Band) 正常核型 β2ミクログロブリン 4.8 mg/l FLC 遊離 κ 型 mg/l 遊離 λ 型 2.1 mg/l κ/λ 比蛋白分画 M 蛋白血症型免疫電気泳動 ( 特異抗血清 ) IgA-κ 型 M 蛋白免疫電気泳動 ( 尿中 BJP) BJP-κ 型 M 蛋白細胞表面マーカー cyκ-ch(+) CD56 (+) CD138(+) MPC-1(+)

42 多発性骨髄腫の診断基準 1 骨髄において形質細胞の増加が見られ 10% 以上の割合を占めるまたは髄外形質細胞腫等を認める 2 臓器障害 (CRAB) のうち一項目以上を満たす高カルシウム血症腎障害貧血骨病変を総称して CRAB という多発性骨髄腫の進展形式 MGUS SMM 症候性骨髄腫の定義としては血清 M 蛋白量骨髄中の形質細胞数臓器障害等で分けられるまた全てにおいて M 蛋白を併発する基礎疾患を認めない進展形式は MGUS SMM 症候性骨髄腫の順で進行し MGUS から骨髄腫へは年に 1.0% の割合で進展する多発性骨髄腫の遺伝子異常 G 染色体法では異常を検出する頻度は高く特定の染色体異常の検出には FISH 法を用いる予後不良因子として t(14;16)(q32;q23) t(4;14)(p16;q32) del(13) p53 の欠失 [ del(17p13)] などがある細胞表面マーカー正常な形質細胞と骨髄腫細胞はともに CD38 強陽性であるが CD19 と CD56 の発現が異なる MGUS は正常形質細胞と異常形質細胞が混在骨髄腫細胞の MPC-1 CD45 CD49e の発現により未熟型中間型成熟型に分類される

43 骨髄腫の治療薬プロテアソーム阻害薬 : ボルテゾミブカルフィルゾミブイキサゾミブ免疫調整薬 (IMiDs): サリドマイドレナリドミドポマリドミド HDAC 阻害薬 : パノビノスタットモノクローナル抗体薬 : エロツズマブ (SLAMF7 に対する抗体 ) ダラツムマブ (CD38 に対する抗体 ) ダラツムマブの注意点 CD38 は造血器腫瘍細胞に発現しているが正常な赤血球上にも存在しているため赤血球とも結合するそのため間接クームス試験直接クームス試験では凝集が起こり偽陽性となるダラツムマブを投与中に輸血を行う際には前処理としてジチオスレイトール (DTT) 処理を行うが必要まとめ年齢 PS などの状態によって治療方針が大きく異なる多彩な遺伝子異常を有する疾患なので特徴的な細胞形態細胞表面マーカーだけではなく FISH 法による検査を組み合わせることでリスクの層別化を行うことまた MRI や PET-CT などの画像検査により溶骨病変や髄外病変など総合的に診断することが重要である

血糖高いのは朝食後のため検査項目下限値上限値単位名称 9 月 3 日 9 月 6 日 9 月 15 日 9 月 18 日 9 月 21 日 9 月 24 日 9 月 28 日 10 月 1 日 10 月 3 日 10 月 5 日 10 月 9 日 10 月 12 日 10 月 15 日 10 月

血糖高いのは朝食後のため検査項目下限値上限値単位名称 9 月 3 日 9 月 6 日 9 月 15 日 9 月 18 日 9 月 21 日 9 月 24 日 9 月 28 日 10 月 1 日 10 月 3 日 10 月 5 日 10 月 9 日 10 月 12 日 10 月 15 日 10 月検査項目下限値上限値単位名称 7 月 9 日 7 月 10 日 7 月 11 日 7 月 12 日 7 月 13 日 7 月 17 日 7 月 20 日 7 月 23 日 7 月 25 日 7 月 27 日 7 月 30 日 8 月 3 日 8 月 6 日 8 月 8 日 8 月 10 日 8 月 12 日 8 月 15 日 8 月 17 日 8 月 20 日 8 月 22 日 8 月 24 日