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1 抗菌薬概論および特性を生かした使用法 種類と特徴選択と投与方法

2 市中肺炎 肺炎の起炎菌 院内肺炎 M. tuberculosis Virus C. psittaci S. aureus C. pneumoniae Mycoplasma Legionella Anaerobe FGR PA Enterobacteriaceae S. pneumoniae FGR GR P. aeruginosa S. aureus SP SPY I MC Klebsiella S. marcescens enterococci. influenzae Proteus Enterobacter M. catarrhalis S. pyogenes Klebsiella 石田 n= 渡辺 n=86

3 尿路感染症の起炎菌 単純性尿路感染症 複雑性尿路感染症 other CS GPC Fungi GBS α-streptococci S. saprophyticus Streptococci E. faecalis CS S. marcescens P. mirabilis M. morganii Klebsiella spp. E.coli 77.6% S. epidermidis MSSA MRSA Enterococcus spp. Citrobacter & Enterobacter E.coli Klebsiella spp. Proteus spp. Serratia marcescens E. faecalis P. aeruginosa FGR

4 系統別抗菌剤の使用状況 Tetracyclines Penicillins Amino glycosides thers Quinolones Cephems & Carbapenems Macrolides 1999 年 IMS 調査成績

5 抗細菌剤 (Antimicrobial agents) の種類 抗生物質 (Antibiotics) ベータラクタム系 (β-lactams) ペニシリン系 (penicillins), セフェム系 (cephems) カルバペネム系 (Carbapenems), モノバクタム系 (monobactams) ペネム系 (penems) などアミノグリコシド系 (aminoglycosides) テトラサイクリン系 (tetracyclines) マクロライド系 (macrolides) リンコマイシン系 (lincomycins) グリコペプチド系 (glycopeptides) クロラムフェニコール系 (chloramphenicols) その他 ( ホスホマイシンなど ) 合成抗菌剤キノロン系 (quinolones) その他 ( スルファメトキサゾール トリメトプリムなど )

6 薬剤 β ラクタム系キノロン系アミノグリコシド系 テトラサクリン系マクロライド系リンコマイシン系 グリコペプチド系クロラムフェニコール系ホスホマイシン サルファ剤トリメトプリム 抗菌剤の作用点 標的部位 ヘ ニシリン結合蛋白質 DA トポイソメラーゼリボゾーム リボゾームリボゾームリボゾーム ペプチドグリカンリボゾーム MurA ジヒドロ葉酸合成酵素活性葉酸合成酵素 作用機序 細胞壁合成阻害 DA 複製阻害蛋白合成阻害 蛋白合成阻害蛋白合成阻害蛋白合成阻害 細胞壁合成阻害蛋白合成阻害害細胞壁合成阻害 葉酸合成阻害葉酸合成阻害 MurA: enolpyruvyl transferase( ペプチドグリカン合成酵素 )

7 抗菌スペクトルベータラクタム系種類 スペクトルとも豊富アミノグリコシド系偏性嫌気性菌には無効グリコペプチド系 MRSA を含むグラム陽性菌ホスホマイシン他剤と併用効果が認められる テトラサイクリン系緑膿菌 プロテウスには無効 耐性菌も多いマクロライド系一部を除いてグラム陰性菌には無効リンコマイシン系グラム陽性菌および偏性嫌気性菌に強いクロラムフェニコール系耐性菌も多いが スペクトルは広く 多剤耐性菌ではその使用を考慮すべき薬剤であるキノロン系 MRSA を除くグラム陽性菌 緑膿菌を含むグラム陰性まで幅広いスペクトルを有する ST 合剤 ( スルファメトキサゾール トリメトプリム ) 緑膿菌と偏性嫌気性菌には弱いリネゾリド抗 VRE 薬 MRSA も承認菌種 グラム陽性菌に有効

8 β ラクタム系 細胞内寄生菌 マイコプラズマには無効 ペニシリン系 ( 注射剤 経口剤 ) 狭域ペニシリングラム陽性菌広域ペニシリン1 グラム陽性菌 グラム陰性菌の一部広域ペニシリン2 緑膿菌を含むグラム陰性菌 グラム陽性菌セフェム系腸球菌には弱いセファロスポリン系 ( 注射剤 経口剤 ) 第一世代グラム陽性菌 グラム陰性菌の一部第二世代グラム陰性菌に増強第三世代 1 さらにグラム陰性菌に増強 グラム陽性菌は減弱第三世代 2 緑膿菌にも有効 ( グラム陽性菌にはやや劣る ) 第四世代グラム陽性菌 グラム陰性菌とも増強セファマイシン オキサセフェム系 ( 注射剤 ) バクテロイデス属に強いペネム系 ( 経口剤 ) 緑膿菌には無効カルバペネム系 ( 注射剤 ) もっともスペクトルが広いモノバクタム系 ( 注射剤 ) 緑膿菌を含むグラム陰性菌のみ有効

9 注射用 cephalosporin の感受性率 1 Susceptibility ratio (%) EC CF CK EA EL K KP PM SM E. coli C. koseri E. cloacae K. pneumoniae S. marcescens C. freundii E. aerogenes K. oxytoca P. mirabilis :cefazolin :cefotiam :ceftazidime :cefpirome

10 β-lactam 1 ペニシリン系偏性嫌気性菌に強いペニシリン G: グラム陽性菌アンピシリン :+ 大腸菌 プロテウスアンピシリン / スルバクタム :+ 肺炎桿菌 β-lactamase 産生 MSSA ピペラシリン :+ 肺炎桿菌 エンテロバクター セラチア 緑膿菌ピペラシリン / タゾバクタム : Class Aβ-lactamase 産生株にも有効ペネムファロペネム : グラム陽性菌 大腸菌 肺炎桿菌 プロテウス ( 緑膿菌 インフルエンザ菌に弱い ) モノバクタムアズトレオナム : 緑膿菌を含むグラム陰性菌 ( グラム陽性菌には弱い ) カルバペネムイミペネム メロペネム パニペネム ビアペネム ドリペネムグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌 偏性嫌気性菌まで有効 MRSA, E. faecium, Stenotrophomonas maltophilia には活性が弱い

11 β ラクタム系 C 2 C C 2 C β-lactam 環 S S C 3 C 3 Ampicillin ペニシリン系 C Cefazolin セフェム系 Imipenem 3 C カルバペネム系 C C 2 S S C 3 C SC 2 C2C C

12 Monobactam, Carbapenem, Penem モノバクタム系アズトレオナムカルモナム カルバペネム系イミペネムパニペネムメロペネムビアペネム ペネム系ファロペネム 3 C 3 C 2 C C S C C 3 C C C 3 C S SC 2 C2C C C C 3 S 3 - Aztreonam Imipenem Faropenem

13 ClassA および ClassD(penicillinase, ESBL) β-lactamase 阻害剤 3 剤が上市されている 経口剤 Sultamicillin (SBTPC ユナシン ) Amoxicillin+Clavulanic acid (AMPC/CVA オーグメンチン ) 注射剤 Ampicillin+Sulbactam (ABPC/SBT ユナシン S) Ticarcillin+Clavulanic acid (TIPC/CVA オーグペニン ) Piperacillin+Tazobactam (PIPC/TAZ ペンモード ) Cefoperazone+Sulbactam (CPZ/SBT スルペラゾン ) β-lactamase 阻害剤との合剤 CC 2 C Clavulanic acid S Sulbactam C 3 C 3 C

14 キノロン剤の構造 ( ピリドンカルボン酸系 ) C C 3 C C 2 5 alidixic acid C 2 5 Pipemidic acid F C F C C 2 5 orfloxacin 3 C Levofloxacin C 3

15 C 3 3 C C3 3 C C 3 3 C C 3 Erythromycin 3 C C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 3 C 3 C 1 員環マクロライドと C 3 ケトライド C 3 C 3 C 3 C 3 3 C C 3 Telithromycin C 3

16 C 3 3 C 3 C C3 3 C C 3 3 C C 3 Azithromycin 3 C C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 3 C C 3 15 員環と 16 員環 C 2 C マクロライド Rokitamycin 3 C C 3 C 3 C 2 C 3 C 3 CC 3 7 C 3

17 その他抗生物質 ホスホマイシン (FM ホスミシン ) グラム陽性菌からグラム陰性菌まで幅広いスペクトルを有する 抗菌力は強くないが 他系統薬剤と作用機序が異なるため耐性菌に対して有用性がある クロラムフェニコール (CM クロロマイセチン ) 3 C P 3 2- グラム陽性および陰性菌に対して活性を有するが 現在ではほとんどが耐性菌である クラミジア リケッチアにも活性を示す 腸チフス パラチフスなどのサルモネラ Cl 感染症では第一選択薬である CC Cl 2 CCC 2 2a +

18 葉酸合成阻害剤 スルファメトキサゾール / トリメトプリム (STmg/8mg バクタ ) 緑膿菌および偏性嫌気性菌以外のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に活性をもつ 臓器移行性に優れ 髄液移行も良好 欧米では尿路感染症に汎用されている カリニ肺炎の第一選択薬でもある 2 S 2 Sulfamethoxaxole C3 Trimethoprim C 3 2 C 2 C 3 C 3

19 3 C 2 C 3 Cl C 2 A C 2 Structure of vancomycin Cl C 3 3 C C 3 2 L-Lys-D-Ala-D-Ala

20 VRE 治療薬 リネゾリド (Linezolid, ザイボックス ) キヌプリスチン / ダルフォプリスチン (Quinupristin/Darfopristin(7/3), シナシッド ) Linezolid F C C 3 Linezolid の適応は バンコマイシン耐性 Enterococcus faecium のうち本剤感受性菌による感染症 ( 菌血症の併発を含む ) となっている

21 抗菌薬の特徴と効果を上げる投与方法 作用時間依存型 1 回投与量ではなく 投与回数を増やす方が有効効果は time above MIC(MIC 以上の濃度が持続する時間 ) に相関 ex. メロペネム 1 g 2 ではなく.5 g 回の方が効果大 β ラクタム系 リンコマイシン系 マクロライド系 ( アジスロマイシンを除く ) リネゾリド ( フルシトシン ) 作用濃度依存型投与回数ではなく 1 回投与量を増やす効果は C max /MIC( 最高血中濃度 /MIC) または AUC -2 /MIC(2 時間血中濃度下面積 /MIC) に相関 ex. イセパマイシン 2 mg 2 ではなく mg 1 の方が効果大アミノグリコシド キノロン テリスロマイシン ( アムホテリシン B) 濃度と時間依存型 AUCが大きくなるよう適切な投与設計を行う効果は AUC -2 /MIC(2 時間血中濃度下面積 /MIC) に相関グリコペプチド テトラサイクリン アジスロマイシン ストレプトグラミン ( フルコナゾール )

22 抗菌薬の効果と PK/PD パラメーターの相関 Log of CFU/ml AUC/MIC Cmax/MIC Time above MIC : ニューキノロン :β-lactam Andes D et al.: Int J Antimicrob Agents, 22よりイメージのみ使用

23 治療効果と相関する PK/PD パラメーター Time above MIC % β ラクタムマクロライド * クリンダマイシンリネゾリド 5- フルシトシン AUC/MIC (2 hr) フルオロキノロンアジスロマイシンストレプトグラミングリコペプチドテトラサイクリンアゾール * アジスロマイシンを除く 桃字は 抗真菌剤 Cmax/MIC アミノグリコシドフルオロキノロンアムホテリシン B ミカファンギン Craig W: Clin Infect Dis, 1998 Andes D: Antimicrob Agents Chemother, 23

24 Amoxicillin の用法 用量別 time above MIC Serum concentration (log) hr 875mg p.o. 5mg p.o..5 hr 同じ投与量であれば 投与回数を増やした方がよい! 投与回数を減らしたいのであれば Total 量の増量が必要 Time (hr) T1/2:.5 hr MIC: 2μg/ml Time above MIC 5 mg x 3 (15 mg): 9.9 hr 875 mg x 2 (175 mg): 9. hr Jacob MR: Clin. Microbilo. Infect. 21

25 Meropenem.5 g 点滴静注時の血中濃度推移 Serum concentration (μg/ml) Time above MIC (TAM) :3 min d.i. (A) :3 hr d.i. (B) MIC 1μg/ml Cmax: A>B AUC: A=B TAM: A<B MIC 16μg/ml TAM: A>B Time (hr) アミノグリコシドであれば Dandekar PK: Pharmacotherapy, 23 Peakが高くなる短時間点滴が有用!

26 CAZ r MDRP に対する抗菌力 (n=13) BP: CLSI break point S-ratio: BP 以下を示す株の割合北部九州 山口地区 2-26 PIPC PIP/TAZ CPZ CPZ/SBT CAZ CFS CPR CZP AZT IPM MEPM BIPM DRPM Range 16->256 8->256 6-> > >256 6-> > >256 -> >256 8->256 ->256 8->256 S-ratio BP GM AMK ISP TB ABK CPFX LVFX PZFX MI ST PL-B RFP FM Range 2-> > >256 2->256 2->128 -> >128 2->256 ->256 -> >128 6->128 S-ratio BP

27 CAZ r MDRP に対する抗菌力 (n=13) Metallo-β-lactamase + (n=117) PIPC Range 2->256 BP 6 S-ratio 7.1 PIP/TAZ AZT GM AMK ISP TB ABK PZFX PL-B RFP ->256 2-> > > > >256.5-> BP: CLSI break point S-ratio: BP 以下を示す株の割合北部九州 山口地区 2-26 Metallo-β-lactamase (n=26) PIPC PIP/TAZ AZT GM AMK ISP TB ABK PZFX PL-B RFP Range 6->256 6-> > >256 2->256 ->256.5-> BP S-ratio

28 CLSI の Breakpoint cephalosoporin 8μg/ml monobactam 8μg/ml PIPC/TAZ は有効か? piperacillin 6μg/ml 米国の緑膿菌に対する投与量は g 3 日本の常用量は 2g 2 最大 8g まで ( 小児 2mg/kg まで )

29 Piperacillin の Time above MIC (2 g 2) Serum Conc. < hr d.i Time above MIC (%) 1 hr d.i. 2 hr d.i hr d.i 下記論文中のPK parameterより 算出した 中川圭一ら :The Japanese Journal of Antibiotics. 1982, 35:

30 Piperacillin の Time above MIC (2 g ) Serum Conc. < hr d.i Time above MIC (%) 1 hr d.i. 2 hr d.i hr d.i 下記論文中のPK parameterより 算出した 中川圭一ら :The Japanese Journal of Antibiotics. 1982, 35:

31 Piperacillin の Time above MIC ( g 2) Serum Conc. < hr d.i Time above MIC (%) 1 hr d.i. 2 hr d.i hr d.i 下記論文中のPK parameterより 算出した 中川圭一ら :The Japanese Journal of Antibiotics. 1982, 35:

32 Piperacillin の Time above MIC ( g ) Serum Conc. < hr d.i Time above MIC (%) 1 hr d.i. 2 hr d.i hr d.i 下記論文中のPK parameterより 算出した 中川圭一ら :The Japanese Journal of Antibiotics. 1982, 35:

33 MIC of PIPC/TAZ (μg/ml ) >256 Metallo-β-lactamase 産生 MDRP に対する抗菌力 (n=16) PIPC/TAZ < % PIPC < % Penicillinase 保有の有無 >256 MIC of PIPC (μg/ml)

34 Serum concentration (log) AGs d.i PIPC /TAZ PIPC PIPC の投与計画 PIPC /TAZ PIPC Time (hr) ex. PIPC/TAZ 5 g 2, PIPC g 2, ISP mg 1 aminoglycoside

35 1 アミノグリコシドの抗菌力 P. aeruginosa (n=3) 1 CAZr MDRP (n=13) Cumulative (%) MIC (μg/ml) TB トブラシン ABK ハベカシン GM ゲンタマイシン AMK アミカシン ISP イセパシン / エクサシン TB ABK AMK GM ISP 1 MIC BP a S-ratio b

36 抗菌薬の適正使用耐性菌出現抑制 増加蔓延抑制 感染症と診断したら 想定される起炎菌をデータに基づき推定グラム染色鏡顕の結果を利用想定された微生物に有効な ( 感受性率が高い ) スペクトルの狭い抗菌薬を選択する培養検査をせずに抗菌薬を使用しない ( 一般病院における軽症感染症 術後感染発症阻止薬などは除く ) 根拠なく抗 MRSA 薬 抗 VRE 薬を使用しないバンコマイシン テイコプラニン アルベカシンリネゾリド キヌプリスチン ダルフォプリスチン根拠なく広域スペクトルを持つ抗菌薬を使用しないカルバペネム 第 世代セファロスポリン根拠なく長期投与はしない 抗菌薬の特徴を考慮した投与量 投与法を選択する

37 抗 MRSA 薬使用の手引き 感染か保菌か?( 不明の場合のCheck List 有り ) TDM (Therapeutic Dose Monitoring) 実施 (Linezolid 以外 ) Vancomycin 点滴終了後 1~2 時間後 ( ピーク値 ):25~μg/mL 最小血中濃度( トラフ値 )1μg/mLを越えない事が望ましい Teicoplanin 最小血中濃度 ( トラフ値 )5~1μg/mL( 敗血症で1μg/mL 以上 ) を目安にするが 1~15μg/mL 以上必要との報告がある Arbekacin 最高血中濃度 (1 時間点滴終了時 )9μg/mL 以上必要との報告があり 1 日 1 回投与を推奨する報告がある Linezolid 他の抗 MRSA 薬が無効な場合あるいは不耐用の場合に使用する 重症感染症や 腎機能障害患者に対して選択される場合がある また 骨への移行が良好との報告もある

38 抗 MRSA 薬使用の手引き副作用 Vancomycin 腎障害 第 8 脳神経障害 Red neck(red man) 症候群 Teicoplanin 肝障害 腎障害 第 8 脳神経障害 Arbekacin 腎障害 第 8 脳神経障害 Linezolid 骨髄抑制 ( 血小板の値を monitoring) 耐性菌出現抑制の観点から 安易な使用は厳禁 bioavailability は 1% であり 早期の注射剤から経口剤へのスイッチが可能 厚生労働省 / 日本化学療法学会 / 日本感染症学会

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7. 副作用の出現に注意する 抗菌薬の副作用は, アナフィラキシーショック! や薬疹だけではない.! 腎機能障害 肝機能障害 CD 関連性腸炎 ( 偽膜性腸炎 )! 薬剤熱 骨髄抑制 ( 好中球減少, 血小板減少 )! 治療開始 3-5 日で! 必ず副作用の有無! をチェックする 但し, 抗菌薬療法 尿路カテーテルを長期に用いれば細菌尿になる 7-10 日で 50%, 30 日で 100% が細菌尿になる 原則 1. 長期の使用をなるべく避ける 2. 抜去できる症例は抜去する 抜去できない カテーテルを交換する 閉塞しそうな場合 持続的灌流式膀胱洗浄 ( 閉鎖回路 : トリフ ルルーメン ) 6. 同一の薬剤を不必要に長期間使用しない 全てのテ ータが正常化するまで治療を継続する必要はない. 多くの場合は

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背景 ~ 抗菌薬使用の現状 ~ 近年 抗微生物薬の薬剤耐性菌に伴う感染症の増加が国際的にも大きな課題の一つに挙げられている 欧州及び日本における抗菌薬使用量の国際比較 我が国においては 他国と比較し 広範囲の細菌に効く経口のセファロスポリン系薬 キノロン系薬 マクロライド系薬が第一選択薬として広く使 抗微生物薬適正使用の手引きと 協会レセプトに見る現状 全国健康保険協会静岡支部 名波直治 鈴木大輔 背景 ~ 抗菌薬使用の現状 ~ 近年 抗微生物薬の薬剤耐性菌に伴う感染症の増加が国際的にも大きな課題の一つに挙げられている 欧州及び日本における抗菌薬使用量の国際比較 我が国においては 他国と比較し 広範囲の細菌に効く経口のセファロスポリン系薬 キノロン系薬 マクロライド系薬が第一選択薬として広く使用されており

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