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やすもりはぎにわ
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1 多施設合同ジャーナルクラブ成人集中治療領域における Atypical HUS の標準的ケアについてのエキスパートステートメント 2017 年 10 月 31 日練馬光が丘病院総合診療科 PGY-4 三高隼人

2 CHEST 2017; 152(2):

3 この総説の目的集中治療領域における成人 ahus 患者の診断治療について現在利用可能なデータを要約すること ICU における ahus の診断治療についてコンセンサスはなく他領域 ( 血液内科腎臓内科 ) のデータ推奨を参考にした

4 Thrombotic Mictoangiopathy (TMA) とは? 臨床的には微小血管症性溶血性貧血血小板減少微小血栓による臓器障害病理学的には N EnglJ Med. 2009;361: から引用 ( ) 血管内皮と血管壁の障害ににともなう細動脈毛細血管の血栓症を特徴とする症候群である N Engl J Med 2014;371: から引用 ( )

5 TMA の分類の概念図日腎会誌 2016;58(2): TMA STEC- HUS TTP Atypical HUS ( 補体関連 ) 二次性 TMA 代謝関連薬剤感染妊娠疾患移植 STEC: Shiga toxin-producing E.coli

6 Atypical HUS の疫学 * 国内の正確な患者数は不明 * 血栓止血誌 2014; 25(6): 欧州における発症頻度か 100 万人に約 2 人であることから国内の患者数は約 200 名と推定される Am J Med 126: , 性差はない発症年齢は小児から成人まで幅広い補体制御因子の遺伝子異常を約 50% に認めるが遺伝子異常をもつ個体の約 30% のみ発症することから遺伝子の複合異常または感染症なとの環境因子が発症に必要と考えられている

7 Atypical HUS の病態生理 N EnglJ Med. 2009;361(17): , 血栓止血誌 2014; 25(6): 補体経路の異常な活性化血管内皮が損傷細血管で血栓を生じる約 50% の症例で補体制御因子の遺伝子変異または H 因子に対する自己抗体を認める

ahus における臓器障害 *Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(10 suppl 17): 1-12.

8 ahus における臓器障害 *Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(10 suppl 17): 心血管系心筋症心筋梗塞心筋炎心不全紫斑 10% 皮膚消化器系下痢腹痛便秘腹部膨満腸管狭窄閉塞穿孔膵炎出血肝細胞壊死中枢神経横紋筋融解 10-48% 易刺激性傾眠昏睡けいれん脳症複視皮質盲片麻痺肺骨格筋肺高血圧肺胞出血肺水腫 (ahus に特徴的他の TMA ではほぼ見られない *) 腎臓腎障害 ESRD 最多だが 20% で正常

9 文献レビューの方法期間検索検索ターム言語 2009 年 1 月 2016 年 3 月 PubMed + その他のインターネット atypical haemolytic uraemic syndrome or atypical hemolytic uremic syndrome or diarrhoea negative haemolytic uraemic syndrome or diarrhea negative hemolytic uremic syndrome or ahus or D-HUS, 英語結果 539 本の論文が同定されたそのうち 56 本が関連があるとされた

10 TMA の診断

11 ahus 診断のタイムライン TMA を疑う臨床的状況 TMA の確定診断二次性 TMA の除外 1. 経験的な血漿交換開始 2. 外注検査を含めた検査の提出外注検査を待ち確定診断 3. 血液内科腎臓内科へコンサルト

12 TMA を疑う臨床的状況微小血管症性溶血性貧血 LDH > 正常上限網赤血球増加血小板減少臓器障害 (>1) Plt < 15 万 /µl または Plt 減少 > 25% 消化器脳腎臓その他消化器中枢神経腎臓その他腹痛嘔吐下痢血便意識障害けいれん脳卒中乏尿浮腫 Cre 上昇蛋白尿血尿発熱倦怠感呼吸困難紫斑高血圧 2 項目を満たす場合 24 時間後に再検査する 3 項目を満たす場合 TMA の確定診断にすすむ

13 TMA の確定診断微小血管症性溶血性貧血血小板減少臓器障害破砕赤血球末梢血塗抹で証明 ( 数を記載 ) ハプトグロビン低値直接クームス試験陰性凝固検査正常範囲内ともに陰性の場合は 24 時間後に再検査この時点で血液内科医腎臓内科医にコンサルトする

14 TMA の鑑別診断アプローチ

15 疾患名鑑別に有用な病歴検査 TTP ADAMTS13 活性 < 5% (or 10%) STEC-HUS 便培養ベロ毒素 ( 糞便 ) atypical HUS 除外診断 DIC/Sepsis Evans 症候群肺炎球菌性 HUS SLE 抗リン脂質抗体症候群強皮症 TMA の鑑別診断 CHEST 2017; 152(2): 血栓止血誌 2014;25(6): を参考に作成ハプトグロビン正常 PT 延長 APTT 延長培養検査クームス試験陽性クームス試験陽性抗核抗体抗リン脂質抗体抗核抗体, 抗 SCL-70 抗体

16 疾患名 ( 続き ) 鑑別に有用な病歴検査 ( 続き ) ビタミン B12 欠乏ウイルス感染症妊娠関連 (HELLP 前子癇 ) 高血圧緊急症薬剤性 TMA 薬剤性 (HIT) 悪性腫瘍関連 TMA 移植関連 TMA ビタミン B12 葉酸 HIV 抗体 CMV 抗体価 EBV 抗体価妊娠反応血圧 > 180/120 mmhg アルコール ADP 受容体阻害薬 GP IIb/IIIa 阻害薬カルシニューリン阻害薬マイトマイシン C VEGF 阻害薬ヘパリン使用歴 HIT スコア全身転移骨髄癌腫症造血幹細胞肝臓肺心臓移植後

17 ahus の鑑別診断で推奨される検査のリスト CHEST 2017; 152(2): , Table 1. 網赤血球数 LDH ハプトグロビン破砕赤血球血算血清クレアチニン血尿蛋白尿クームス試験フィブリノゲン aptt PT D-dimer 肝酵素ウイルス (HIV, HBV, HCV, H1N1) 妊娠反応検査自己抗体 ( 抗核抗体ループスアンチコアグラント抗リン脂質抗体 ) 便培養志賀毒素 ( 糞便もしくは直腸スワブ ) 抗 LPS-IgM 抗体 ADAMTS13 活性腎生検注 : 表には記載がないが血液培養やビタミン B12 も鑑別に有用と思われる

18 Atypical HUS の診断方法は? とくに急性期においてはその他の TMA の原因疾患の除外に基づく臨床診断である補体検査遺伝子検査が存在するが非常に特殊な検査であり結果判明まで数週間数ヶ月必要とされる ( 注 : 日本の場合 )

19 補体検査 ahus の診断に補助的な役割しか果たさない C3 低下が ahus 患者の 40% でみられる C4 は正常 Mol Immunol. 2015;67(1): Br J Haematol. 2010;148(1): C3 C4 H 因子 I 因子抗 H 因子抗体なとの検査があるが蛋白の定量では機能喪失変異はわからないまた補体機能の検査は pre-analytical error に弱い注 : 日本では C3, C4 のみ一般検査で測定可能

20 遺伝子検査急性期のマネジメントには利用不可能である様々な補体関連の遺伝子変異が同定されている ( 表 ) NEnglJ Med. 2009;361(17): % の症例では既知の遺伝子変異が認められない Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(4): , Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(10):

21 本邦における ahus 診断の特殊検査について日腎会誌 2016;58(2): 専門機関厚生労働科学研究非典型溶血性尿毒症症候群の全国調査研究班事務局 ( 東京大学医学部附属病院腎臓内分泌内科 ) にて以下の検査を受け付けている - 溶血試験 - 抗 H 因子抗体検査 - 遺伝子検査 2. 検体保存 - 凝固採血管で採血したクエン酸血漿 - EDTA-2K 血漿および血清 - 糞便検体を冷凍保存しておくことが推奨されるそれぞれ 4 本程度

22 TMA の原因疾患の特徴 & 鑑別方法

23 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) ADAMTS13 活性 < 10% で確定診断する後天性 TTP では ADAMTS13 インヒビターが陽性となる臨床診断では ahus と完全には区別できないただし臓器障害にいくつかの特徴がある 1 血管透過性亢進に由来する病態 ( 脳浮腫胸水心嚢水肺水腫腹水 ) は TTP には稀 Hematol Oncol Clin North Am. 2013;27(3): 血液透析を必要とする腎不全はTTPには稀

24 ADAMTS13 活性インヒビターの測定保険未収載凝固採血管 (3.2% クエン酸ナトリウム液 0.2mL 入り容器 ) に血液 1.8mL を正確に入れ全量 2.0mL にしてよく混和後遠心分離し血漿を凍結して提出する報告所要日数 :3 5 日 ( LSI メディエンス ) その他の特殊外注検査をあわせ凝固採血管 4-5 本分を保存しておくとよいと思われる

25 後天性 TTP の臨床的特徴とは? PLoS One 5(4):e10208, Predictive Features of Severe Acquired ADAMTS13 Deficiency in Idiopathic Throm botic Microang iopathies: The French TMA Reference Center Experience Pau l Co ppo 1,2 *, M ich ael Sch w arzin g e r 3, Marc Bu ffet 1,2, Alain W yn ck el 4, Karin e Clab au lt 5, Claire Presne 6, Pascale Poullin 7, San d rin e M alot 1,2, Ph ilip p e Van h ille 8, Elie Azo u lay 9, Lionel Galicier 10, Virg in ie Lem iale 11, Jean -Pau l M ira 11, Ch ristop h e Rid el 12, Eric Rond eau 12, Jacq u es Pourrat 13, Stép h an e Girau lt 14, Dom in iq u e Bord essoule 14, Sam ir Sah eb 15, M ich el Ram ak ers 16, Moh am ed Ham id ou 17, Jean -Paul Vern an t 15, Bertran d Gu id et 2,18, M artin e W olf 19, Ag n ès Veyrad ier 19, for th e Fren ch Referen ce Cen ter for Th rom b otic M icroan g io p ath ies " 1 Service d Hém atolog ie et de Thérapie Cellulaire, AP-HP, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France, 2 UPMC Univ Paris 06, Paris, France, 3 INSERM UMR_ S 707, and UPMC, Univ Paris 06, Paris, France, 4 Service de Néphrologie, Hôpital Maison Blanche, Reims, France, 5 Service de Réanimation Médicale, Hôpital Charles Nicolle, Rouen, France, 6 Service de Néphrologie -Médecine Interne, Hôpital Sud, Amiens, France, 7 Service d Hémaphérèse, Hôpital de la Conception, Marseille, France, 8 Service de Néphrologie, Centre Hospitalier de Valenciennes, Valenciennes, France, 9 Service de Réanimation Polyvalente, AP-HP, Hôpital Saint-Lou is, Université Paris 7 Denis Diderot, Paris, France, 10 Service d Immunopatholog ie, AP-HP, Hôpital Saint-Louis, Université Paris 7 Denis Diderot, Paris, France, 11 Service de Réanimation Polyvalente, AP-HP, Hôpital Cochin, Université Paris 5, Paris, France, 12 Service de Néphrologie, AP-HP, Hôpital Tenon, UPMC Univ Paris 6, Paris, France, 13 Service de Néphrologie et Im munologie Clinique, CHU Rangueil, Toulouse, France, 14 Service d Hématologie Clinique et de Thérapie Cellulaire, CHU Dupuytren, Limoges, France, 15 Service d Hématolog ie Clinique et de

26 ADAMTS13 活性低下例の特徴補正オッズ比 (95%CI) 血清 Cre 2.26 mg/dl 23.4 ( ) 血小板数 3 万 /µl 9.1 ( ) 抗核抗体陽性 2.8 ( ) フランスの TMA センターにおける 214 名の TMA 患者 TTP(ADAMTS13 活性 < 5% ) は他の TMA と比較して多変量解析で上記の特徴があった

27 Coppo の基準 TMA のうち TTP (ADAMTS13 活性 < 5%) を示唆する 3 項目 1. 血清 Cre 2.26 mg/dl 2. 血小板数 < 3 万 /µl 3. 抗核抗体が陽性について当該研究における診断特性は以下のようであった ADAMTS13 Deficiency in TMA ADAMTS13 活性の判明前の補助診断として利用し得る Tab le 5. Internal Validation to Predict Severe ADAMTS13 Deficiency at Clinical Presentation. At Least 1 Positive Criterio n All 3 Criteria Po sitive Sensitivity 98.8 ( ) 46.9 ( ) Specificity 48.1 ( ) 98.1 ( ) Positive predictive value 85.0 ( ) 98.7 ( ) Neg ative pred ictive value 93.3 ( ) 38.6 ( ) PLoS One 5(4):e10208, 2010.

28 PLASMIC score ADAMTS13 活性 <10% を予測するスコア項目ポイント血小板数 <3 万 /μl 1 溶血の所見あり 1 活動性の悪性腫瘍がない 1 臓器および幹細胞移植の病歴がない 1 MCV<90 1 INR<1.5 1 Cre<2.0mg/dL 1 Lancet Haematol 2017; 4: e157-64

29 PLASMIC score Lancet Haematol 2017; 4: e157-64

30 STEC-HUS 便検体もしくは直腸スワブからの Shiga toxinproducing Escherichia coli (STEC) の証明が必要 1 便培養検査 2 志賀毒素直接検出法 ahus でも ~1/3 の症例で下痢を生じるため下痢の有無のみでは鑑別しない

31 肺炎球菌性 HUS 侵襲性肺炎球菌感染症では TMA を生じうる 90% の症例でクームス試験が陽性 Nephron 1999;82: ノイラミニダーゼによって露出する T 抗原に対する抗 T-IgM 抗体が血漿中に存在するため血漿投与で病状が悪化する可能性がある血漿療法は行わない日腎会誌 2016;58(2):62-75.

32 薬剤性 TMA 自己免疫機序とdose-dependentな直接毒性に分類される薬剤の中止減量を行う N Engl J Med 2014;371: TMA をきたす可能性のある主な薬剤日腎会誌 2016;58(2): 抗血小板薬抗菌薬抗ウイルス薬チクロピジンクロピドグレルキニーネバラシクロビルインターフェロン抗がん剤免疫抑制薬マイトマイシン C ゲムシタビンシスプラチン VEGF 阻害薬チロシンキナーゼ阻害薬シクロスポリンタクロリムスシロリムス経口避妊薬

33 DIC/Sepsis aptt PT D-dimer FDP フィブリノゲンなとを測定し DIC の診断基準なとを用いて鑑別する DIC は敗血症悪性腫瘍血液腫瘍外傷なと DIC を生じうる基礎疾患のもとで発症することに注意する TTP や ahus では通常は凝固異常を伴わない * *Br J Haematol. 2012;158(3):

34 ビタミン B12 欠乏による Pseudo-TMA ビタミン B12 欠乏による巨赤芽球性貧血では Pseudo-TMA と呼ばれる病態を生じることがある Pseudo-TMA( 溶血性貧血 + 破砕赤血球 + 血小板減少を認めた症例 )6 例と後天性 TTP 7 例の後方視的比較研究によれば B12 欠乏による TMA には以下のような特徴がある *Q J Med 2013; 106: Pseudo-TMA の特徴 (* を改変 ) B12 欠乏 (6 例 ) TTP(7 例 ) 網赤血球が少ない (10 9 /l) 13.1 ( ) ( ) MCV が大きい (fl) ( ) 92 (82 118) 血小板数が多い ( 万 /µl) 7 万 (3.8 万 14.5 万 ) 1.2 万 (0.8 万 4.1 万 ) 白血球数が少ない (10 9 /l) 3.4 ( ) 7.0 ( ) LDH がより高い (IU/l) 7310 ( ) 1460 ( ) AKI を合併した症例はなかった 0 例 2 例

35 TTP/aHUS/STEC-HUS の診断最終的に二次性 TMA の除外 ADAMTS13 活性 EHEC/ 志賀毒素の検査結果をもとに TTP/aHUS/STEC-HUS を診断するその他の二次性 TMA の除外

36 ICU における ahus の鑑別診断の要点リスト TABLE 2. Key Considerations for Differential Diagnosis of ahus in the ICU. 1. 微小血管症性溶血性貧血血小板減少臓器障害の組み合わせは TMA を示唆する徴候として認知すべきである 2. TMA の原因鑑別のために完全な病歴聴取を行うべきである (TMA の既往妊娠悪性腫瘍薬剤歴なと ) 3. DIC と敗血症は臨床像微生物学的検査凝固検査を用いて除外されるべきである 4. TTP と STEC-HUS は ADAMTS13 活性と志賀毒素検査を用いて除外されるべきである ADAMTS13 活性が利用できない場合は Coppo の基準が考慮されうる 5. もしその他の疾患に対する特異的治療を行っても TMA が持続する場合には ahus の診断が考慮されるべきである

37 ahus のマネジメント

38 経験的治療の開始英国血液学会のガイドラインでは診断後 4-8 時間以内に適切な治療を開始すべきとされている Br J Haematol. 2012;158(3): ahus と TTP の鑑別が難しい症例では経験的な血漿交換の開始が必要とされるただし ahus に対しては血漿交換の効果は薄く死亡するか透析治療が必要な腎不全に陥る経験的な血漿交換の開始が正当化される背景 ADAMTS13 活性判明前に TTP と ahus を区別するのは困難 TTP に対する絶大な治療効果 ( 死亡率 90% 10-20%)

39 経験的治療の開始経験的に開始した血漿交換は ADAMTS13 活性が判明して TTP が除外されるまで継続する例外として骨髄がん腫症を生じている転移性悪性腫瘍なと血漿療法が無効であるような病態が含まれる血小板輸血は血小板凝集を増悪し得るため初期治療としては推奨されない ahus に対する血小板輸血の許容活動性の出血手術侵襲的処置に必要な血小板数血小板数 < 30,000/mm 3

40 血漿交換療法の保険診療上の注意点平成 28 年度診療報酬点数通知 (8) 当該療法の対象となる血栓性血小板減少性紫斑病の実施回数は一連につき週 3 回を限度として 3 月間に限って算定する (22) 血漿交換療法を行う回数は個々の症例に応じて臨床症状の改善状況諸検査の結果の評価等を勘案した妥当適切な範囲であること

41 特異的治療 : エクリズマブ C5 に対する完全ヒト型化抗体 : 補体活性化を阻止 Legendre らが 2013 年に NEJM 誌に 2 つの第 Ⅱ 相試験からなる臨床試験を発表 trial 1: 血漿療法が無効な 12 歳以上の ahus 患者 (17 名 ) trial 2: 血漿療法依存性の被験者 (20 名 ) N Engl J Med 2013;368:

42 エクリズマブの血小板数への効果投与 1 週間後に 53% の患者の血小板数が正常化した治療開始 26 週後に 87% の患者の血小板数は正常であった

43 エクリズマブの腎機能への効果開始 26 週後に egfr は 32mL/min/1.73m 2 改善した透析導入された 5 名中 4 名が透析から離脱した

44 エクリズマブの開始使用方法初発の TMA については ahus の診断がつき次第エクリズマブにスイッチする (ADAMTS13 活性 >10% STEC 陰性を確認する ) ahus の既往歴があれば ICU 入室後すぐにエクリズマブを開始する体重 40kg 以上の成人 ahus 患者では 1 回 900mg を週 1 回 4 週間点滴静注する 5 週目からは維持量 1200mgを隔週で投与する注 : 薬剤費は約 6,000 万円 / 年エクリズマブ開始 2 週間前までに髄膜炎菌ワクチン接種を行う ( 注 : 保険適応外 ) ワクチン未接種者には予防的抗菌薬をワクチン接種後 2 週間は継続する

45 エクリズマブ使用に関する注意喚起 ( 日本腎臓学会 ) 2013 年の日本腎臓学会 / 日本小児科学会合同委員会による ahus の診断基準では atypical HUS = HUS と TTP 以外の TMA としていた ( 現在は欧米にあわせ補体関連 TMA のみを ahus としている ) 補体関連でない TMA にエクリズマブを使用し診断が曖昧だと保険で認められないケースが多発している図 1 日本腎臓学会と日本小児科学会による 2013 年診断基準と本診療ガイドの ahus 定義の違い図 1 は日腎会誌 2016;58(2): から引用

46 ahus 疑い患者のマネジメントについての推奨 Table 3. Recommendations for Management of Adult Patients With Suspected ahus in the ICU. 1. 血漿療法前に適切なサンプルを採取しておく 2. 腎臓内科医血液内科医を含めた学際的なケアを利用する 3. 入院後もしくは TMA 診断後 4-8 時間以内に血漿療法を開始する初発の TMA については ahus の診断がつき次第エクリズマブにスイッチする (ADAMTS13 > 10% STEC 陰性 ) ahus の既往歴があれば ICU 入室後すぐにエクリズマブを開始する 4. 寛解まで臓器不全の出現増悪があり得るため ICU で慎重なモニタリングを行うべきである 5. エクリズマブ開始 2 週間前までに髄膜炎菌ワクチン接種を行う未接種者には予防的抗菌薬をワクチン接種後 2 週間は継続する ( 国別のガイドラインを参照すること ) 訳注 : 日本では保険適応外

47 ICU における ahus 患者の予後約 50% の患者は血漿治療を行っても 1 年以内に透析を必要とする腎障害に陥るか死亡するとされてきたあるイタリアのコホート研究では初発の成人 ahusの死亡率は2% であった生存者の32% は腎機能が回復しなかった発症 3-5 年後には 67% が死亡するかESRDに陥っていた Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(10): 腎移植は移植後にも ahus が再発するリスクが高いためあまり考慮されないエクリズマブの登場で予後が改善してきている ( 前述 )

48 Take Home Message 溶血性貧血血小板減少臓器障害を認める患者では TMA を疑い末梢血塗抹像ハプトグロビンクームス試験凝固検査なとから TMA の確定診断を行う TMA 診断後は追加の病歴聴取治療開始前の適切な検体保存外注検査を行い原因疾患を特定するまた腎臓内科医 / 血液内科医と協働して診療する初療時に TMA の原因疾患を確定させることは難しい TMA が強く疑われる場合は経験的な血漿交換を開始し ahus の診断がついた場合エクリズマブを開始する

109 非定型溶血性尿毒症症候群

109 非定型溶血性尿毒症症候群 109 非典型溶血性尿毒症症候群概要 1. 概要溶血性尿毒症症候群 (hemolytic-uremic syndrome; HUS) は微小血管症性溶血性貧血血小板減少急性腎障害を3 徴候とする 5 歳未満の小児に多く見られる疾患である HUS の約 90% は下痢を伴い O157 等の病原性大腸菌に感染することで発症する一方で病原性大腸菌感染によらない HUS が約 10% 存在しそれらは血栓性微小血管症