選択基準 治験薬, 用量及び用法, ロット番号 投与期間評価項目 薬物動態の統計手法 安全性の評価項目薬物動態の評価項目統計及び解析計画 被験者数の設定根拠 予め実施した GA-test により低胃液酸性度を示したヒトの中から, 治験担当医師が下記の選択基準に基づき選択した (1) 健康成人男子 (2) 年齢 20 歳以上 ~55 歳未満 (3) 本治験に不適当と考えられる既往歴 ( 脳器質性疾患, けいれん性疾患, 心疾患, 肝疾患及び腎疾患等 ) のない者 (4) 薬物等に対するアレルギー体質でない者 (5) 治験実施医療機関で定めるスクリーニング検査で治験担当医師が被験者として適当と認めた者 (6) 治験開始前 1 週間以内に本治験薬の薬理作用及び薬物動態に影響を及ぼす可能性のある薬剤を服用していない者 (1) 治験薬 : 製剤 A 及び製剤 B のいずれの製剤も 1 錠中にアリピプラゾール 4 mg を含有する錠剤 (2) 用法 用量 : 製剤 A 又は製剤 B の各 1 錠を単回経口投与 (3) ロット番号 : 製剤 A:3G82-4 製剤 B:4J90A004 (4) 使用期限 : 両剤とも治験期間中において安定であった 4 週間の休薬期間をおき, 第 I 期及び第 II 期にそれぞれ単回投与した 有害事象, 臨床検査 ( 血液学的検査, 生化学的検査, 尿検査 ), バイタルサイン ( 血圧, 脈拍数, 体温 ), 心電図検査, 脳波検査薬物動態パラメータ (AUC 168hr,C max,t max,mrt 168hr,VRT 168hr ) 血漿中薬物動態パラメータ (AUC 168hr,C max,t max,mrt 168hr,VRT 168hr ) は被験者ごとに求めた 両製剤の各パラメータにつき平均及び標準偏差を求めた 全ての薬物動態パラメータは SAG-CP( 株式会社アスメディカ,Ver.1.0d) を用い, モデルに依存しない方法 ( 台形法及び直線最小二乗法による計算 ) で算出した 製剤 A と製剤 B の比較は,AUC 168hr 及び C max の 2 つのパラメータについて,SAG-CP( 株式会社アスメディカ,Ver.1.0d) を用い, それぞれ交叉法の分散分析を行うとともに, 両製剤間の平均の差の 90% 信頼区間を製剤 A に対する製剤 B の変化率で求めた 製剤学的検討に十分な人数を設定した 1047
過時診( 精神床検査各項目の調査実施スケジュール ( 第 Ⅰ 期及び第 Ⅱ 期共通 ) を表に示した 試験日時刻経間(hr)治表各項目の調査実施スケジュール 験薬投与食事血温圧 脈拍数体12 誘導心電図脳波自検査項目 覚察症( 内状 他覚所見診科)問科臨薬物動態用採血 前日 18-15 1 日目 7-2 8-1 9 0 30 0.5 10 1 11 2 12 3 13 4 15 6 17 8 18 9 19 10 21 12 2 日目 8 23 9 24 13 28 3 日目 9 48 4 日目 9 72 8 日目 9 168 1. 血圧 脈拍数は臥位で測定, 体温は腋下測定 2. 臨床検査のための採血量は1 回につき8mL 3. 薬物動態測定のための採血量は1 回につき7mL 1048
要約 - 結論 人口統計学的及び他の基準値の特性 : 薬物動態解析対象の全体の年齢は 37.4±6.7 歳 ( 平均 ± 標準偏差, 以下同様 ), 体重は 61.40±6.60 kg, 性別は全て男性, 民族種は全て日本人であった 薬物動態の成績 : 低胃液酸性度の健康成人男子 5 例にアリピプラゾール 4 mg の用量で製剤 A 又は製剤 B を空腹下経口投与した結果, 製剤 A 及び製剤 B の C max はそれぞれ 22.3±10.6 ng/ml,12.2±11.2 ng/ml, AUC 168hr はそれぞれ 1115.8±356.8 ng hr/ml,686.1±136.6 ng hr/ml であった また,t max はそれぞれ 4.4±2.6 hr,5.4±1.3 hr,mrt 168hr は 58.8±5.3 hr,63.5±10.7 hr,vrt 168hr は 2253.3±265.7 hr 2,2328.0±451.9 hr 2 であった 製剤 A( 通常検体 ) 又は製剤 B( 経時変化品 ) 単回経口投与時の血漿中アリピプラゾールの薬物 動態パラメータ要約を表 1 に示した 表 1 製剤 A( 通常検体 ) 又は製剤 B( 経時変化品 ) 単回経口投与時の血漿中アリピプラゾール の薬物動態パラメータ要約表 製剤 例数 C max AUC 168hr t max MRT 168hr VRT 168hr (ng/ml) (ng hr/ml) (hr) (hr) (hr 2 ) A 5 22.3±10.6 1115.8±356.8 4.4±2.6 58.8± 5.3 2253.3±265.7 B 5 12.2±11.2 686.1±136.6 5.4±1.3 63.5±10.7 2328.0±451.9 平均 ± 標準偏差 引用元 : 総括報告書表 12.2-3, 表 12.2-4 両製剤の平均 C max 及び平均 AUC 168hr について, 製剤 A に対する製剤 B の変化率はそれぞれ -55.87% 及び -43.0% であった 両製剤の AUC 168hr 及び C max について分散分析を行った結果,AUC 168hr にお いて両製剤間に有意差が認められたが,C max については両製剤間に有意差は認められなかった 製剤 A( 通常検体 ) 及び製剤 B( 経時変化品 ) 単回経口投与時の C max の分散分析を次の表 2 に示した 1049
表 2 製剤 A( 通常検体 ) 及び製剤 B( 経時変化品 ) 単回経口投与時の C max の分散分析表 変動要因 自由度 平方和 平均平方 F 値 有意差検定 被験者間変動群又は持込 1 2.360166 2.360166 0.0170 N.S. 被験者 / 群 3 404.8158 134.9386 1.884 N.S. 被験者内変動製剤 1 257.0490 時期調整後製剤 1 372.5041 372.5941 5.202 N.S. 時期 1 207.0250 製剤調整後時期 1 322.4801 322.4801 4.504 N.S. 残差 3 214.8158 71.60527 計 9 1201.521 F 0.1 (1,3)=5.538:F 0.05 (3,3)=9.276:F 0.05 (1,3)=10.12 平均の差 (%): -55.87% 90% 信頼区間 : -113.50 ~ 1.77% N.S.: 有意差なし 製剤 A( 通常検体 ) 及び製剤 B( 経時変化品 ) 単回経口投与時の AUC 168hr の分散分析を表 3 に示した 表 3 製剤 A( 通常検体 ) 及び製剤 B( 経時変化品 ) 単回経口投与時の AUC 168hr の分散分析表 変動要因 自由度 平方和 平均平方 F 値 有意差検定 被験者間変動群又は持込 1 59989.46 59989.46 0.644 N.S. 被験者 / 群 3 279272.1 93090.70 3.016 N.S 被験者内変動製剤 1 461562.2 時期調整後製剤 1 552950.4 552950.4 17.915 * 時期 1 60512.84 製剤調整後時期 1 151900.9 151900.9 4.921 N.S. 残差 3 92594.84 30864.94 計 9 1045319 F 0.1 (1,3)=5.538:F 0.05 (3,3)=9.276:F 0.05 (1,3)=10.12 平均の差 (%): -43.0% 90% 信頼区間 : -66.9 ~ -19.1% N.S.: 有意差なし *: 有意差あり 安全性の成績 : 臨床検査値異常変動を含め, 製剤 A 投与時には 6 例中 3 例に 7 件, 製剤 B 投与時には 6 例中 1 例に 1 件の有害事象 ( 随伴症状, 併発疾患, 臨床検査値異常変動 ) が発現した 最も多く認められた有害事象 ( 随伴症状, 併発疾患, 臨床検査値異常変動 ) は眠気で, 製剤 A 投与時に 2 例に 3 件発現した 有害事象 ( 随伴症状, 併発疾患, 臨床検査値異常変動 ) の発現例数及び発現件数を表 4 に示した 1050
表 4 有害事象 ( 随伴症状, 併発疾患, 臨床検査値異常変動 ) の発現例数及び発現件数 投与群 対象例数 有害事象の発現例数 件数発現例数発現件数 製剤 A 6 3 7 製剤 B 6 1 1 引用元 : 総括報告書付録 Ⅱ-4 重症度及び関連性別有害事象 ( 随伴症状, 併発疾患 ) 要約を表 5 に示した 表 5 重症度及び関連性別有害事象 ( 随伴症状, 併発疾患 ) 要約表 ( 製剤 A 投与時 ) 軽度 中等度 重度 合計 関連あり 関連なし 関連あり 関連なし 関連あり 関連なし 関連あり 関連なし 合計 皮膚 皮膚付属器障害紅斑 1(1) 1(1) 1(1) 中枢 末梢神経系障害めまい 1(1) 1(1) 1(1) 精神障害眠気 1(2) 1(1) 1(2) 1(1) 2(3) 被験者数 ( 件数 ) 関連あり : 明らかに関連あり 多分関連あり 関連ないともいえない 関連不明 関連なし : 関連なし 関連ないらしい 臨床検査値の異常変動を除く 引用元 : 総括報告書付録 Ⅱ-4 このうち, 副作用 ( 随伴症状, 併発疾患, 臨床検査値異常変動 ) は, 製剤 A 投与時に 6 例中 3 例に 6 件であった 製剤 B 投与時には, 副作用は認められなかった 副作用はいずれも軽度で無処置にて消失した いずれの製剤投与時においても重篤あるいは臨床的に問題となる有害事象はなかった 副作用 ( 随伴症状, 併発疾患, 臨床検査値異常変動 ) の発現例数及び発現件数を表 6 に示した 表 6 副作用 ( 随伴症状, 併発疾患, 臨床検査値異常変動 ) の発現例数及び発現件数 投与群 対象例数 副作用の発現例数 件数発現例数発現件数 製剤 A 6 3 6 製剤 B 6 0 0 引用元 : 総括報告書付録 Ⅱ-4 投与製剤別関連性別有害事象 ( 随伴症状, 併発疾患 ) 発現率を表 7 に示した 1051
表 7 投与製剤別関連性別有害事象 ( 随伴症状, 併発疾患 ) 発現率 対 * 象例数 製剤 A( 通常検体 ) 製剤 B( 経時変化品 ) すべての関連性の否定で対 * # 関連性の否定でき # # すべての有害事象 # 有害事象きない有害事象象ない有害事象例件例件例例件例件発現率発現率数数数数数発現率発現率数数数数 器官分類基本語 / 慣用語 有害事象 ( すべての検査異 常変動を含む ) 発現例 # 有害事象 ( 臨床検査値異常 変動を除く ) 発現例 皮膚 皮膚付属器障害 紅斑 6 16.67 1 1 16.67 1 1 中枢 末梢神経系障害 めまい 6 16.67 1 1 16.67 1 1 精神障害 眠気 6 33.33 2 3 16.67 1 2 * 対象例数 :1 錠以上治験薬を服薬したすべての被験者 ( 安全性解析対象 ) # : 随伴症状, 併発疾患 6 50.00 3 7 50.00 3 6 6 16.67 1 1 0.00 0 6 50.00 3 5 33.33 2 4 6 0.00 0 0.00 0 各製剤投与時に認められた関連性別各臨床検査値の異常変動要約表を表 8 及び表 9 に示した 治験担当医師が異常変動と判定したものは, 製剤 A 投与時では, 好中球増多 ( 症 ) 及び白血球分画異常が各 1 例であり, 治験薬との関連性はいずれも 関連不明 と判定された 製剤 B 投与時では CPK 上昇が 1 例であり, 治験薬との関連性は 関連なし と判定された 表 8 関連性別臨床検査値異常変動要約表 ( 製剤 A 投与時 ) 関連あり 関連なし 合計 白血球 網内系障害好中球増多 ( 症 ) 1(1) 1(1) 白血球分画異常 1(1) 1(1) 被験者数 ( 件数 ) 関連あり : 明らかに関連あり 多分関連あり 関連ないともいえない 関連不明 関連なし : 関連なし 関連ないらしい 引用元 : 総括報告書付録 Ⅱ-4 表 9 関連性別臨床検査値異常変動要約表 ( 製剤 B 投与時 ) 関連あり 関連なし 合計 代謝 栄養障害 CPK 上昇 1(1) 1(1) 被験者数 ( 件数 ) 関連あり : 明らかに関連あり 多分関連あり 関連ないともいえない 関連不明 関連なし : 関連なし 関連ないらしい 引用元 : 総括報告書付録 Ⅱ-4 臨床検査値異常変動の投与製剤別関連性別一覧表を表 10 に示した 1052
検査項目 表 10 臨床検査値異常変動の投与製剤別関連性別一覧表 * 増減方向 ** 評価例数 製剤 A( 通常検体 ) 製剤 B( 経時変化品 ) 関連性が否定で関連性の否定ですべての臨床検 ** すべての臨床検きない臨床検査きない臨床検査査値異常変動評価査値異常変動値異常変動値異常変動例数 n % n % n % n % *** 異常変動発現例数 6 1 16.67 1 16.67 6 1 16.67 0 0.00 *** 異常変動発現件数 2 2 1 白血球分 好中球 上昇 6 1 16.67 1 16.67 画 リンパ球 低下 6 1 16.67 1 16.67 CK(CPK) 上昇 6 1 16.67 *: 増減方向 : 治験担当医師により異常変動ありと判定された項目について, 投与前からの測定値の変動方向によ り増加, 減少に分類した ( 両方向ある場合もある ) **: 評価例数 : 安全性解析対象のうち, 投与前と治験薬投与開始後 1 回以上の両方の値がある被験者 ***: 異常変動発現例数 : いずれかの項目で異常変動がみられた例数, 異常変動発現件数 : すべての異常変動の発 現件数の合計 異常変動とは判定されなかったが, 投与直前に基準値範囲内にあったものが投与 2 日後朝又は 8 日後朝に基準値上限を超える変化を認めた項目, 及び基準値下限未満に変化した検査項目は, 以 下の通りであった 製剤 A 投与群で投与 2 日後朝には A/G 比の低下が 1 例であった 投与 8 日後朝にはリンパ球の上 昇,HDL- コレステロールの上昇, アルブミンの上昇,β 1 - グロブリンの上昇が各 1 例であった 製剤 B 投与群で投与 2 日後朝には赤血球数の減少, 中性脂肪の上昇が各 1 例であった 投与 8 日後朝にはアルブミンの上昇が 4 例, ヘマトクリット値の低下が 2 例, 好中球の低下, リンパ球の上昇, 赤血球数の減少, ヘモグロビンの低下, 中性脂肪の上昇,α 2 -グロブリンの低下が各 1 例であった バイタルサイン, 心電図検査及び脳波検査では, 異常変動は認められなかった 結論 : 低胃液酸性度の健康成人男子において, アリピプラゾールの製剤 B( 経時変化品 ) はアリピプラ ゾールの製剤 A( 通常検体 ) に比べバイオアベイラビリティの低下を示した 報告書作成日 :20 年月日作成 1053
2.7.6.1.2.3 A* BA CN138-015 5.3.1.2-03 Bristol-Myers Squibb Company * CN138-015 7 20 20 I * 2 3 3 54 15 mg 1 15 mg 2 15 mg Day 1 48 Day 17 384 Day 17 21 wash out 1 46 I 19 27 0 46 7 15 mg 1 2.7 1054
診断及び主要な選択基準 治験薬, 用量及び用法, ロット番号 被験者背景を総括報告書付録 1 に, 中止被験者の内訳を総括報告書付録 2 に示した なお, 総括報告書付録 2 では, 治験依頼者による試験中止決定により, 本治験を中止した被験者の中止理由を その他 と記述した 被験者別の完全な投与治験薬の一覧表を総括報告書付録 3 に示した 既往症, 理学的検査,12 誘導心電図, 及び臨床検査値の評価により, 健康と判断された被験者が選択され, 試験に入れられた 妊娠可能な婦人は, 妊娠中, 授乳中でないこととし, 少なくとも治験薬の投与の 1 ヶ月前から容認できる避妊を行なっていなければならない また, 妊娠の可能な婦人は, 各治験薬の投与前 24 時間以内に受けた血清による妊娠検査結果が陰性であることとした 下記表に示した治験薬は, 試験開始前にブリストル マイヤーズ スクイブ社によって治験実施医療機関に提供された 製剤溶媒和物 A* % 含有製剤溶媒和物 A* % 含有製剤 15 mg 錠 ( ロット番号 99L77A015) 15 mg 錠 ( ロット番号 99L91A015A1) 15 mg 錠 ( ロット番号 99L91A015B1) 投与期間 対照薬, 用量及び用法, ロット番号 用量 15 mg 用法経口投与 単回投与 該当せず 評価基準 統計手法 安全性主要評価項目 薬物動態 / 薬力学的評価項目被験者数の設定根拠 有害事象報告書の医学的評価, バイタルサイン, 心電図検査, 理学的検査及び臨床検査の結果に基づいて安全性の評価を行なった 有害事象発現率の表を作成し, それらの重大である可能性, 及び臨床的重要性について検討した 血漿中濃度 時間データより, アリピプラゾール経口単回投与時の薬物動態が検討された 本治験にて薬物動態データの分析を行なったが, 同データは今後のアリピプラゾールの開発には利用しない アリピプラゾールの 2 つの試験製剤と基準製剤の間にバイオアベイラビリティの差は無いと仮定すると,48 例 ( 配列毎に 8 例 ) であれば AUC (INF) に関して生物学的同等性を結論づけるのに少なくとも 90% の検出力と C max に関して生物学的同等性を結論づけるのに少なくとも 99% の検出力があると考えられた これらの計算は,Diletti ら 8 のアプローチを用いている また,C max と AUC(INF) は対数正規分布し,AUC(INF) に関しては CV43.6%,C max に関しては CV26.0%, 及び log [AUC(INF)] に関する被験者間の相関係数は 0.4 と仮定した この結果は,Otsuka の 31-96-201 試験から得られたものである 人口統計学的及び他の基準値の特性 : 全体の年齢は 26±8.1 歳 ( 平均 ± 標準偏差, 以下同様 ), 体重は 76.2±12.96 kg, 性別は男性 35 例, 女性 11 例, 人種は White 41 例,Black 1 例,Hispanic/Latino 1 例,Asian/Pacific Islanders 3 例であった 安全性結果 : 安全性の評価は, 有害事象 ( 併発疾患も含む ) 報告書の医学的評価, バイタルサイ 8 Diletti E, Hauschke D,Steinijans VW. Sample size determination for bioequivalence assessment by means of confidence intervals. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 1991;29:1-8. 1055 *: 新薬承認情報提供時に置き換えた
ン, 心電図検査, 理学的検査, 及び臨床検査の結果に基づいて行なわれた 治験薬の投与を受けた全例を対象に, 安全性評価を行った そして, 重大である可能性を持つかもしれない所見については, ブリストル マイヤーズ スクイブ社の臨床薬理部門の医師により, その臨床的重要性が慎重に評価された 本治験においては, 死亡, 有害事象による中止, 重篤な有害事象は発現しなかった 試験治療下 の有害事象 ( 随伴症状, 併発疾患 ) の投与製剤別発現率を次表に示した 試験治療下の有害事象 ( 随伴症状, 併発疾患 ) の投与製剤別発現率 被験者数 (%) 基本語アリピプラゾールアリピプラゾールアリピプラゾール試験開始前基準製剤試験製剤 1 試験製剤 2 追跡調査 対象例数 46 15 16 15 46 発現例数 4 (8.7) 11 (73.3) 12 (75.0) 11 (73.3) 1 (2.2) 発現件数 5 29 33 22 1 事故による損傷 0 0 0 1 (6.7) 0 無力症 0 1 (6.7) 4 (25.0) 1 (6.7) 0 悪寒 0 1 (6.7) 1 (6.3) 0 0 頭痛 1 (2.2) 1 (6.7) 0 4 (26.7) 0 感染 1 (2.2) 0 0 0 0 便秘 1 (2.2) 0 0 0 0 下痢 0 2 (13.3) 0 0 0 消化不良 0 0 0 1 (6.7) 0 嘔気 0 9 (60.0) 10 (62.5) 4 (26.7) 0 筋痙攣 0 1 (6.7) 0 0 0 筋痛 0 0 0 0 1 (2.2) ミオパシー 1 (2.2) 0 0 0 0 不安 0 0 0 1 (6.7) 0 うつ病 0 0 0 1 (6.7) 0 多幸症 0 0 1 (6.3) 0 0 頭部ふらふら感 0 4 (26.7) 8 (50.0) 2 (13.3) 0 傾眠 0 4 (26.7) 4 (25.0) 2 (13.3) 0 振戦 0 1 (6.7) 0 1 (6.7) 0 9 血管拡張 0 0 0 1 (6.7) 0 10 血管拡張 0 0 1 (6.3) 1 (6.7) 0 副鼻腔炎 1 (2.2) 0 0 0 0 略号については次のとおりとした アリピプラゾール基準製剤 : % 含有製剤 アリピプラゾール試験製剤 1: % % 含有製剤 アリピプラゾール試験製剤 2: % 含有製剤 アリピプラゾールのどの製剤においても 15 mg の単回投与後, 嘔気と嘔吐の発現率が高かったため, 本治験を中止し, より低い用量 ( アリピプラゾール 10 mg) で新たに試験 ( プロトコール番号 :CN138-034) を実施する決定をした 報告書作成日 :20 年月日 9 Vasodilatation 10 Vasodilation 1056