医師 薬剤師の先生方へ タルセバ 錠 25mg 同 100mg 2011 年 12 月中外製薬株式会社安全管理責任者大箸義章 膵癌市販直後調査副作用収集状況のご案内 ( 第 6 回 ) 本報告の集計対象期間 :2011 年 7 月 1 日 ~2011 年 12 月 7 日市販直後調査実施期間 :2011 年 7 月 1 日 ~2011 年 12 月 31 日 謹啓 先生方におかれましてはますます御盛栄のこととお慶び申し上げます 平素は格別の御高配を賜り 厚く御礼申し上げます タルセバ 錠 25mg 100mg( 一般名 : エルロチニブ塩酸塩 以下本剤 ) につきましては 2011 年 7 月 1 日に 治癒切除不能な膵癌 の効能 効果および用法 用量の追加承認を取得しました 本剤には 重大な副作用として間質性肺疾患等があります 膵癌を対象とした国内臨床試験における間質性肺疾患発現率 8.5% は 非小細胞肺癌を対象とした国内臨床試験 (4.9%) 及び特定使用成績調査 ( 全例調査 )(4.5%) と比べて高い結果でした そのため同日より 弊社では 本剤をご使用いただく膵癌の症例全例を対象として 事前登録方式にてタルセバ 錠膵癌特定使用成績調査 ( 全例調査 )( 以下 全例調査 ) と 市販直後調査を含め厳重な安全対策を実施しております このたび 2011 年 7 月 1 日から 2011 年 12 月 7 日までの副作用収集状況につきまして 以下の通りご報告申し上げます 日常のご診療の一助となれば幸甚に存じます 先生方におかれましては 日常のご診療にご多忙のところ誠に恐縮でございますが 引き続き本剤の安全対策 市販直後調査および全例調査につきまして ご協力賜りますよう宜しくお願い申し上げます 謹白 はじめに 本情報につきましては 報告いただいた情報を速やかにお伝えすることを目的としており 情報が十分ではない症例や本剤との因果関係が評価できていない症例も含まれております 今後の調査の進行 詳細な情報の検討により副作用名や副作用の重篤度判定 本剤との因果関係等が変更となる可能性がございますのであらかじめご了承いただきますようお願い申し上げます 最新の副作用収集状況は 弊社ウェブサイトにてご覧いただけます http://chugai-pharm.jp 最新の副作用収集状況へのアクセス あなたは医療従事者ですか? ( はい をクリック ) 安全性情報 調査等実施状況 タルセバ - 1 -
1. 副作用収集状況 本報告の集計対象期間中 (2011 年 7 月 1 日から 2011 年 12 月 7 日 ) に本剤を使用した膵癌症例における副作用は 以下のとおり 69 例 186 件でした ( 表 1) なお 本報告の集計対象期間中に本剤の使用を予定されていた症例は 267 例でした ( 全例調査の登録票データより集計 ) 表 1 膵癌特定使用成績調査 ( 全例調査 ) における副作用収集状況 副作用重篤性 1) 器官別大分類副作用名注重篤非重篤 総計 感染症および寄生虫症 感染 1 1 爪囲炎 4 4 肺炎 1 1 ヘモフィルス性肺炎 1 1 細菌感染 1 1 細菌性肺炎 1 1 感染症および寄生虫症集計 3 6 9 血液およびリンパ系障害 貧血 3 2 5 好中球減少症 2 2 血小板減少症 1 1 骨髄毒性 1 1 血液およびリンパ系障害集計 3 6 9 代謝および栄養障害 低蛋白血症 1 1 食欲減退 1 7 8 代謝および栄養障害集計 2 7 9 精神障害 * 不安 1 1 不眠症 1 1 精神障害集計 2 2 神経系障害 浮動性めまい 1 1 味覚異常 2 2 * 小発作てんかん 1 1 * 傾眠 1 1 神経系障害集計 5 5 眼障害 * 眼部腫脹 1 1 眼障害集計 1 1 呼吸器 胸郭および縦隔障害 間質性肺疾患 7 7 * 肺障害 1 1 * 胸水 1 1 * 誤嚥性肺炎 1 1 2 * 肺出血 1 1 呼吸器 胸郭および縦隔障害集計 11 1 12 胃腸障害 * 腹水 1 1 口唇炎 1 1 便秘 4 4 下痢 1 11 12 十二指腸潰瘍 1 1 びらん性胃炎 1 1 胃腸出血 1 1 * 歯肉出血 1 1-2 -
副作用重篤性 1) 器官別大分類副作用名注重篤非重篤 総計 * 過敏性腸症候群 1 1 悪心 4 4 口内炎 6 6 上部消化管出血 1 1 胃腸障害集計 4 30 34 肝胆道系障害 肝機能異常 6 6 * 胆汁うっ滞性黄疸 1 1 肝障害 1 1 肝胆道系障害集計 2 6 8 皮膚および皮下組織障害 ざ瘡 8 8 脱毛症 1 1 皮膚炎 2 2 ざ瘡様皮膚炎 13 13 皮膚乾燥 1 1 そう痒症 3 3 発疹 20 20 紅斑性皮疹 1 1 脂漏性皮膚炎 1 1 * 皮膚障害 4 4 色素沈着障害 1 1 皮膚および皮下組織障害集計 55 55 腎および尿路障害 蛋白尿 1 1 腎不全 1 1 腎および尿路障害集計 1 1 2 一般 全身障害および投与部位の状態 疲労 2 2 4 倦怠感 7 7 浮腫 1 1 末梢性浮腫 1 1 発熱 7 7 * 活動状態低下 1 1 一般 全身障害および投与部位の状態集計 3 18 21 臨床検査 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 1 1 血中クレアチニン増加 1 1 血中尿素増加 1 1 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 1 1 * 臨床検査異常 1 1 好中球数減少 1 3 4 血小板数減少 1 4 5 白血球数減少 1 3 4 血中アルカリホスファターゼ増加 1 1 臨床検査集計 3 16 19 総計 32 154 186 *: 添付文書の使用上の注意からは予測できない副作用注 1) 副作用名は MedDRA/J( 国際医学用語集の一つ )Ver14.1 の基本語 (PT) を使用 - 3 -
2. 重篤な副作用発現症例 膵癌特定使用成績調査 ( 全例調査 ) にて 本集計期間中 (2011 年 7 月 1 日から 2011 年 12 月 7 日 ) に収集された本剤における重篤な副作用は 18 例 32 件であり このうち 間質性肺疾患様事象は 8 例 8 件でした ( 表 2 表 3) 表 2 膵癌特定使用成績調査 ( 全例調査 ) における重篤な副作用 ( 間質性肺疾患を除く ) の概要 投与開始 No. 調査中本剤投 3) 注 1) 注 2) 性別年齢事象名注転帰合併症から発現与量までの期間 1 女性 70 歳代 貧血 回復 糖尿病 高血圧 脂質代謝障害 36 日 100mg 2 女性 60 歳代 胸水回復 24 日胸水 高血圧低蛋白血症回復 19 日 100mg 3 女性 60 歳代 貧血軽快 19 日 - 胃腸出血情報不充分不明 100mg 4 男性 60 歳代 肺炎 不明 - 57 日 不明 上部消化管出血 軽快 肝障害 不眠症 26 日 5 女性 50 歳代 下痢 回復 咳嗽 浮腫 胃 66 日 100mg 活動状態低下 情報不充分 炎 不明 貧血 軽快 高血圧 糖尿病 29 日 6 男性 60 歳代 血小板数減少 回復 高脂血症 高尿 11 日 100mg 十二指腸潰瘍 軽快 酸血症 39 日 7 男性 60 歳代 肺出血 情報不充分 - 不明 100mg 8 男性 70 歳代 ヘモフィルス性肺炎 軽快 - 8 日 100mg 好中球数減少 回復 14 日 肝障害未回復 48 日 9 女性 60 歳代 - 100mg 胆汁うっ滞性黄情報不充分 48 日疸 10 男性 70 歳代 誤嚥性肺炎 回復 - 54 日 100mg 白血球数減少 回復 11 日 11 女性 50 歳代 食欲減退回復 12 日 2 型糖尿病疲労軽快 12 日 100mg 疲労 未回復 23 日 12 不明 成人 腎不全 情報不充分 - 不明 不明 13 男性 70 歳代 細菌性肺炎 未回復 - 78 日 100mg 注 1)No. は毎回付与しております 前回報告時と異なる場合がありますのでご了承下さい 注 2) 調査中 / 調査結果未確定なものを示します 注 3) 副作用名は MedDRA/J( 国際医学用語集の一つ )Ver14.1 の基本語 (PT) を使用 - 4 -
表 3 膵癌特定使用成績調査 ( 全例調査 ) における間質性肺疾患の概要 No. 注 1) 調査中 注 2) 性別年齢事象名注 3) 転帰合併症 投与開始から発現までの期間 本剤投与量 1 女性 60 歳代 間質性肺疾患 回復 胸水 高血圧 22 日 100mg 3 男性 60 歳代 間質性肺疾患 回復 高血圧 糖尿病 高脂血症 高尿 38 日 100mg 酸血症 4 男性 60 歳代 間質性肺疾患 未回復 - 57 日 100mg 6 男性 70 歳代 間質性肺疾患 軽快 高血圧 糖尿病 前立腺癌 61 日 100mg 7 男性 60 歳代 間質性肺疾患 未回復 - 32 日 100mg 8 男性 不明 間質性肺疾患 回復 - 不明 100mg 9 男性 不明 間質性肺疾患 回復 - 不明 100mg 10 女性 70 歳代 肺障害 回復 - 27 日 100mg 注 1) 本表については No. が過去の報告書と同じになるように番号をつけております そのため 以前 ILD 様事象として報告された事象が 追加情報により ILD 様事象ではないと判明した症例は欠番としております ( 症例番号 2,5) 注 2) 調査中 / 調査結果未確定なものを示します 注 3) 副作用名は MedDRA/J( 国際医学用語集の一つ )Ver14.1 の基本語 (PT) を使用 - 5 -
3. 症例紹介間質性肺疾患を発現した 1 例 ( 表 3 症例 No.6) について症例経過を提示します 本症例は 本剤 100mg/ 日を 55 日間使用後 間質性肺炎を発現しステロイド療法により軽快しました その後 敗血症を発症し 敗血症に伴う播種性血管内凝固症候群 (DIC) 急性呼吸窮迫症候群(ARDS) を発症 状態が悪化し腎不全 心不全を起こし死亡の転帰となりました 間質性肺疾患 ( 表 3 症例 No.6) 患者背景 性別 : 男年齢 :70 歳代 原疾患 : 膵癌 ( 膵体部 腺癌 ) StageⅣb 原発巣 : 有 転移巣 : 肝 リンパ節 肺 既往歴 : 無 合併症 : 高血圧 糖尿病 前立腺癌 PS:0 喫煙歴 : 有 本剤 100mg/ 日 (55 日間投与 ) 経過及び処置 投与 21 日前投与 1 日前 膵癌の初回診断 CT の肺転移像は両側肺に小さな多発結節はあるがすりガラス陰影はなく肺気腫もない SpO2:98% 投与開始 1 日目 42 日目 49 日目 55 日目 59 日目 61 日目 (ILD 発現日 ) 62 日目 64 日目 68 日目 69 日目 72 日目 膵癌に対し本剤 100mg/ 日投与開始 ( 投与開始 1 日目 ~55 日目まで ) ゲムシタビン 800mg/m2/ 日投与 ( 投与開始 1 日目 29 日目 ) KL-6:366U/mL SP-D:24.7ng/mL X 線にて多発性肺転移あり 息切れ 呼吸困難 全身倦怠 左側胸部痛出現 CT にて肺転移増悪があり すりガラス陰影なし 症状改善せず 加療目的に入院 呼吸困難は肺転移の増悪によるものと考え酸素投与 (1~2L) 病勢の増悪のため本剤及びゲムシタビンの投与を中止 投与 42 日目と入院時 (55 日目 ) の X 線を比べて陰影増悪の判断は困難で 間質性肺炎を疑わせる所見なし KL-6:577 U/mL 低酸素血症が発生 呼吸困難が増悪 SpO2 も徐々に低下し 酸素 4L で SpO2 90% 台前半を推移 CT にて両肺にすりガラス陰影 ( 肺転移巣と別の部位 ) を認め ゲムシタビンあるいは本剤による間質性肺炎と診断 上葉 下葉にすりガラス陰影があり 投与 49 日目に比べて明らかに増悪していた 捻髪音が新たに発生 息切れ 呼吸困難 低酸素血症は増加 ステロイドパルス療法を施行 ( メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム 500mg/ 日を 3 日間 ) 感染症併発の可能性も考え レボフロキサシン 500mg/ 日を投与 (~68 日目まで ) 感染症に関する鑑別診断検査 : プロカルシトニン :0.09ng/mL β-d グルカン <6.0pg/mL サイトメガロウイルス: アンチゲネミア陰性その後 呼吸状態 X 線所見は徐々に改善 KL-6:741 U/mL SP-D:84.9 ng/ml ステロイドをプレドニゾロン 60mg/ 日に変更 (~ 投与 68 日目 ) 間質性肺炎は軽快 胸部 CT では間質性肺炎はほぼ改善 プレドニゾロンを 50mg/ 日に減量 (~ 投与 71 日目 ) プレドニゾロンを 40mg/ 日に減量 (~ 投与 73 日目 ) 間質性肺炎の増悪は認めなかった - 6 -
73 日目 74 日目 39 台の熱発出現 血圧 60 台まで低下し 敗血症性ショックを疑い メロペネム 0.5g 3 回 / 日 人免疫グロブリン G 5g 3 日間 ドパミン塩酸塩開始 血小板数 12.4 万と低下し DIC マーカー上昇しており DIC が疑われダルテパリン Na5000U/ 日開始 血液培養により Acinetobacter baumannii (+) を検出 両肺下野にわずかに coarse crackle あり X 線では間質影の悪化はなかった 低酸素血症出現 ( 酸素 10L で SpO2 80% 台前半 ) 聴診にて明らかな coarse crackle があり X 線 CT にて ARDS を確認 マスク型人工呼吸器を装着するも 状態は徐々に悪化 13:30 腎不全によるアシドーシス所見 (ph 7.071 BE -20.1mmol/L) が見られた 14:14 敗血症に続発した心不全 腎不全にて死亡 併用薬 : ビカルタミド リュープロレリン酢酸塩 ポラプレジンク 六君子湯 ラベプラゾールナトリウム * 敗血症及び DIC ARDS 腎不全 心不全については 主治医により本剤との直接的な因果関係が否定されいるため 2 ページから 5 ページの表 1~3 には記載しておりません 本症例情報につきましては 今後の調査の進行 詳細な情報の検討により副作用名や副作用の重篤度判定 本剤との因果関係等が変更となる可能性がございます - 7 -
4. 特にご注意いただきたい事項 本剤のご使用に際しては 以下の点についてご理解ならびにご協力を賜りたく よろしくお願い申し上げます 1. 本剤治療に起因すると考えられる ILD の処置として行われたステロイドパルス療法により敗血症を来たし 敗血症の続発症の腎不全 心不全で亡くなられた例がありました ILD 軽快後も引き続き患者さんの観察を十分に行っていただくようお願いいたします 2. PS0 喫煙歴無 正常 SpO2 値 ( 本剤投与開始時 ) と 投与開始時に ILD 発現リスクが低いと考えられる患者さんにおいても ILD 様事象発現の報告があります 本剤投与開始時の患者さんの状態に関わらず 厳密なモニタリングをお願いします また 息切れ 呼吸困難 乾性咳嗽 捻髪音 発熱等の ILD 初期症候の確認及び胸部画像検査等 観察を十分に行ってください 異常が認められた場合には本剤の投与を中止し ステロイド治療等の適切な処置を行って下さい 3. 本剤投与にあたりましては 添付文書 ( 効能 効果 用法 用量 警告 禁忌を含む使用上の注意 等 ) および全例調査登録票裏面の 登録基準の設定根拠 をご参照の上 慎重にご使用下さい 特に警告欄に記載されている通り 本剤投与開始前に 胸部 CT 検査及び問診を実施し ILD の合併又は既往歴が認められた場合は 本剤の使用を避けていただくようお願いいたします また 膵癌患者を対象とした国内臨床試験における本剤の使用は PS0-1 の患者さんのみであり PS2 以上の患者さんにおける有効性 安全性は確認できておりませんので投与を避けていただくようお願いいたします 4. 膵癌を対象とした国内臨床試験では前化学療法あり症例への投与について有効性 安全性について十分検証できていないため 膵癌患者さんに対する本剤の二次治療以降での使用は避けていただくようお願いいたします 5. 非小細胞肺癌を対象とした本剤の特定使用成績調査 ( 全例調査 ) における Cox 比例ハザードモデルを用いた多変量解析による ILD の発現 増悪の危険因子として ILD の合併又は既往 ( ハザード比 4.074) 喫煙歴有( ハザード比 2.991) 肺感染症の合併又は既往( ハザード比 1.972) ECOG Performance Status:2-4( ハザード比 1.628) が検出されております 6. 本剤を投与後に重篤な有害事象等をご経験された場合は 速やかに弊社医薬情報担当者までご連絡下さい - 8 -
本剤の 治癒切除不能な膵癌 に対する効能 効果 用法 用量の追加承認取得にあたり 添付文書の 警告 効能 効果 用法 用量 に以下下線部分の記載が追加されております 本剤の使用にあたっては最新の添付文書及び適正使用ガイド ( 膵癌 版 ) をご参照ください 警告 1. 本剤は 緊急時に十分に対応できる医療施設において がん化学療法に十分な知識 経験を持つ医師のもとで 添付文書を参照して 適切と判断される症例についてのみ投与すること 適応患者の選択にあたっては 本剤及び併用薬剤の添付文書を参照して十分に注意すること また 治療開始に先立ち 患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性 ( 特に 間質性肺疾患の初期症状 服用中の注意事項 死亡に至った症例があること等に関する情報 ) 非小細胞肺癌 膵癌の治療法等について十分に説明し 同意を得てから投与すること 2. 本剤の投与により間質性肺疾患があらわれることがあるので 初期症状 ( 息切れ 呼吸困難 咳嗽 発熱等 ) の確認及び胸部 X 線検査の実施等 観察を十分に行うこと 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと また 国内臨床試験において 間質性肺疾患により死亡に至った症例があることから 治療初期は入院又はそれに準ずる管理の下で 間質性肺疾患等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行うこと ( 慎重投与 重要な基本的注意 重大な副作用 の項参照 ) 3. 膵癌を対象とした本剤とゲムシタビンとの併用療法の国内臨床試験における間質性肺疾患の発現率 (8.5%) は 海外第 III 相試験 (3.5%) や 非小細胞肺癌を対象とした本剤単独療法の国内臨床試験 (4.9%) 及び特定使用成績調査 ( 全例調査 )(4.5%) と比べて高いこと等から 膵癌に使用する場合には 臨床成績 の項の国内臨床試験における対象患者を参照して 本剤の有効性及び危険性を十分に理解した上で 投与の可否を慎重に判断するとともに 以下の点も注意すること ( 重大な副作用 臨床成績 の項参照 ) (1) 本剤投与開始前に 胸部 CT 検査及び問診を実施し 間質性肺疾患の合併又は既往歴がないことを確認した上で 投与の可否を慎重に判断すること (2) 本剤投与開始後は 胸部 CT 検査及び胸部 X 線検査をそれぞれ定期的に実施し 肺の異常所見の有無を十分に観察すること 効能又は効果 用法及び用量 ( 抜粋 ) 効能 効果 用法 用量 治癒切除不能な膵癌 ゲムシタビンとの併用において 通常 成人にはエルロチニブとして 100mg を食事の 1 時間以上前又は食後 2 時間以降に 1 日 1 回経口投与する なお 患者の症状により適宜減量する 今後も本剤の適正使用に御協力くださいますようお願い致します - 9 -
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- 12-2011 年 12 月作成