The new england journal of medicine established in 1812 may 9, 2013 vol. 368 no. 19 A No-Prophylaxis Platelet-Transfusion Strategy for Hematologic Cancers Simon J. Stanworth, M.D., D.Phil., Lise J. Estcourt, M.B., B.Chir., Gillian Powter, B.A., Brennan C. Kahan, M.Sc., Claire Dyer, B.N., Louise Choo, Ph.D., Lekha Bakrania, B.Sc., Charlotte Llewelyn, Ph.D., Timothy Littlewood, M.B., B.Ch., M.D., Richard Soutar, M.B., Ch.B., M.D., Derek Norfolk, F.R.C.P., F.R.C.Path., Adrian Copplestone, M.B., B.S., Neil Smith, M.B., Ch.B., Paul Kerr, M.B., Ch.B., Ph.D., Gail Jones, M.D., Kavita Raj, M.D., Ph.D., David A. Westerman, M.B., B.S., Jeffrey Szer, M.B., B.S., Nicholas Jackson, M.B., B.S., M.D., Peter G. Bardy, M.B., B.S., Dianne Plews, M.B., Ch.B., Simon Lyons, M.B., Ch.B., Linley Bielby, B.N., M.H.A., Erica M. Wood, M.B., B.S., and Michael F. Murphy, M.B., B.S., M.D., for the TOPPS Investigators* 慈恵 ICU 勉強会 2013.7.30 今井ちひろ
Introduction Methods Results Discussion Editorialより 私見
Introduction
造血器腫瘍患者に対する血小板輸血 血小板輸血はそのほとんどが予防的輸血として行われているしかし トリガー値に関してはガイドライン上 1 2 万ではあるが患者にbenefitをもたらす最適値については未だ 2012;103:284-93. unclear 2. Higby DJ, Cohen E, Holland JF, Sinks L. The prophylactic treatment of thrombocytopenic leukemic patients with platelets: a double blind study. Transfusion 1974;14:440-6. 3. Murphy S, Litwin S, Herring LM, et al. Indications for platelet transfusion in children with acute leukaemia. Am J Hematol 1982;12:347-56. 4. Solomon J, Bofenkamp T, Fahey JL, Chillar RK, Beutel E. Platelet prophylaxis in acute non-lymphoblastic leukaemia. Lancet 1978;1:267. 5. Wandt H, Schaefer-Eckart K, Wendelin 最近 血小板輸血は治療的投与のみとする という方針が一部の患者では有効であるという可能性が報告されている では 本当に予防的輸血は必要なのだろうか という疑問
では 本当に予防的輸血は必要なのだろうか という疑問 予防的血小板輸血 VS 治療的血小板輸血 大規模 RCTが2つ行われた ドイツ次ページ参照 オーストラリア 英国今回の論文
Therapeutic platelet transfusion versus routine prophylactic transfusion in patients with haematological malignancies: an open-label, multicentre, randomised study Lancet 2012; 380: 1309 16 Published Online ドイツで行われた多施設 (8 施設 ) 合同非盲検無作為化試験 期間 :2005 年 2 月 1 日 ~2010 年 3 月 31 日 施設基準 : 輸血が 24 時間施行でき血小板輸血が 4 時間以内に施行できる Center AML 患者は 190 例で 治療的血小板輸血群が 94 例 予防的血小板輸血群は 96 例 auto PBSCT 後の患者は 201 例で 治療的血小板輸血群が 103 例 予防的血小板輸血群は 98 例 2012 年 12 月 ICU 勉強会血小板輸血の適応より ( 林先生 )
出血率について Primary endpoint Platelet transfusions per patient Therapeutic vs prophylactic (95% CI; p value) Secondary endpoints Bleeding** All patients (n=391) Acute myeloid leukaemia (n=190) Autologous transplantation (n=201) Prophylactic group (n=194)* 2 44 (2 22 2 67) Grade 2 or higher 65 (19%; 14 23) Therapeutic group (n=197) 1 63 (1 42 1 83) Reduction (%) 33 5% (22 2 43 1; p<0 0001) 127 (42%; 36 48) Prophylactic group (n=96) 2 68 (2 35 3 01) <0 0001 57 (24%; 18 30) Therapeutic group (n=94) 1 83 (1 58 2 10) Reduction (%) Prophylactic group (n=98) 1 80 (1 45 2 15) 31 6% (18 6 42 6; p<0 0001 98 (51%; 43 59) Therapeutic group (n=103) 1 18 (0 82 1 55) <0 0001 8 (8%; 3 14) 29 (28%; 19 37) Reduction (%) 34 2% (6 6 53 7; p=0 0193) Grade 3 3 (1%; 0 2) 7 (2%; 0 4) 0 21 3 (1%; 0 4) 6 (3%; 1 7) 0 32 0 (0%; 0 5) 1 (1%; 0 6) 1 Grade 4 4 (1%; 0 2) 14 (5%; 2 7) 0 0159 4 (2%; 0 3) 13 (7%; 3 11) 0 0095 None None Red blood cell transfusions per patient Days with thrombocytopenia (<20 10⁹/L) 2 85 (2 58 3 12) 3 14 (2 81 3 46) 0 18 3 66 (3 29 4 04) 3 90 (3 45 4 35) 0 41 1 61 (1 24 1 99) 2 15 (1 72 2 58) 9 48 (5 81) 10 17 (6 51) 0 38 12 68 (5 13) 12 68 (6 55) 0 98 6 36 (4 62) 7 88 (6 00) 0 0327 Grade2 以上の出血は治療的輸血群で有意に多い Days in hospital 17 (16 19) 18 (17 18) 0 69 19 (18 20) 20 (19 21) 0 16 14 (13 14) 14 (14 15) 0 15 Side-effects of transfusions 25 (13%; 8 9 18 4) 27 (14%; 9 6 19 3) 0 88 22 (23%; 15 6 32 4) 21 (22%; 15 1 31 9) 1 3 (3%; 1 0 9 1) 6 (6%; 2 5 12 5) Overall survival from study 16 1 11 9 0 84 8 68 5 88 0 66 34 0 35 9 0 59 entry (months, 95% CI) (10 4 21 8) (5 73 18 1) (6 47 10 9) (3 05 8 70) (15 9 52 0) (14 4 57 4) Grade4の出血は AML 群に関しては治療的輸血群で 多かった しかし PBSCT 群では両群で認めなかった 2012 年 12 月 ICU 勉強会血小板輸血の適応より ( 林先生 ) 0 0005 0 06 0 50
ドイツの study の結論 1.Auto PBSCT の患者では予防的血小板輸血が今後の標準的治療となる可能性がある 2.AML 患者では予防的血小板輸血が必要だろう では 今回の RCT の結果を確認しましょう
P 血液疾患患者に I 予防的血小板輸血を行わないことは C 行うことに比べて O 出血頻度は非劣性であるか T RCT parallel group open label
The new england journal of medicine established in 1812 may 9, 2013 vol. 368 no. 19 A No-Prophylaxis Platelet-Transfusion Strategy for Hematologic Cancers Simon J. Stanworth, M.D., D.Phil., Lise J. Estcourt, M.B., B.Chir., Gillian Powter, B.A., Brennan C. Kahan, M.Sc., Claire Dyer, B.N., Louise Choo, Ph.D., Lekha Bakrania, B.Sc., Charlotte Llewelyn, Ph.D., Timothy Littlewood, M.B., B.Ch., M.D., Richard Soutar, M.B., Ch.B., M.D., Derek Norfolk, F.R.C.P., F.R.C.Path., Adrian Copplestone, M.B., B.S., Neil Smith, M.B., Ch.B., Paul Kerr, M.B., Ch.B., Ph.D., Gail Jones, M.D., Kavita Raj, M.D., Ph.D., David A. Westerman, M.B., B.S., Jeffrey Szer, M.B., B.S., Nicholas Jackson, M.B., B.S., M.D., Peter G. Bardy, M.B., B.S., Dianne Plews, M.B., Ch.B., Simon Lyons, M.B., Ch.B., Linley Bielby, B.N., M.H.A., Erica M. Wood, M.B., B.S., and Michael F. Murphy, M.B., B.S., M.D., for the TOPPS Investigators*
Methods
Eligibility criteria UK Australia の計 14 の血液センター 2006 年 8 月 -2011 年 8 月 16 歳以上の造血器腫瘍患者 血小板数 <50000 の期間が 5 日以上あったか これからあると予想される 化学療法施行中 これから施行する 幹細胞移植を施行中 これから施行する Exclusion criteria 以前に WHO grade3 以上の出血の既往 今回の入院中に WHOgrade2 の出血 遺伝性の血液凝固障害 治療量の抗凝固薬を使用 APL の診断 HLA 抗体の存在
WHO 出血スコア Grade 1 (petechial):minor bleeding 紫斑点状出血皮下出血などの軽微な皮膚出血一過性の粘膜出血 Grade 2 (mild blood loss):moderate bleeding 皮下血腫持続的な粘膜出血 ( 口腔鼻腔性器血痰血尿吐下血 ) 侵襲部位出血 Grade 3 (gross blood loss):severe bleeding Grade2 で赤血球輸血を要するもの Grade 4 (deliberating blood loss):deliberate bleeding 中枢神経肺などの臓器出血視力障害を来す網膜出血などの重篤な機能障害を伴う出血
Intervention PaAents PLT<10000 になったらランダムに割付 Prophylaxis group PLT<10000 となった日に血小板輸血 No Prophylaxis group 出血 (WHO grade 2 以上 ) 侵襲的手技の前臨床医の判断で (WHO grade3 以上 ) の時血小板輸血 これらの患者は血小板輸血された時点でトライアルは終了評価は続行 赤血球輸血の適応はHb<9.0g/dl Treatment policyはrandomization 後 30 日間適用
使用する輸血製剤 血小板すべて leukoreduced(lr) 約 80% は成分採血から作製一般的には ABO/Rh 適合血
RandomizaAon 独立 集中化したコンピューターによるランダム化 (2009 年までは電話による ) 1:1 に割付 初めの 10 人は simple randomizaaon 以後は minimizaaon 因子 study center diagnosis treatment plan
Data collection RandomizaAon 後 30 日間続行入院中は daily bleeding- assessment を毎日施行外来患者では自分で出血を記録してもらい 次回外来時に持参 出血を評価するスタッフは評価に関して繰り返しトレーニングを受講ガイドノートを配布され 現場での監視も受けた ( ダブルチェック含む ) 最終的にすべての出血イベントの記録をに割付を知らない 2 人の評価者が評価 出血グレードはコンピュータで割り当て
Outcomes Primary outcome Randomization から 30 日後までに出血イベント (WHOgrade2 以上 ) を起こした患者のパーセンテージ Secondary outcome 出血イベントを起こした日数 初めての出血イベントまでの期間 血小板輸血赤血球輸血の回数 血小板数 <2 万の日数 血小板減少からの回復 ( 輸血なしで 5 万以上が 3 日間持続 ) までの期間 入院期間 ( 出血イベントは WHOgrade2 以上 ) 有害事象
Statistical analysis サンプルサイズ 先行研究より予防群での出血イベント発生率を約 20% と推定 Power 90% 片側有意水準 5% 非劣性マージン 10% 各群 280 人と計算 各群 300 人 total 600 人 100 例を randomization した時点の中間解析での予防群の出血イベント発生率に基づいてサンプルサイズを再計算すると事前に決定 中間解析で全体の出血イベント発生率が 48% 非劣性マージンを 15% で再計算 各群 300 人で問題なし
Statistical analysis Primary analysis ITT 解析 Secondary analysis Per protocol 解析プロトコールで推奨されない輸血をされた患者は除外
Results
Study population 1075 Patients were assessed for eligibility 475 Were excluded 108 Were not eligible 256 Declined to participate 65 Were not approached owing to medical advice 46 Had other unknown reasons 600 Underwent randomization 301 Were assigned to no prophylaxis 299 Were assigned to prophylaxis 1 Was lost to follow-up and was excluded 24 Discontinued intervention 9 Withdrew consent 6 Were withdrawn owing to clinical decision 5 Had major bleeding 4 Died 7 Did not receive assigned intervention owing to randomization error 4 Discontinued intervention 1 Was withdrawn owing to clinical decision 1 Had major bleeding 2 Died 2 Did not receive assigned intervention owing to randomization error 1 Was lost to follow-up and was excluded 300 Were included in the analysis 298 Were included in the analysis Figure 1. Study Enrollment and Randomization. Of 1075 patients screened, 301 patients were randomly assigned to no prophylaxis and 299 to prophylaxis; 1 patient in each study group withdrew immediately after randomization. A total of 546 patients were enrolled in the United Kingdom and 54 in Australia.
Baseline characteristics Table 1. Baseline Characteristics of the Study Patients, According to Study Group.* Characteristic No Prophylaxis (N = 301) Prophylaxis (N = 299) Age yr 55.7±10.4 55.3±11.2 Female sex no. (%) 103 (34) 108 (36) Diagnosis no. (%) Acute myeloid leukemia 55 (18) 55 (18) Acute lymphoid leukemia 5 (2) 1 (<1) Chronic myeloid leukemia 1 (<1) 2 (1) Lymphoma 102 (34) 104 (35) Myeloma 125 (42) 124 (41) Other 13 (4) 13 (4) Treatment plan no. (%) Chemotherapy Induction 35 (12) 37 (12) Consolidation 15 (5) 11 (4) Stem-cell transplantation Autologous 211 (70) 210 (70) Allogeneic and myeloablative 3 (1) 4 (1) Allogeneic and reduced-intensity conditioning 37 (12) 37 (12) Relapse no. (%) 92 (31) 110 (37) Previous stem-cell transplantation no. (%) 20 (7) 26 (9) Documented prior fungal infection no. (%) 5 (2) 8 (3) Any coexisting disorder or organ failure no. (%) 25 (8) 19 (6) Platelet count 10 9 /liter 43.6±25.6 43.5±31.3 群間で有意な差なし * Plus minus values are means ±SD. There were no significant between-group differences.
研究日数のうち bleeding assessment を施行できた日数 非予防群 93%(8405/9030 日 ) 予防群 97%(8733/8970 日 ) Adherence to protocol Protocol に従った輸血 ( 血小板 赤血球 ) の率 非予防群 89%(450/504) 予防群 91%(810/894) 輸血 ( 血小板 赤血球 ) がすべてプロトコールに基づいていた患者の率 非予防群 86%(258/300) 予防群 77%(230/298)
Primary end point Outcome Primary end point No Prophylaxis (N = 301) Prophylaxis (N = 299) No Prophylaxis vs. Prophylaxis WHO grade 2, 3, or 4 bleeding no. (%) 151 (50) 128 (43) 8.4 (1.7 to 15.2) 0.06 P Value 非予防群 50%(151 例 ) 予防群 43%(128 例 ) 非予防群 VS 予防群 8.4(1.7-15.2) p=0.06 非劣性の 90% 信頼区間 出血イベントの頻度に関して 非予防群の予防群に対する非劣性は示されなかった
Secondary end points Highest grade of bleeding no. (%) None or 1 149 (50) 170 (57) 2 145 (48) 127 (43) 3 4 (1) 1 (<1) 4 2 (1) 0 No. of days from randomization to first episode of grade 2, 3, or 4 bleeding 17.2±12.8 19.5±12.6 1.30 (1.04 to 1.64) 0.02 Grade 3 or 4 bleeding no. (%) 6 (2) 1 (<1) 6.05 (0.73 to 279.72)** 0.13 No. of days with grade 2, 3, or 4 bleeding 1.7±2.9 1.2±2.0 1.52 (1.14 to 2.03) 0.004 Bleeding events of grade 2, 3, or 4 according to treatment and type of cancer no./total no. (%) Treatment Autologous stem-cell transplantation 99/210 (47) 95/210 (45) 2.3 ( 5.7 to 10.3) Chemotherapy 52/90 (58) 33/88 (38) 20.0 (7.9 to 32.2) 0.04 Type of cancer Secondary end point No Prophylaxis (N = 301) Prophylaxis (N = 299) No Prophylaxis vs. Prophylaxis Acute myeloid leukemia or acute lymphoid leukemia 37/60 (62) 21/56 (38) 24.2 (9.6 to 28.9) Lymphoma or myeloma 107/226 (47) 100/227 (44) 3.3 ( 4.4 to 11.0) P Value Chronic myeloid leukemia or other cancer 7/14 (50) 7/15 (47) 3.3 ( 27.2 to 33.9) 0.10
Secondary end point Secondary end points Highest grade of bleeding no. (%) None or 1 1.00 149 (50) 170 (57) 2 145 (48) 127 (43) Proportion of Patients with Bleeding 初めて出血イベントを起こすまでの日数 3 4 (1) 1 (<1) 4 0.75 2 (1) 0 非予防群で有意に短い No. of days from randomization to first episode of grade 2, 3, or 4 17.2±12.8 19.5±12.6 1.30 (1.04 to 1.64) 0.02 bleeding No prophylaxis Grade 3 or 4 bleeding no. (%) 0.50 6 (2) 1 (<1) 6.05 (0.73 to 279.72)** 0.13 No. of days with grade 2, 3, or 4 bleeding 1.7±2.9 1.2±2.0 1.52 (1.14 to 2.03) 0.004 Prophylaxis Bleeding events of grade 2, 3, or 4 according to treatment and type of cancer no./total no. (%) 0.25 Treatment Autologous stem-cell transplantation Hazard ratio, 99/210 1.30 (95% (47) CI, 95/210 1.04 1.64) (45) 2.3 ( 5.7 to 10.3) P=0.02 Chemotherapy 52/90 (58) 33/88 (38) 20.0 (7.9 to 32.2) 0.04 0.00 Type of cancer 0 10 20 30 Acute myeloid leukemia or acute lymphoid leukemia 37/60 (62) 21/56 (38) 24.2 (9.6 to 28.9) Days since Randomization Lymphoma or myeloma 107/226 (47) 100/227 (44) 3.3 ( 4.4 to 11.0) No. at Risk Chronic myeloid leukemia or other cancer 7/14 (50) 7/15 (47) 3.3 ( 27.2 to 33.9) 0.10 Prophylaxis 298 188 170 165 No prophylaxis 300 152 140 139
Secondary end points Highest grade of bleeding no. (%) None or 1 149 (50) 170 (57) 2 145 (48) 127 (43) 3 4 (1) 1 (<1) 4 2 (1) 0 No. of days from randomization to first episode of grade 2, 3, or 4 bleeding 17.2±12.8 19.5±12.6 1.30 (1.04 to 1.64) 0.02 Grade 3 or 4 bleeding no. (%) 6 (2) 1 (<1) 6.05 (0.73 to 279.72)** 0.13 No. of days with grade 2, 3, or 4 bleeding 1.7±2.9 1.2±2.0 1.52 (1.14 to 2.03) 0.004 Bleeding events of grade 2, 3, or 4 according to treatment and type of cancer no./total no. (%) Treatment Secondary end point No Prophylaxis (N = 301) Prophylaxis (N = 299) Grade3 以上の出血の率は有意差は無いが非予防群の1 例は頭蓋内出血であった No Prophylaxis vs. Prophylaxis Autologous stem-cell transplantation 99/210 (47) 95/210 (45) 2.3 ( 5.7 to 10.3) Chemotherapy 52/90 (58) 33/88 (38) 20.0 (7.9 to 32.2) 0.04 Type of cancer Acute myeloid leukemia or acute lymphoid leukemia 37/60 (62) 21/56 (38) 24.2 (9.6 to 28.9) Grade2 以上の出血を起こした日数は非予防群で有意に多い Lymphoma or myeloma 107/226 (47) 100/227 (44) 3.3 ( 4.4 to 11.0) P Value Chronic myeloid leukemia or other cancer 7/14 (50) 7/15 (47) 3.3 ( 27.2 to 33.9) 0.10
Secondary end point Secondary end points Highest grade of bleeding no. (%) None or 1 149 (50) 170 (57) 2 145 (48) 127 (43) 3 4 (1) 1 (<1) 4 2 (1) 0 No. of days from randomization to first episode of grade 2, 3, or 4 bleeding 17.2±12.8 19.5±12.6 1.30 (1.04 to 1.64) 0.02 Grade 3 or 4 bleeding no. (%) 6 (2) 1 (<1) 6.05 (0.73 to 279.72)** 0.13 No. of days with grade 2, 3, or 4 bleeding 1.7±2.9 1.2±2.0 1.52 (1.14 to 2.03) 0.004 Bleeding events of grade 2, 3, or 4 according to treatment and type of cancer no./total no. (%) Treatment Autologous stem-cell transplantation 99/210 (47) 95/210 (45) 2.3 ( 5.7 to 10.3) Chemotherapy 52/90 (58) 33/88 (38) 20.0 (7.9 to 32.2) 0.04 Type of cancer No Prophylaxis (N = 301) Prophylaxis (N = 299) 治療法と腫瘍の種類での subgroup における出血イベント発生率 治療法では有意な交互作用あり (p=0.04) No Prophylaxis vs. Prophylaxis Acute myeloid leukemia or acute lymphoid leukemia 37/60 (62) 21/56 (38) 24.2 (9.6 to 28.9) Lymphoma or myeloma 107/226 (47) 100/227 (44) 3.3 ( 4.4 to 11.0) P Value Chronic myeloid leukemia or other cancer 7/14 (50) 7/15 (47) 3.3 ( 27.2 to 33.9) 0.10
Other secondary endpoint Table 3. Other Secondary Outcomes.* Outcome No Prophylaxis (N = 301) Prophylaxis (N = 299) No Prophylaxis vs. Prophylaxis P Value No. of days in hospital 0.97 (0.91 1.04) 0.38 Median 12 12 Interquartile range 9 18 9 18 Receipt of platelet transfusions 1 transfusion no. (%) 176 (59) 266 (89) 0.14 (0.09 0.23) <0.001 No. of transfusions/patient 1.7±2.6 3.0±3.2 0.62 (0.51 0.74) <0.001 No. of platelet units transfused/patient 1.9±3.3 3.2±3.6 0.67 (0.55 0.82) <0.001 Time to recovery from thrombocytopenia days** 1.03 (0.87 1.21) 0.76 Median 14 14 Interquartile range 10 18 10 19 No. of days with platelet count <20 10 9 /liter** 6.9±5.1 6.1±5.2 1.18 (1.08 1.30) <0.001 No. of days with platelet count <10 10 9 /liter** 3.6±3.5 1.8±2.4 2.15 (1.85 2.51) <0.001 Receipt of red-cell transfusions 1 transfusion no. (%) 212 (71) 199 (67) 1.22 (0.84 1.79) 0.29 No. of transfusions/patient 1.5±1.8 1.5±1.7 1.14 (0.96 1.34) 0.13 No. of units transfused/patient 3.0±3.4 2.8±3.1 1.24 (1.04 1.47) 0.02
Other secondary endpoint Table 3. Other Secondary Outcomes.* Outcome No Prophylaxis (N = 301) Prophylaxis (N = 299) No Prophylaxis vs. Prophylaxis P Value No. of days in hospital 0.97 (0.91 1.04) 0.38 Median 12 12 Interquartile range 9 18 9 18 Receipt of platelet transfusions 1 transfusion no. (%) 176 (59) 266 (89) 0.14 (0.09 0.23) <0.001 No. of transfusions/patient 1.7±2.6 3.0±3.2 0.62 (0.51 0.74) <0.001 No. of platelet units transfused/patient 1.9±3.3 3.2±3.6 0.67 (0.55 0.82) <0.001 Time to recovery from thrombocytopenia days** 1.03 (0.87 1.21) 0.76 Median 14 14 Interquartile range 10 18 10 19 No. of days with platelet count <20 10 9 /liter** 6.9±5.1 6.1±5.2 1.18 (1.08 1.30) <0.001 No. of days with platelet count <10 10 9 /liter** 3.6±3.5 1.8±2.4 2.15 (1.85 2.51) <0.001 Receipt of red-cell transfusions 有意差なし入院日数血小板減少から回復までの日数 有意差あり血小板輸血された率 ( 予防群 89%> 非予防群 59%) 患者ごとの赤血球輸血単位数 1 transfusion no. (%) 212 (71) 199 (67) 1.22 (0.84 1.79) 0.29 No. of transfusions/patient 1.5±1.8 1.5±1.7 1.14 (0.96 1.34) 0.13 No. of units transfused/patient 3.0±3.4 2.8±3.1 1.24 (1.04 1.47) 0.02
重篤な有害事象の発生 敗血症 呼吸障害を含む有害事象 予防群 非予防群間で差なし ( 予防群 7%vs 非予防群 6% オッズ比 0.85 95%CI 0.43-1.66) 輸血関連の有害事象としては予防群で 1 例のみ ( 蕁麻疹 血管浮腫 )
Discussion
今回の結果は血小板の予防的輸血の必要性を支持する 出血イベントの減少という点で予防の benefit がある しかし 予防群でも 43% の出血イベント発生がある 今回の研究参加者は自家幹細胞移植患者が多いが これらの患者では出血イベント発生率は二群間でほぼ同じ最近の trial で 自家移植患者でも WHO grade2 の出血イベントは非予防群で多いという結果が出ており 今回の結果と異なるしかしその trial では自家幹細胞移植患者では血小板の治療的投与のみでよいだろうと結論されている 今回の研究からはそこまでの断定はできず さらなる research が必要 化学療法や同種幹細胞移植の患者では予防的輸血の効果が大きい
今回の trial の長所はプロトコールの遵守率 脱落がほぼ 0 であることであった WHO の出血グレードの決定に関しても コンピュータアルゴリズムの使用は manual grading method に比較して有効であった limitaaon として 各施設での出血評価が不均一である可能性があるこの点に関しては 書類や出血の記録の標準化 また出血の評価者がトレーニング モニターを受ける といった手法がとられた 血小板数の許容範囲を決定することは難しい ITT 解析と per protocol 解析が両方行われたが 両者の結果は異なった primary outcome の設定として輸血の回数ではなく 臨床的に関連のあるアウトカムの選択は難しい 造血器腫瘍患者において予防的血小板輸血は出血を減少させる
Editorial より
低増殖性血小板減少の患者で 予防的血小板数のトリガー値を 20000 10000 へ下げ 使用する血小板の dose を半分にしても出血頻度は変わらないという研究が報告されている (Rebulla et al. NEJM 1997;337:1870-5) (Slichter SJ et al. NEJM 2010;362:600-13) そこで次に出てくる疑問は予防的血小板輸血が本当に必要なのか治療的血小板輸血のみで効果的に support できるのかということである 本研究では先行研究より出血低リスクの患者を対象としていたが非予防群で出血頻度が増大するという結果になった
血小板輸血を受けた率は予防群 > 非予防群だが 患者を出血リスクにさらすことは血小板輸血を減少させるというだけでは正当化できないであろう今回の研究も academic な施設だからできたことである 今回の study では 16 歳以上が対象であった先行研究では小児では自家移植患者でも有意に出血が多かったとの報告がある (Josephson et al. Blood 2012;120:748-60) 血小板輸血に関する出血リスクの評価は小児へは適用しにくい
私見
予防的輸血を受けても 40% 強が出血率というのは多いのではないか 非予防的投与の非劣性は示されず 今回の結果からは予防的投与を続けることに妥当性があると思われる非予防群で 1 例であるが頭蓋内出血を起こしていることも無視できない また 患者を盲検化できないため 非予防群に割り当てられた患者が出血を引き起こす行為を忌避していた可能性もある 本研究のプロトコールを実際の臨床に適用すると出血率がさらに高くなるかもしれない しかし 成人の自家幹細胞移植患者では出血率に差がついておらずこのカテゴリーの患者では治療的輸血のみでよい可能性もある今後は 治療法 疾患ごとの予防的輸血の必要性についての研究がのぞまれる