日本医薬品卸勤務薬剤師会大阪府支部研修会会場 : エルおおさか ( 大阪府立労働センター ) 南館 5 階南ホール 2014 年 2 月 20 日 すみれ甲状腺グループ浜田昇
通常 医師を対象にして講演するときは 以下のような内容で話をしています 1. 一般外来で甲状腺疾患を見逃さないように 2. 甲状腺疾患を疑った時のアプローチ 3. 甲状腺疾患の鑑別診断の進め方 4. 治療の進め方 ( 薬物治療 手術治療 放射線治療 )
1. 一般外来で甲状腺疾患を見逃さないように 2. 甲状腺疾患を疑った時のアプローチ 3. 甲状腺疾患の鑑別診断の進め方 4. 治療の進め方 ( 薬物治療 手術治療 放射線治療 ) 1, 2, 3 については 直接の必要はないので 薬物治療の進め方が中心になるのは間違いない と思います その中でも 医師や患者からの問い合わせに答えるための知識 患者の服薬指導時における処方の説明に必要な知識 医師が処方するときのアドバイスに必要な知識 ではないでしょうか
甲状腺疾患の治療に使う薬について 医療機関から 製薬会社にどのような問い合わせが来るのかを聞いてみましたそれを参考に 甲状腺機能亢進症 甲状腺機能低下症の薬物治療において 薬剤師が必要な知識についてお話します その前に 甲状腺の基礎知識についてすこし復習しておきたいと思います
どのあたりでしょうか?
目印が あるのです 甲状軟骨 甲状軟骨の突起したところは 俗に喉仏 ( のどぼとけ ) と言われているところです 輪状軟骨 気管
正常の甲状腺は小さく軟らかくて触れません触れると異状です 蝶が羽を広げて気管を抱くような形でくっついています 甲状腺 甲状軟骨 喉仏 輪状軟骨 大きさは 10-15ml 気管
甲状腺ホルモンを作って血中に分泌して 体の成長や代謝を調節しています甲状腺ホルモンについて 少し説明します
甲状腺ホルモンには T3 と T4 があります なぜ T3 と T4 の二つあるの? T4 はプロホルモン T3 が活性型ホルモンです 甲状腺からは T3 も T4 も分泌されるの? T4 だけで 治療しても T3 も正常になる 甲状腺からは 主に T4 が分泌されて肝臓や腎臓で T3 に変わって作用していくと考えられています 血中のT4はすべて甲状腺から分泌されたものですが 血中の T3の80% は末梢で作られたものです ということで 甲状腺機能を見るのに遊離型ホルモン (FT3, FT4) を測定します T3, T4 は血液中で どんな状態で存在しているのか? 血液中の T3,T4 のほとんどは 蛋白と結合して存在していて ごく微量の遊離型ホルモンが作用します
甲状腺ホルモンの調節は 脳下垂体で行われています 甲状腺ホルモンが正常かどうか監督しているところサーモスタットのセンサーのようなもの 甲状腺ホルモンが不足していると 甲状腺に頑張れという指令を出します 下垂体 TSH ( 甲状腺刺激ホルモン ) 甲状腺ホルモンが少しでも不足していると TSH は高くなりますし少しでも過剰になっていると TSH は低くなります T4 T3 甲状腺 甲状腺機能が正常かどうか見るのには FT3, FT4 を測定するよりも TSH でみたほうが感度が高い
甲状腺ホルモン (T3,T4) の作用機序は 細胞 受容体に結合すると 遺伝子が転写され T3 核 酵素 酵素などのタンパク質が作られる それが代謝を調節することによって作用がでます T3 受容体 甲状腺ホルモンは細胞の核にある T3 受容体に結合して作用します 甲状腺ホルモンが過剰になると新陳代謝が亢進し不足すると新陳代謝が低下します
過剰 不足
甲状腺ホルモンが高くなる疾患は全て薬物治療の対象か?
甲状腺ホルモンが過剰になる疾患 甲状腺機能亢進症 バセドウ病 機能性結節性甲状腺腫 TSH 産生腫瘍 下垂体型甲状腺ホルモン不応症 胞状奇胎 絨毛上皮腫 妊娠甲状腺中症 機能性悪性腫瘍 血液中の甲状腺ホルモンが過剰になるのは 大きく分けてホルモンの合成が亢進して分泌が増える 非自己免疫性常染色体優性甲状腺機能亢進症 卵巣甲状腺腫 破壊性甲状腺中毒症 無痛性甲状炎 亜急性甲状炎 薬剤性甲状腺炎 甲状腺腫瘍の梗塞 放射性甲状腺炎 その他 ; 医原性甲状腺中毒症 炎症で破壊されて漏れて出てくる 破壊性甲状腺中毒症無痛性甲状腺炎 亜急性甲状腺炎 薬物治療の対象になる疾患はバセドウ病です この状態を甲状腺機能亢進症と言いますその代表的な疾患がバセドウ病で バセドウ病は TSH 受容体抗体 (TRAb) が甲状腺刺激するために機能が亢進する疾患です
まず診断が大事なのですが 血液中の甲状腺ホルモンが高値ということだけで 抗甲状腺薬治療が開始されていることがあります 無痛性甲状腺炎に間違って処方されることがよくあります おかしな治療経過を見たとき 例えば 薬が効きすぎたとかいう場合 診断が間違っていないか? ということも考えていただきたいと思います
抗甲状腺薬は 甲状腺ホルモンの合成を抑制して 甲状腺機能を正常にコントロールする薬ですが 多くの患者が この治療で寛解します メルカゾールプロパジール ( チウラジール ) が使われます
バセドウ病に対する抗甲状腺薬治療の典型的な経過 メルカゾール 1-2 年間治療すると 約半数の方は 抗甲状腺薬だけで治ってしまいます FT4 TSH 受容体抗体 : TRAb バセドウ病が寛解する機序は? 甲状腺機能を正常にすることによって起こると考えられています 抗甲状腺薬治療に関しては 非常に多くの問い合わせがあります 正常範囲 0 3 6 12 18 24 治療開始後の月数
抗甲状腺薬について問い合わせが多いもの メルカゾール プロパジールの使い分けは? 投与回数は? 1 日 1 回でも OK? 副作用の見方は? FT4 TRAb 治療効果はいつごろから出てくるか 薬はいつまで続けるのか いつ中止すれば良いのか 正常範囲 0 3 6 12 18 24 治療開始後の月数 特殊なものとして甲状腺ホルモンとの併用について妊婦 授乳婦への投与について
抗甲状腺薬治療の進め方 MMI と PTU の効果 副作用を比較してみました メルカゾールは MMI プロパジール チウラジールは PTU で表現します
対象 未治療バセドウ病患者 396 名 ( 再燃 妊婦 小児は含めない ) 介入ランダマイズ化割付 MMI 15 mg, 分 1 MMI 30 mg, 分 1or 分 2 PTU 300 mg, 分 3 Comparison of Methimazole and Propylthiouracil in Patients with Hyperthyroidism Caused by Graves Disease Hirotoshi Nakamura, et al. and Working Group of the Japan Thyroid Association for the Guideline of the Treatment of Graves Disease* J Clin Endocrinol Metab 92:2157 2162, 2007
MMI 30mg/ 日の方が MMI15mg PTU 300mg より有意に早く正常化した
MMI 15mg/ 日 MMI 30mg/ 日 PTU 300mg/ 日いずれでもほぼ同等の効果が得られた
PTU が MMI より明らかに副作用の頻度が高い PTU 300mg N=104 なし皮疹肝障害白血球減少 MMI 30mg N=130 MMI 15mg N=137 0% 20% 40% 60% 80% 100% 系列 1 系列 2 系列 3 系列 4 系列 5 MMIでは 15mg/ 日のほうが副作用は少ない 肝障害 ;AST, ALT が基準値の二倍以上白血球減少 ;1000/μl 以下
PTU より MMI のほうが 効果が強く 副作用は少ない 甲状腺機能亢進が重症でなければ (FT4 値が 7ng/dl より低い場合 ) MMI 15 mgで良い
2009 年 米国内分泌学会 FDA などから Propylthiouracil(PTU) による重篤肝障害に関する警告 が相次いで出された 重篤肝障害の頻度 小児 1 人 /1000 人 成人 1 人 /10000 人 米国甲状腺学会 (2011) でも 日本甲状腺学会でも バセドウ病の抗甲状腺薬治療の第一選択は MMI とされた
メルカゾール 1 日 3 錠 分 1 で始める * 重症 (FT4 値が 7ng/dl 以上 ) の場合は 6 錠 / 日 分 2 以下の場合はプロパジール ( チウラジール ) で治療する 1. 妊娠のfirst trimester 2.MMIで副作用がでたとき ( 重篤でない ) で 手術 RIが選択肢にない場合 3. 生命にかかわる重症の中毒症のとき PTU は T4 から T3 への転換を抑える作用を持つという理由
MMI, PTU の治療効果の比較研究の結果からみると
治療開始後 4 週間 8 週間 12 週間で甲状腺機能が正常になる人の割合は? MMI15mg/ 日で治療する MMI30mg/ 日で治療する FT4<7ng/dl( 未満 ) FT4 7nag/dl( 以上 ) 甲状腺機能が正常化した人の % 4 週間後 40% 40% 8 週間後 80% 65% 12 週間後 90% 85% 1 か月位すると約半数の人が正常になります 3 ヶ月飲むとほとんどの人は正常になるでしょう
MMI3 錠 分 3 や PTU3 錠 分 1 で処方されていることがあるが 問題はないか?
血中の半減期をみますと MMI 30mg, PTU 300mg 経口投与後の血中濃度の推移 MMI PTU 半減期は 6 時間 半減期は 75 分
経口投与後の甲状腺内の MMI 濃度 MMI 投与後の時間 MMI10mg 投与 3-6 時間後で甲状腺内の濃度は血中濃度の 5 倍 MMI10mg 投与 17-20 時間後で甲状腺内の濃度は血中濃度の 60 倍 MMI の甲状腺内の濃度は 血中濃度に比較して非常に高く しかも 20 時間後でも下がらない 実際には CMI が投与されている CMI は 経口投与後直ちに MMI に転換されて効力を発揮する Jansson R;JCEM 57:129-132,1983
MMI はどのくらいの時間効いているのか 放出された放射性ヨード ( % ) 100 80 60 40 20 0 2.2 時間 後 5.9 時間 後 13.4 時 間後 MMI 服用後の時間 Perchlorate discharge test 123I を静注後 30 分で甲状腺摂取率を測定し すぐにパークロレートを静注 30 分後に甲状腺摂取率を測定する 有機化されていないヨードは放出されるので 放出された 123I を測定すると 抑制作用が分かる 25.1 時 間後 MMI 5mg MMI 20mg 甲状腺内濃度の推移と矛盾しているが MMI 20mg では 24 時間後もある程度効いている という結果
MMI の血中の半減期は 6 時間と長くないが 甲状腺内に濃縮されて 24 時間後でも効果はありそう PTU も甲状腺内には濃縮されるようであるが 詳細はわかっていない では 実際の患者ではどうなのか? 良くなる
PTU3 錠分 3 と分 2 の比較 R.N. 51 歳女性バセドウ病 PTU 3 錠 分 3 でよく効いている PTU では 同じ量を飲んでいても 分 3 から 分 2 にすると効果が弱くなる 2011 6/7 9/6 12/6 2012 3/6 FT3 5.17 FT4 1.63 1.33 0.45 1.18 TSH <0.01 <0.01 0.016 <0.01 TRAb 11.8 >40 >40 PTU 3T, 分 3 3T, 分 3 3T, 分 2 (2,0,1) 3T, 分 3 FT3,FT4 が高くなった PTU3T 分 3 で治療している そこで PTU3 錠 分 2 にすると
PTU6T 分 2 と分 3 の比較 および MMI 分 1 の比較 K.K. 44 歳女性バセドウ病 PTU 6T 分 2では 効いていない 2010 12/8 2011 4/6 6/1 7/1 FT3 4.65 3.04 - FT4 1.17 1.89 1.12 0.96 TSH 0.137 <0.01 <0.01 - TRAb 2.8 8.2 PTU 6 錠 分 2 6 錠 分 3 MMI 2 錠 分 1 1.5 錠 分 1 PTU 6T, 分 3 にした PTU 6T 分 3 にしてよく効いた 妊娠をあきらめて MMI2T, 分 1 に変更 PTU は分 3 でないと効かないのに MMI は分 1 でもよく効いている
MMI 初期投与から 分 1 で良い質問 ;MMI を 1.5 錠 0.5 錠にして欲しいと医師から指示されることがあるが どうか? 1 錠 / 日と 2 錠 / 日を交互に投与 隔日に 1 錠投与で OK PTU 分 1 では 効果が弱い 機能亢進時には 分 3 にする バセドウ病の活動性が落ちてきたら 1-2 錠を分 1 で投与して OK である
薬を飲み始めてから体調も良いまだ薬を飲まないといけないのか? どのくらい飲めば 寛解しやすいか? 中止しても良いのはどんな状態か?
方法 患者をあらかじめ決められた投与期間群にランダムに割り付けて 決められた期間服薬した後に患者の状態にかかわらず 投薬を中止してその後の経過を観察する
再発率 ( % ) 60 50 40 30 20 10 0 6 M 58 % 18 M 38 % P<0.05 Allannic 1990 ATD 後の観察期間 2 年 6 ヶ月に比較して 18 ヶ月間では寛解率は上がる 6 ヶ月以上 治療したほうが良いことが分かります
再発率 ( % ) 60 50 40 30 20 10 6 M 58 % P<0.05 18 M 38 % 42 ヶ月まで治療して治療成績を見てみると 少しは良くなるが 有意な寛解率の上昇は見られなかった 1.5 年以上治療してもそれほど寛解率は上がらない 18 M 36 % 42 M 29 % NS 0 Allannic 1990 Maugendre et al 1999
治療期間が 1.5 年を越えても寛解率が高まるエビデンスはない であれば 1.5 年飲んで中止しても良いのか? しかし それでは 再発する人が半分位いる できれば寛解することが予測されるものに中止したい
バセドウ病の活動性がなくなっていることが分かれば良いが その判断が難しい これまでバセドウ病の活動性を判断する方法が検討されてきたが確実なものがない ということで バセドウ病薬物治療ガイドライン委員会では 現時点で実際的な 中止の目安 を作りました
バセドウ病が寛解しているかどうかを正確に判断する方法はまだ見つかっていない 最少量の抗甲状腺薬 ( 隔日に 1 錠 ) で一定期間 甲状腺機能が正常であることを確かめた後に 投薬中止を検討することである 隔日 1 錠で 6 ヶ月から 1 年間 甲状腺機能が正常にコントロールされていれば 中止しても良い
抗甲状腺薬治療 副作用かどうかの判断の仕方 対応法
重大な副作用には, 無顆粒球症, 重症肝障害, 多発性関節炎,MPO-ANCA 関連血管炎症候群などがある. 特に無顆粒球症は 現在でも亡くなっている方がいて 注意が必要です 軽度な副作用としては, 皮疹 ( 蕁麻疹 ), 軽度肝障害, 筋肉痛, 関節痛, 発熱などがある 皮疹 肝障害などの判断の仕方で薬は使えるのに 諦めてしまわれることが多い
メルカゾールを始める前に CBC と血液生化学検査を行う ( 副作用観察のため ) 治療開始後 3 ヶ月間は 2 週間ごとに GOT, GPT, ALP, γ-gtp, T-Bil, 白血球 白血球分画を検査し 副作用の有無をチェックする 抗甲状腺薬を最初に処方するときは 必ず 副作用 ( かゆみ 発疹 肝障害 関節痛 無顆粒球症など ) について書いた文書を渡して 説明してください 特に無顆粒球症については丁寧に
無顆粒球症を見逃さないためのカードと説明の仕方 無顆粒球症は 毎回の診察時の検査だけでは見逃すことがあるので 咽頭痛 発熱などの風邪様の症状があれば 薬を中止して 連絡するか医療機関を受診するように 医療機関を受診したときは 必ず白血球と分画を測定してもらうように 表面 : 患者さんへのメッセージ 裏面 : メルカゾール処方医以外の医師へのメッセージ
抗甲状腺薬と甲状腺ホルモンが一緒に処方されている間違っていないのか?
通常は しかし バセドウ病の活動性が強かったり変動したりする時は 甲状腺機能を安定させるのが難しい場合がある MMI で甲状腺ホルモンの合成を抑えて 甲状腺から出てくるホルモン量を調度良いレベルにする TRAb 刺激 ホルモン産生亢進 血中 FT4 の正常範囲
このように大量の MMI を飲んで甲状腺から出るホルモンを少なくしておいて甲状腺ホルモンを補えば 甲状腺機能は安定する 大量の MMI を投与する TRAb 刺激 ホルモン産生を完全に抑制 血中 FT4 の正常範囲 正常 甲状腺ホルモンが低下してしまうが こうしておいて 足らない分の甲状腺ホルモンを飲む
この治療法は 甲状腺機能が正常になっても抗甲状腺薬を減量しないで大量使い続けることから 抗甲状腺薬の免疫抑制作用によって これまで寛解率を上げると考えられて行われてきた経緯があるが, 現在は否定的である. したがって, この治療法は, 甲状腺機能を安定させ, 通院回数を減らし, 定期検査の負担を軽減するためのものと考えてよい.
抗甲状腺薬単独で甲状腺機能をコントロールするのが難しい場合 TSH 受容体抗体が高値で病勢が強く変化しやすい症例が多い 特に 甲状腺腫が大きく FT4 を正常にコントロールすると FT3 は高値を持続し,FT3 の正常化を目指して抗甲状腺薬を増量すると FT4 が低下し TSH が上昇してくる例 (T3 優位型 ) は適応である もちろん MMI が効きすぎたときにも使われる
T3 優位型のバセドウ病 S.I. 32 歳 バセドウ病 女性 巨大な甲状腺腫 195gをもつ重症例 MMI 8 錠 / 日で治療を開始した よく効いていてFT4は 低値になっている FT3は高値のままである T3 優位型という このまま続けるとどうなるか? 減らすと? 続けるとTSHが高くなり甲状腺が大きくなる 減らすとT3が高くなる そこで MMIは8 錠 / 日のままで L-T4 75μgを加えた 2005 3 月 9 日 3 月 22 日 4 月 12 日 5 月 17 日 7 月 12 日 FT3 (2.2-4.1) 19.0 10.2 5.56 2.88 2.29 FT4 (0.8-1.9) 4.48 2.6 0.69 0.90 0.82 TSH <0.01 <0.01 1.46 TRAb 22.3 MMI 8T 8T 8T 8T 8T L-T4 75μg 75 75
薬を飲みながらでも子供は作れますか? 胎児の甲状腺機能は低下しませんか? 奇形児は生まれませんか?
抗甲状腺薬投与中の母と胎児の甲状腺の関係 TSH 受容体抗体 TSH リセプター 母甲状腺 T3, T4 抗甲状腺薬 母体が抗甲状腺薬を内服していることは好都合で 薬は胎盤を通過して胎児の甲状腺に働き 胎児が甲状腺機能亢進症にならないように抑えてくれます 児甲状腺 TSH 受容体抗体は胎盤を通過して 胎児の甲状腺も刺激されます
バセドウ病患者における母親と胎児の FT4 の相関を見ると 抗甲状腺薬を飲んでいてもいなくても FT4 濃度は母子で相関します 胎児 胎児のほうが効きやすい 母親 MMI と PTU で差がない
胎児の甲状腺機能に関しては 妊娠中は問題はない 薬は胎児のほうが効きやすいので 妊娠中は母親の甲状腺機能は正常の高めにコントロールしておく
一般的な先天奇形については 妊娠中に抗甲状腺薬を内服してもその頻度は健常妊婦と差はないことが 報告されていた しかし 2000 年頃から メルカゾールを妊娠初期に内服した方の子どもに後鼻孔閉鎖 食道閉鎖 臍帯ヘルニア 臍腸管遺残 頭皮欠損などの希な奇形が見られることが報告されるようになった これらの特殊な奇形は 妊娠初期にメルカゾールを 6 錠服用していた 112 人を調べた調査で 1 例も見られていないので メルカゾールが関係するとしてもそれだけでは起こらない しかし 通常は 3 千 ~2 万人に一人くらいしか見られない稀な奇形が メルカゾールを内服していた方の子どもに見られたということで メルカゾールを内服していると頻度が上がる可能性があると考えられてきた
最近我が国で大規模な調査が行われた 対象は バセドウ病患者で妊娠初期に メルカゾールを服用した プロパジール ( チウラジール ) を服用した 抗甲状腺薬を服用していなかった 1,231 名 1,399 名 1,906 名
一般的に見られる奇形の頻度は 3 群で差はなかった ( バセドウ病以外の方を含めた 92,256 名を対象にした全国調査の結果の 2.1% と同等 ) MMI 内服群では MMI 関連奇形が 1231 例中 22 例 (1.8%) に見られた MMI 関連奇形は PTU 内服群 無内服群薬には見られなかった 内訳は 頭皮欠損臍帯ヘルニア臍腸管異常食道閉鎖食道狭窄 7 例 6 例 7 例 1 例 1 例 % 5 4 3 2 1 1.8 2.1 1.9 2.2 MMI 関連奇形 一般に見られる奇形 0 投薬なし PTU MMI
頭皮欠損 Aplasia cutis
メルカゾールを妊娠初期に服用していると その児にメルカゾールに関連した奇形の生じる可能性はある 頻度は 2% 程度で そのほとんどが臍 ( へそ ) に関係する奇形か 頭皮の一部分が欠損するものである MMI 関連奇形は 妊娠 4 週から 9 週の終わりまで MMI を休薬すればほとんど回避できる
妊娠を希望するバセドウ病患者に対しては あらかじめ PTU に変更して治療しておくか MMI 少量でコントロールできるようであれば 妊娠初期 MMI を中止する方法をとる 甲状腺機能のコントロールに MMI が一日 2 錠以上必要な患者では 手術治療 アイソトープ治療をした後に妊娠したほうが良い
どのように説明すれば良いか?
1 PTU 内服中に妊娠した場合 そのままプロパジールで治療を続けます 2 MMI 内服中に妊娠された場合 MMI と関連する奇形の頻度は 2% 程度で そのほとんどは手術によって良くなるもので 中絶そのものにもリスクがあるので 中絶をこちらから勧めるということはありません MMI と奇形に関して 現在分かっているすべての情報を説明して 妊娠を継続するかどうか決めていただく
薬を飲んでいるが 出産後授乳して良いですか? とよく聞かれます
PTU 400mg, MMI 40mg 経口投与後の血清中 母乳中の濃度 MMI PTU 母乳 血清 血清 母乳 母乳中濃度は血清中と同じである 母乳中に 10 分の 1 くらいしか出ない したがって 授乳中は PTU が良いとされている では PTU は 何錠使っても良いのか?MMI は使えないのか?
PTU, MMI を継続服用して すべて母乳で哺育した小児の甲状腺機能を調べた成績から ( データは省略 ), 日本甲状腺学会のガイドラインでは 300mg/ 日以下の PTU 10mg/ 日以下の MMI であれば, 全て母乳で哺育しても十分安全であり, 乳児の甲状腺機能を検査する必要はないと されている
時間の関係で 甲状腺機能低下症にうつらせていただきます
ちょっと休憩
甲状腺ホルモンが不足する疾患はすべて薬物治療の対象か?
甲状腺ホルモンが不足する疾患 原発性甲状腺機能低下症 橋本病 萎縮性甲状腺炎 医原性甲状腺機能低下症 アミロイドシス 強皮症 先天性疾患 二次性甲状腺機能低下症 三次性甲状腺機能低下症 末梢型甲状腺機能低下症 一時的な甲状腺機能低下症 ヨウ素摂取の推奨量は 1 日 0.15 mg 昆布の佃煮 5g 中のヨウ素量は 10mg 手術や放射線によって甲状腺が破壊されて 甲状腺の働きが悪くなる医原性甲状腺機能低下症を場合を除けば ほとんどは橋本病によるもの ヨードの過剰摂取 ( 根昆布 イソジンガーグル ) による機能低下症など一過性で治ってしまうものに注意 一過性でなければ 甲状腺機能低下症の場合は すべて薬物治療の対象と考えて良い
甲状腺ホルモンを投与することによって 組織中の甲状腺ホルモン濃度を正常化し, 甲状腺ホルモン不足によって生じている異常を元に戻すことにある. この目的のために 合成 T4 製剤が用いられる なぜ T3 製剤は使われないのか なぜ乾燥甲状腺末は使われないのか その理由は
T4 製剤のみで治療をしても体内で T3 が産生されて甲状腺機能は正常に保たれる 血液中の T4 はすべて甲状腺から分泌されたものであるが, 100% 甲状腺 20% 血中の T3 は 甲状腺から出るのは 20% で 80% は末梢で T4 から転換してできたもの 血 中 T4 T3 ( 活性型 ) 80% 末梢組織 T4 T3
T3 製剤だけでコントロールしようとすると 少量を頻回に投与しなければ 血中濃度が機能亢進のレベルにまで上昇して危険 血中 1 日必要な T4,T3 量を 1 度に投与すると 1 日必要量 50 血中濃度 末梢組織 100% 甲状腺 T4 T3 ( 活性型 ) 血中濃度 10 µg /dl : 0.1 µg /dl = 100:1 一日産生量 90 µg : 30 µg = 3:1 血中濃度は T4 20% 0.18 倍 : 6 倍 半減期 7 日 : 1 日 T3 80% T3 の血中濃度は T4 の 100 分の 1 と低いが 1 日に必要な T3 量は多い T4 の血中濃度は変わらないが T3 の血中濃度は正常の 6 倍になる
合成 T4 製剤を少量から初めて 徐々に増やして 適性投与量にもっていくということである では 薬剤師に必要な知識とは? チラージン S についての問い合わせから考えてみますと
チラーヂン S についての問合わせ 1 相互作用に関する質問 ヨード含有食品 製剤との相互作用は ヨード含有食品以外の食物との相互作用は 鉄剤 アルミニウム含有制酸剤との併用は 炭酸カルシウム含有製剤との併用は 鉄 アルミニウム カルシウム以外の金属イオン含有製剤との併用は 2 投与方法 ( 治療 ) に関する質問 服用時期と服用回数は 抗甲状腺剤と併用することがあるか T3 と T4 を併用することがあるか 甲状腺癌における甲状腺摘出後のホルモン補充方法は FT3 FT4 は正常化したが TSH の抑制が得られない 検査のために 甲状腺ホルモン剤を中止することがあるか 3 製剤について 乾燥甲状腺 T4 T3 の換算量は チラーヂン末中の T3 と T4 の含有量は 副作用にはどのようなものがあるか ヨードアレルギーに甲状腺ホルモン剤を投与してよいか 4 経口投与以外の投与方法 手術などで経口投与できない場合は 経口以外の投与方法は ( その 1 注射剤 注腸剤 ) この中で 専門医の立場で薬剤師の方にお話しておきたいものを選んでみました
1. T4 製剤の服用時期と飲み方 2. 適正投与量について 3. T4 に加えて T3 も投与したほうが良いのか 4. T4 補充量を変更していないのに 血中の TSH 値が高くなったりするのは? 5. 妊娠したときの治療は
L-T4 は何時飲めば良いか?
服薬を忘れないという点で 朝食後に処方されていることが多い しかし, 食事中の繊維や薬剤が吸収を阻害することがあるので常に一定の吸収を得るためには 空腹時に服用しなければいけない L-T4 は 朝食 30-60 分前 あるいは寝る前 ( 夕食後 4 時間 ) に水で飲む 吸収に影響を与える物質 薬品とは一緒に飲んではいけない後で詳しく説明しますが 野菜ジュースコーヒー鉄剤 胃薬など
最初は どのくらいの量から始めればいいか
これまでは 少量からゆっくりと増量して行くほうが安全という考えで治療が進められていたが L-T4 を飲んでも 血中濃度はそれほど上がらない T4 が直接作用するのではなくて T3 に変わってから効いていく ということから それほど慎重でなくても良いということになってきた
若い成人の顕性甲状腺機能低下症の治療は full replacement doses で治療開始を考えても良い 50-60 歳以上の顕性甲状腺機能低下症は 冠動脈疾患がない場合は 50μg から開始を考える
L-T4 の投与量があっているかどうかどのようにして決めればいいか
適正な甲状腺ホルモンの投与量とは, 体のすべての組織において甲状腺ホルモンの濃度が正常になる量ということであろう. 組織中の甲状腺ホルモン濃度が正常であるかどうかを正確に判定できる指標は 下垂体からの TSH 分泌のみなので 血中 TSH 値が正常範囲に入る服用量を適正補充量としている
潜在性甲状腺機能低下症の頻度 すなわちFT4は基準値内であるが TSHが高値のものは約 20% である 骨量が減少する可能性 ( 閉経後の女性では特に注意 ) 心房細動の発症率が上がる (60 歳以上では 2.8 倍になる ) 潜在性甲状腺機能亢進症の頻度 すなわちFT4は基準値内であるが TSHが低値のものは約 20% である 動脈硬化がすすむ可能性がある ( 虚血性心疾患の頻度が上がる ) TSH を正常範囲にコントロールすることが大事であるしかし 心疾患を持つもの 後期高齢者では TSH を少し高めにコントロールする ( TSH 5-7μU/ml を目標 )
甲状腺が健常な場合 血液中の T3 の 80% は末梢組織で T4 から作られたものであるが 20% は甲状腺から分泌されたものです T4 製剤だけで治療をすると甲状腺から分泌されている T3 の分 (20%) が不足する可能性がある 100% 甲状腺 20% この分が不足する可能性がある補うべきか? 血 中 T4 T3 ( 活性型 ) 80% 末梢組織 T4 T3
組織中の T4, T3 濃度を調べてみると J Clin Endocrinol Metab 90: 4946 4954, 2005
T4 で治療 1.6μg/100 g bwt/day T4+T3 で治療 (1:0.2) 0.90μg/100 g bwt/day 0.20μg/100 g bwt/day T4 T3 TSH T4 T3 TSH 血中 正常正常正常正常正常 脳 正常正常 下垂体 正常正常 肝 正常正常正常 腎 正常正常正常 肺 正常正常 心正常 正常正常 筋肉 正常正常 (J Clin Endocrinol Metab 90: 4946 4954, 2005) T4 だけで治療した場合は すべての組織を正常にすることはできない T3 も投与すると全て正常にすることができる
Smith Bunevicius Walsh Sawka Clyde Siegmund Saravanan Escobar- Morreale Appelhof T4/T3 量可変可変可変可変可変可変可変固定可変 デザイン交差交差交差平行平行交差平行交差平行 患者数 87 33 101 39 44 23 573 26 130 結果の判定 甲状腺機能 QOL, Mood, Psycho 利点なしありなしなしなしなしなしなしなし 不快感ありなし - - - ありなしありあり 患者の選択 T4 T4 + T3 同じ - - - - T4 + T3 T4, T3 併用治療は 最初 QOL, Mood, Psycho に効果があると報告されたが その後の研究ではそれは確認されなかった 今のところは 併用治療のほうが良いとは言えない T4 + T3 併用治療に明らかな利点があることが証明されるまでは L-T4 単独が薬剤選択となる
同じ量を飲んでいるのに不足することがある何故か? 患者自身の甲状腺ホルモン分泌能の変化によってこのような状況が生じる可能性もあるが多いのは
食後に薬をのんでいる場合 特に野菜ジュースや青汁などと一緒に飲んでいることが多い このような患者を見たら 何時薬を飲んでいるかを聞いてください 食後に飲んでいるとしたら 繊維性のものを多くとっていないか 他の薬と一緒に飲んでいないか聞いてください T4 製剤以外にどんな薬を飲んでいるかを聞くことが大事そして 空腹時に薬をのむように指導してください ( 起床時か眠前 ) 甲状腺ホルモンの必要量に影響を与える状況 補助食品 薬剤について説明します
甲状腺ホルモンの必要量に影響を与える状況及び補助食品 甲状腺ホルモンの必要量 減少 増加 高齢者男性ホルモン治療 妊娠 状況 補助食品 吸収不良をおこす消化管疾患小腸粘膜疾患腸が短い ( 小腸腸バイパス術 ) 胃酸分泌低下 ( 慢性胃炎など ) 胃切除後吸収を抑制するもの高食物繊維食品 ( 野菜ジュース ダイエット食品など ) コーヒー
甲状腺ホルモンの必要量に影響を与える薬剤 甲状腺ホルモンの必要量 増加 薬剤 1) 吸収を抑制する薬物高脂血症治療薬 コレスチラミン コレスチミド ( クエストラン コレバイン ) 貧血治療薬 鉄剤 ( フェログラデュメット スローフィー テツクール S) 胃薬 アルミニウム含有制酸剤 : スクラルファートなど ( アルサルミン マーロックス コランチル SM 酸 キャベジン ) など 亜鉛含有制酸剤 : ポラプレジンク ( プロマック ) プロトンポンプ阻害薬腸疾患治療薬 ポリカルボフィルカルシウム ( コロネル ) 骨粗鬆症治療薬 グルコン酸カルシウム ( カルチコール ) ラロキシフェン ( エビスタ ) 腎疾患治療薬 沈降炭酸カルシウム ( カルタンなど ) 活性炭 塩酸セベラマー ( レナジェル フォスブロック ) ポリスチレンスルホン酸ナトリウム ( ケイキサレート ) 抗菌薬 シプロフロキサシン ( シプロキサン ) 赤字は商品名
甲状腺ホルモンの必要量 増加 甲状腺ホルモンの必要量に影響を与える薬剤 他 薬剤 2) 代謝を促進する薬物抗けいれん薬 フェニトイン ( アレビアチン ヒダントール ) カルバマゼピン ( テグレトール ) フェノバルビタール ( フェノバール ) 抗結核薬 リファンピシン ( リマクタン リファジン ) 3)T4 T3 への代謝を減少させる薬物抗不整脈薬 アミオダロン ( アンカロン ) 4) 甲状腺ホルモン結合蛋白を増加させる薬物女性ホルモン剤 エストロゲン ( 卵胞ホルモン ) 選択的エストロゲンモジュレーター 抗悪性腫瘍薬 : タモキシフェン ( ノルバデックス タスオミン ) フルオロウラシル (5-FU) 骨粗鬆症治療薬 : ラロキシフェン ( エビスタ ) 機序不明セルトラリン ( ジェイゾロフト ) 脱ヨード酵素の合成障害セレニウム欠乏肝硬変 赤字は商品名
甲状腺ホルモンの必要量に影響を与える状況 補助食品及び薬剤
高食物繊維食品 : 野菜ジュース 青汁 ダイエット食品などコーヒー骨粗鬆症治療薬 ; ラロキシフェン胃薬 : アルサルミン マーロックス キャベジン プロマックなど貧血治療薬 : フェロ グラデュメットやフェロミアなどの鉄剤
青汁 甲状腺機能低下症で 75μg/ 日で甲状腺機能は正常にコントロールされていた患者 平成 24 年 3 月から 100μg/ 日 ( 起床時 ) に増量されているのに TSH が上昇してきた ということで当院受診 受診時 TSH 値は さらに上昇していた? 3-4 ヶ月前から薬を飲んで 20 分くらいして青汁をのむようになった
L-T4(200μg) 錠剤を水で飲んだとき コーヒーで飲んだ後の血中 T4 濃度の上昇 ( T4) を見ますと 平均値 * (nmol/l) ピーク値 (nmol/l) ピークに達する時間 ( 分 ) AUC (nmol/l 4 hours) 水で飲む 36.3±16.7 51.8±11.9 130±41 8696±1590 コーヒーで飲む 23.0±12.7 36.0±8.8 180±38 5592±1452 水で飲んだあと 1 時間後にコーヒーを飲む P<0.0001 36.2±16.1 NS P<0.05 52.0±8.5 NS コーヒーは イタリアンスタイル ( エスプレッソ ) *30, 60, 120, 180, 240 分後の T4 の平均値 P<0.05 125±44 NS P<0.05 8622±1481 NS Altered Intestinal Absorption of L-Thyroxine Caused by Coffee THYROID Volume 18, Number 3, 2008
プロトンポンプインヒビター (PPI) 慢性胃炎 胃切除後
甲状腺機能正常の多結節性甲状腺腫患者の TSH 値を 0.2μU/ml 以下に抑えるのに必要な L-T4 の投与量 患者数 TSH μu/ml FT4 ng/ml L-T4 投与量 P 値 μg/ 日 μg/kg/ 日 平均増加量 % 対照患者 ( 胃疾患なし ) 135 0.12 ±0.05 1.48 ±0.26 100 (86-100) 1.53 (1.40-1.62) - HP(+) 非萎縮性胃炎 53 0.11 ±0.04 1.53 ±0.22 125 (112-125) 1.87 (1.78-2.03) 22 <0.001 萎縮性胃炎 60 0.11 ±0.06 1.50 ±0.24 125 (113-150) 1.95 (1.81-2.2) 27 <0.001 胃炎があると必要量は 1.2-1.3 倍に増える ピロリ菌を除菌すると L-T4 の必要量は少なくなる
甲状腺機能低下症 平成 21 年 1 月から L-T4 25μg/ 日で甲状腺機能は正常に コントロールされていたところが 平成 23 年 4 月に受診された時に TSH が上昇していました何かなかった? 2011 年 1 月からパリエットを開始した 4 月の受診のあとパリエットは中止した正常に戻っている
けいれん治療薬 : アレビアチン ヒダントール テグレトール フェノバール 抗結核剤 : リファンピシリン
56 歳女性甲状腺機能正常の橋本病患者リファンピシンの例 結核性リンパ節炎のためにリファンピシンを飲みだしたら TSH が上昇した T4 を中止してもリファンピシンを中止したら TSH は上がってこない リファンピシン L-T4 T4 TSH リファンピシン L-T4 リファンピシンを再開すると再び TSH の上昇が見られている リファンピシンを飲んでも 甲状腺が正常の人では異常はでないが 橋本病では機能低下になることがある 機能低下症のひとでは L-T4 の必要量が増える
吸収不良を起こす疾患 ; 胃切除後 小腸疾患 妊娠
胃切除術後 M.M. 60 歳女性橋本病甲状腺機能低下症 201209 2011 8/22 FT4 値 1.07 2011 9/13 胃の亜全摘術 2012 2/16 2012 5/17 2012 8/16 0.92 1.19 1.21 TSH 2.1 16.5 12.8 1.7 L-T4 投与 100μg/ 日週に 6 回 100μg/ 日週に 4 回 125μg/ 日 125μg/ 日 125μg/ 日週に 1 回 125μg/ 日週に 3 回 L-T4 で甲状腺機能は正常にコントロールされていた方です 9 月に胃癌のために胃の亜全摘術をうけました 5 ヶ月後受診されたとき L-T4 は忘れずに服用されていましたが TSH が上昇していました 胃切除術をうけると甲状腺ホルモンの必要量は増える
妊娠と甲状腺機能低下症は 今最もホットなところです その理由は 妊娠中の TSH の基準値が 2.5μU/ml 未満と非妊娠時と異なること TSH が 2.5μU/ml を少し上回る程度のごく軽度の機能低下症でも 妊娠の経過や 児の IQ に影響が出る可能性があること などからですしかし 今日はその話をする時間がありませんので 甲状腺ホルモン補充療法中の患者さんの妊娠について話をします
どうすれば良いかですが
TSH 1.0 ±1.14 FT4 index 8.8 ±1.2 L-T4 投与量 妊娠週数 妊娠前 10 20 30 38 妊娠前を 1.0 とした時 4.2 ±3.8 7.8 ±1.8 1.29 ±0.25 2.3 ±3.2 8.9 ±1.5 1.48 ±0.18 1.3 ±1.5 8.5 ±1.7 1.48 ±0.15 1.0 ±0.9 8.5 ±1.8 1.47 ±0.17 P value by ANOVA 0.002 0.33 <0.001 TSH を正常に保つのに必要な L-T4 量は妊娠中 1.3-1.5 倍に増える N ENGL J MED 2004;351:241-9
3.5 L-T4 の投与量を最初に増量した妊娠週対象 ;11 人の甲状腺機能低下症患者 3 2.5 TSH が 5.0μU/ml を超えた時に増量を開始している 2 1.5 症例数 1 0.5 0 4 6 8 10 12 14 16 18 妊娠週 L-T4 の増量を開始したのは 4.4 から 16 週で 中央値 8 週
妊娠時には甲状腺ホルモン必要量が増加するので 妊娠したら, すぐに受診するように指導する. 必要量の増加は早いものでは妊娠第 4.4 週で始まる 妊娠が確認され次第, 直ちに内服 T4 量を 1.3 から 1.5 倍に増量する. 妊娠中の甲状腺機能の管理目標値 妊娠前期 TSH 2.5μU/ml 未満 妊娠中 後期 TSH 3.0 μu/ml 未満 妊娠を考えている女性については 妊娠の前からTSHが2.5mU/ml 未満になるようにコントロールしておくことが大事である
最後に 患者さんに聞かれたときどのように答えれば良いでしょう
市販薬の中にヨードが入っていないか 交感神経や副交感神経を刺激する薬が入っていないかです ヨードは入っていても短期間であれば問題ありません イソジンガーグルなど 自律神経を刺激する薬は 甲状腺機能が正常であれば心配はありません
専門家と同じレベルの診療が簡単にできるように 甲状腺の患者さんが持つあらゆる不安や疑問に答えています