熊本大学薬学部附属育薬フロンティアセンター 臨床薬理分野平田純生
ある問い 合わせより
育薬フロンティアセンターへの問い合わせより 症例 1 85 歳女性 身長 147cm 体重 26kg 血清 Cr 値 0.57mg/dL, BUN21mg/dLの患者に腎排泄性のクラビット R が常用量の500mg/ 日処方されました 腎機能を推算するとeGFRは74mL/min/1.73m 2 で高齢なのに正常になりますが 推算 CCr は 29.62mL/minになりました この差はちょっと大きいような気がします egfrでは正常腎機能なのに 推算 CCrでは高度腎障害となります 添付文書では20 CCr<50 ml/minでは 初日 500mgを1 回 2 日目以降 250mg を1 日に1 回投与する になっていますが 疑義紹介すべきでしょうか?
体重と eccr egfr の関係 85 歳女性 血清 Cr 値 0.57mg/dL 身長 147cm の場合 CG 式による推算 CCr (ml/min) 70 60 50 40 標準化 egfr 74mL/min/1.73m 2 薬物投与設計には使わない 個別 egfr 45.79mL/min 70 60 50 40 標準化 egfr (ml/min/1.73m 2 ) 個別 egfr (ml/min) 30 推算 CCr 29.62mL/min 20 20 20 26 30 40 50 60 70 体重 (kg) 30
年齢と eccr egfr の関係体重 26kg の女性血清 Cr 値 0.57mg/dL 身長 147cm の場合 80 80 70 70 CG 式による推算 CCr (ml/min) 60 50 60 50 標準化 egfr (ml/min/1.73m 2 ) 個別 egfr (ml/min) 40 40 30 30 20 20 40 50 60 70 80 85 90 年齢
育薬フロンティアセンターからの回答 egfr(ml/min/1.73m 2 ) は CKD のステージ分類に用いるものであり ( 体格指標が全く考慮されてない ) 薬物投与設計には個別 egfr(ml/min) を用います egfr はやせた高齢者では過大評価されやすいです Cockcroft-Gault 式による推算 CCr では身長が考慮されていないため 肥満患者では過大評価してしまう さらに高齢者で低めに推算される 推算 CCr が合っていたのは偶然?26kg で血清 Cr0.57 は BUN/Cr 比が 20 以上のため 脱水による軽度腎機能悪化と考えられます 痩せた高齢者では血清 Cr 値を基にした推算式は使えなません そのため実測 CCr かシスタチン C による個別 egfr の推算が推奨されます
血清クレアチニンの高い人 低い人 SCr7mg/dL SCr1.2mg/dL 痩せているか筋肉質かを自分の目で見て判断するだけではなく 活動度もみましょう SCr0.7mg/dL 長期臥床高齢者 SCr0.2mg/dL 長期経管栄養患者は?
CKD の重症度分類 (CKD 診療ガイド 2012)
フレイル (Frailty) は介入により再び健常な状態に戻るという可逆性が含まれる ( 老年医学会のステートメント ) 予備能力 Aging ( 加齢 ) フレイル サルコペニア 疾患 ストレス No Frailty ( 健康 ) Frailty ( 虚弱 ) 健康寿命 要支援 要介護の危険が高い状態 生物学的寿命 Disability ( 身体機能障害 ) 要支援 要介護状態 死 出典 : 長寿医療研究センター病院レター第 49 号虚弱 ( フレイル ) の評価を診療の中に http://www.ncgg.go.jp/hospital/pdf/news/hospitalletter49.pdf
フレイルサイクル 加齢に伴う食欲不振 食事量低下 慢性的な低栄養 サルコペニア 加齢に伴う筋肉量低下 疾患 エネルギー消費量低下 筋力低下 活動量低下 身体機能低下 Fried L.P et al: J Gerontology 56: M146-157, 2001
年齢とサルコペニアの割合 70 歳以下の高齢者の 13-24% 男性 女性 60 割 合 ( % ) 50 40 30 20 10 0 70 以下 70 ~ 74 75 ~ 80 80 以上 年齢 ( 歳 ) Baumgartner RN, et al. Am J Epidemiol 147 : 755-763, 1998
クレアチンとクレアチニンの関係 クレアチン 主に骨格筋に貯蔵平均約 100g だが筋肉量に比例する 筋肉 クレアチニン 1 日約 1g が尿中に排泄 約 1% 合成 骨格筋由来で尿中に排泄されなかった最終代謝産物 ( 窒素老廃物 ) の血清 Cr 値として測定腎機能評価に用いている
イヌリンクリアランス測定プロトコール イヌリン投与開始 投与前 300mL/hr 100mL/hr 30 分 45 分 60 分 75 分 90 分 105 分 120 分 飲水 500mL 採血 飲水 60mL 飲水 60mL 飲水 60mL 飲水 60mL 排尿 採尿採尿採尿採血採血採血 1) 検査当日は絶食 ただし 飲水は自由 2) イヌリンリード注 1 バイアル (40ml: イヌリン 4g を含む ) を添付の生理食塩水 360mL に希釈 3) 投与前に採血 飲水 500ml 4) 希釈したイヌリンを静脈内注入する 輸液ポンプを用いて 開始 30 分は 300mL/hr その後は 100mL/hr で 60 分間投与する 5) 採血を投与前 45 分後 75 分後 105 分後に行う 6) 開始前に全排尿し その後 30 分おきに排尿させる
CG 式作成に用いられた 249 名の年齢 腎機能と血清 Cr 値 年齢の範囲平均年齢 n 平均血清 Cr 濃度 (mg/dl)* 平均実測 CCr (ml/min)** 平均 Cr 排泄量 (mg/kg/24hr±sd) 18-29 24.6 22 0.99 114.9 23.6±5.0 30-39 34.6 21 1.08 98.6 20.4±5.1 40-49 46.2 28 1.17 95.4 19.2±5.8 50-59 54.4 66 1.49 77.9 SCrは上がらずCCrは低下 16.9±4.6 60-69 64.6 53 1.39 57.6 15.2±4.0 70-79 74.4 42 1.78 38.6 12.6±3.5 80-92 85.1 17 1.39 37.4 12.1±4.1 *:Jaffe 法で測定しているため 酵素法の値は0.2mg/dL 低めに測定される **: Jaffe 法で測定しているため 酵素法の場合は20~30% 高く測定される Cockcroft DW, Gault MH: Nephron 16: 31-41, 1976 より引用
患者個々の腎機能を正確に予測するには 日本人向けGFR推算式 Cr 年齢 性別 egfr ml/min/1.73m2 =194 Cr-1.094 Age-0.287 0.739 (女性) Cr 年齢 性別 体重 Cockcroft & Gault 法 推算CCr ml/min = 140 年齢 体重 kg 0.85 女性 72 血清Cr mg/dl ただし 体表面積 m2 = 体重 kg 0.425 身長 cm 0.725 0.007184 Du Bois D, Du Bois EF; Nutrition, 5(5), 303-313, 1989 未補正GFR推算式 ml/min Cr 年齢 性別 体重 身長 Cystatin Cによる新しい日本人向けGFR推算式 egfr ml/min/1.73m2 = 104 CｙｓC-1.019 0.996Age 0.929 女性 8
腎機能って何?
腎臓は何をやっている? 血清中で濾過できるものはすべて濾過し必要なものはすべて再吸収する 不要な物質は尿細管で分泌される 不要な老廃物 過剰なミネラルを濃縮して排泄することによって生体の恒常性を保っている 腎不全になれば不要な老廃物 ミネラルの血中濃度が 上昇する 尿素 尿酸 クレアチニン インドキシル硫酸 カリウム リン 何を測定すれば腎臓の機能を正確に評価できる?
血漿中の主な物質の排泄量 再吸収率 クリアランス 腎臓はグルコースなど必要なものはすべて再吸収し 不要なものはすべて排泄している
腎血流 1500L 原尿 150L 腎臓は働き者の臓器 体重の 1% に満たないのに循環血の 20% つまり 1500L/ 日の血流量がある そのうち 10% つまり 150L/ 日が細動脈から成る糸球体で濾過されて原尿になる 150L/ 日 =6L/hr=100mL/min=GFR 尿量 1.5L/ 日 血清 Cr 値 0.7mg/dL 150L= 約 1g だから随時アルブミン尿は 100mg/gCr のように表される そのうち 99% の水分 必要な栄養素を再吸収して 1.5L/ 日の不要な濃縮尿を生産している
腎臓の機能 腎血流 1500L/ 日 尿量 1.5L/ 日 99% の水が尿細管で再吸収 原尿 150L/ 日 (GFR)
イヌリンクリアランス (Cin) は gold standard 体内で代謝されない :CLtotal= 腎 CL 蛋白と結合しない 糸球体で 100% 濾過 イヌリン 輸入細動脈 ボーマン嚢 個人内では産生速度が一定体内で代謝されない :CLtotal= 腎 CL 蛋白と結合しないため100% 糸球体濾過され生理活性がない生体内物質クレアチニン 輸出細動脈 糸球体 糸球体で 100% 濾過 尿細管で分泌されない ヘンレのループ 尿細管でわずかに分泌される 尿細管で再吸収されない Cin 正常値 100mL/min 集合管 尿細管で再吸収されない CCr 正常値 120~130 ml/min
GFR( 糸球体濾過量 ) とは? 静注投与されたイヌリンは全く蛋白結合せず 糸球体で 100% 濾過され 尿細管で再吸収も分泌もされずにそのまま尿中に排泄される そのため濾過されたイヌリン量 = 尿中に排泄されたイヌリン量になるため 血漿 inulin 濃度 GFR = 尿中 inulin 濃度 尿量 / 日 GFR = 尿中 inulin 尿量 / 日血漿 inulin 濃度 GFR は時間あたりに濾過される原尿の産生速度 ( 限外濾過された濾液量 ) であるため腎機能正常者の GFR は GFR = 150L/ 日 6L/ 時間 =100mL/min
腎機能とは? BUN 腎機能が低下すると上昇しますが ごちそうを食べても上がる 脱水になっても消化管出血でも上がるので正確に腎機能を評価できない 血清クレアチニン男性の正常値は0.6~1.2mg/dL 女性の正常値は 0.4~1.0mg/dL 筋肉量の影響を受けるが腎機能が低下すると確実に上昇する 糸球体濾過量 (GFR) 腎臓の最も重要な機能である単位時間当たりの血液を濾過する量で規定した腎機能評価の指標 腎臓は糸球体という場所でごみを濾過している 100mL/min が正常値のため 60mL/min 未満は CKD 成績で 60 点未満は不可と考えると覚えやすいし 評価しやすい BUN/Cr は 10 が正常 20 以上は脱水を疑う
理想体重も体表面積も計算可能日本腎臓病薬物療法学会 http://jsnp.org/egfr/
血清 Cr による 腎機能の判断は もう終わりにしよう
腎機能に何が使われているか? 2012 年仙台市内の開業医向けアンケートでは 23 名の回答者のうち 腎機能の評価に何を使うかとの問いに対し 血清 Cr が 59% egfr36% が CCr は 5%( 腎専門医 ) 処方監査に利用している腎機能評価方法については, 血清 Cr,CG 式 CCr,eGFR の順に多い ( 和泉智, 他 : 日病薬誌第 46 巻 8 号 (989 1008)2010 年 ) ではこの患者の腎機能は正常ですか? 20 歳男性 180cm 70kg 血清 Cr 値 1.2mg/dL 80 歳女性 155cm 50kg 血清 Cr 値 1.2mg/dL
同じ血清 Cr 値 1.2mg/dL でも実際の腎機能は違う (Cockcroft & Gault 法による ) 140 クレ 120 アチ 100 ニン 80 クリ 60 アラ 40 ンス 20 (ml/min) 補正必要 20 歳男性 70kg では 97mL/min 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 血清 Cr 値 80 歳女性 50kg では 29mL/min
年齢別の CKD 頻度 (%) 50 40 高齢者を見たら CKD を疑え! 男性 (n=240.594) GFR(ml/ 分 /1.73 m2 ) 50~59 40~49 <40 頻度 30 20 10 女性 (n=333.430) GFR(ml/ 分 /1.73 m2 ) 50~59 40~49 <40 0 20 ~ 29 30 ~ 39 40 ~ 49 50 ~ 59 60 ~ 69 70 ~ 79 80 ~ ( 歳 ) 年齢 日本腎臓学会編 : CKD 診療ガイド 2012 を改変
146cm 43.5kgの女性を想像してみてください 血清Cr値が0.8mg/dLだったら egfrcreat 39.1mL/min egfrcys 15mL/min CG式CCｒ 35.3mL/min 村上茉愛19歳 体操五輪代表選手 血清Cr値0.8mg/dL 血清cysC 0.9 mg/l 85歳 毎日元気で農作業 血清Cr値0.5mg/dL 血清cysC 1.2 mg/l 85歳 長期臥床 経管栄養 で43.5kgを保っている 血清Cr値0.2mg/dL 血清cysC 1.6mg/L egfrcreat 60.2mL/min egfrcreat 65.4mL/min egfrcreat 233.0 ml/min egfrcys 105mL/min CG式CCr 77.67mL/min egfrcys 49.1mL/min CG式CCr 56.5mL/min egfrcys 26.5 ml/min CG式CCr 141.2 ml/min
血清クレアチニン値が 4mg/dL だから 透析導入はたいてい血清クレアチニン値 が 8mg/dL 以上になってから 私の血清クレアチニン値は 4mg だから 透析になる患者さんの半分の腎機能が 残っている
推算 CCr(mL/min) 血清 Cr 値 (mg/dl) 血清 Cr 値が急に上昇した? 80 60 40 20 推算 CCr 40 ヶ月 20 ヶ月 血清 Cr 値 血清 Cr 値 8mg/dL 以上 ( 透析導入ライン ) 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 0 10 ヶ月 0 10 20 30 40 50 60 70 時間推移 ( 月 ) 170cm 体重 63kg 発症当時 50 歳の男性を想定し CG 法によって推算 CCr を算出した
egfr の弱点は痩せ た高齢者の腎機能を 過大評価すること
症例 2 小柄な高齢者には egfr は要注意 有料老人ホームに長期入居の男性 年齢 90 歳 体重 37.7kg 身長 150cm 血清 Cr 0.34mg/dL BUN 15.1mg/dL 血清アルブミン 1.7g/dL の MRSA 敗血症患者に対し バンコマイシンの投与設計を行った場合 1 日本人向け GFR 推算式によると egfr (ml/min/1.73m 2 )=194 Cr -1.094 Age -0.287 =173.6mL/min/1.73m 2 のような高値が算出されるが 上記 egfrの値の単位は ml/min/1.73m 2 であり 体表面積補正されているため Du Boisの式を用いて体表面積補正を外すと BSA(m 2 )= 体重 (kg) 0.425 身長 (cm) 0.725 0.007184=1.27m 2 となり 173.6mL/min/1.73m 2 を1.27m 2 で割ると127.4mL/min となり バンコマイシンの目標トラフ濃度を原則としてeGFR (ml/min/1.73m15μg/ml 2 ) は薬物に設定しても 実測血清バンコマイシンのトラフ濃度は投与設計に使わない 検査データだけでなく 28μg/mLと高値になり バンコマイシンによる腎障害により 血清 Cr 値が患者の体格 活動度を自分の目で確認しましょう 7.6mg/dLに上昇し透析導入が必要となった
小柄な高齢者は egfr が高く推算されることがある MRSA 感染症に罹患しやすい症例は長期臥床の筋肉量が少ない高齢者が多い バンコマイシンの投与設計ではこのような症例では過量投与になる危険性がある
バンコマイシン腎症の悪循環 高齢者 トラフ値を 10μg/mL 未満を目標に 長期臥床 フレイル血清 Cr 低下 免疫能低下 MRSA 低感受性株の増加 院内感染 トラフ値を 10~20μg/mL を目標に 腎機能の過大評価 VCM の投与量増加 介入可能 腎障害が増加? 腎機能の低下 VCM 濃度がさらに上昇
egfr および CCr 推算式の問題点 血清クレアチニン値 0.6mg/dL 未満の高齢者では egfr または推算 CCr が大きな値になりがちである もともと egfr または推算 CCr ともに高齢者や小児には適応しにくい式であり 腎機能がよくて血清 Cr 値が低いのか? 栄養状態が悪くて血清 Cr 値が低いのか? 上記の見極めは数値のみでは困難であり 症例ごとに対応していくしかない 血清 Cr 値が 0.6mg/dL 未満であり 明らかに筋肉量の減少した症例では血清 Cr 値 0.6 を代入して補正するとほとんどの場合 予測精度が向上するが 可能な限り実測 CCr 値 0.715 またはシスタチン C により egfr を算出して投与設計する
血清 Cr 値を基に した腎機能推算式 の問題点
ダビガトランによる中毒性副作用症例 症例 3 80 歳代女性で ワルファリンカリウムから切り替えを行い 1 日 220mg/ 日を投与 投与開始から12 日目で血痰 鼻出血を認め 15 日目 ( 投与中止日 ) に血痰 呼吸困難を認め 救急外来に搬送され 翌日に死亡している 発症した副作用は 肺胞出血 呼吸不全 鼻出血 喀血 貧血 血尿 タール便 臨床検査値は 血清 Crが投与開始 50 日前に2.21mg/dL 投与中止日は4.2mg/dL BUNは投与中止日に53.8mg/dL ダビガトランの尿中排泄率は 85% と高く 70 歳以上の患者では 1 回 110mg を 1 日 2 回を考慮する 本症例は 38.9kg の体重だが 85 歳と仮定すると 血清 Cr2.21mg/dL であれば CCr は 11.4mL/min なので明らかに投与禁忌の症例 Cockcroft & Gault 法推算 CCr(mL/min)= (140 年齢 ) 体重 (kg) 0.85( 女性 ) 72 血清 Cr(mg/dL) 安全性速報 : プラザキサによる重篤な出血について. 2011 年 8 月, 日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社より引用
プラザキサの添付文書からわかること CL: 110mL/min Vd: 1.0L/kg fe: 85% BA: 6.5% PBR: 35% t 1/2 : 11~13hr CYP によって代謝されないが P- 糖タンパク質基質 推算 CCr を用いて投与量を決めてください だけではまた死亡者が出る きっと肥満患者で 常用量は 1 回 150mg を 1 日 2 回 ただし中等度の腎障害患者 ( CCr30-50 ) P- 糖蛋白阻害薬併用患者 70 歳以上の患者 消化管出血の既往のある患者では 1 回 110mg を 1 日 2 回を考慮する 透析患者を含む高度の腎障害 (CCr<30) では腎排泄性であり 出血の危険性が増大するため禁忌
体重と eccr egfr の関係 85 歳女性血清 Cr 値 1.0mg/dL 身長 150cm の場合 eccr (ml/min) 50 40 50 40 egfr (ml/min/1.73m 2 ) egfr (ml/min) 30 30 ダビガトラン TS-1 禁忌領域 30 40 50 60 70 80 体重 (kg) 本症例の体重が30~40kgであればCG 式によるCCrではダビガトランは禁忌のはずだが 50kg 以上であれば投与可能になるが 出血のリスクも増大する
年齢と eccr egfr の関係体重 40kg の女性血清 Cr 値 1.0mg/dL 身長 150cm の場合 CG 式による eccr (ml/min) 50 40 50 40 egfr (ml/min/1.73m 2 ) egfr (ml/min) 30 30 20 ティーエスワンダビガトラン禁忌領域 30 40 50 60 70 80 年齢 CG 式による CCr では若年者の腎機能高値 加齢による腎機能低下が顕著 かつては加齢とともに CCr は 1 年間に 1mL/min 低下すると言われていたが これは CG 式によるものであって 実際にはもっと緩徐に低下する
血清シスタチン C と 血清クレアチニン値の反応性 (mg/dl mg/l) 15 血清シスタチン C 濃度 (mg/l) 血清クレアチニン値 (mg/dl) 血清濃度 10 血清シスタチン C はクレアチニンよりも早期に上昇する 5 血清 Cr 値のブラインド領域 血清シスタチン C 値のブラインド領域 0 0 30 60 90 120 GFR (ml/ 分 /1.73m2)
シスタチン C の利点 シスタチン C は分子量 13,000Da の低分子蛋白で全身の有核細胞から常に同じ速度で産生される 血中のシスタチン C は腎糸球体から 100% 濾過され 近位尿細管で 99% 以上が再吸収されてアミノ酸に異化され シスタチン C として血中には戻らないため血漿濃度は GFR と相関する クレアチニンのように筋肉量や性差はなく年齢 食事 運動による影響も小さい 血清濃度は 0.5-1.0mg/L で約 10 倍で血清 Cr 値に近似し GFR のマーカーになり 尿中濃度は尿細管再吸収障害のマーカーになる 男性で 1mg/L 女性で 0.85mg/L 以上では異常 クレアチニンに比し腎機能低下の初期から上昇するため早期腎機能障害が診断できる 24 時間蓄尿も不要で血清 0.3mL で測定可能
Tanaka A, et al: J Pharmacol Sci 2007; 105: 1-5 より引用 血清クレアチニン値およびシスタチン C 濃度の加齢に伴う変化 *:p<0.01(tukey s test) (mg/dl) 血清クレアチニン値 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 (mg/l) 血清シスタチン C 値 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 * * 0 <65 (n=50) 65~80 (n=55) 80< (n=50) 0 <65 (n=50) 65~80 (n=55) 80< (n=50) 年齢 年齢
血清クレアチニン値およびシスタチン C による実測バンコマイシン濃度と予測バンコマイシン濃度の相関性 Tanaka A, et al: J Pharmacol Sci 2007; 105: 1-5 より引用
1eGFR CCr で ml/min/1.73m 2 は CKD 重症度分類のために使う 薬物投与設計には ml/min を使う ただし抗菌薬 抗がん薬などで投与量が mg/kg や mg/m 2 となっている場合には ml/min/1.73m 2 を使う egfr(ml/min/1.73m 2 ) は CKD の重症度分類の指標
例題 1 mg/kg で表記されたバンコマイシンの標準化 egfr と体重による投与量設定 A さん : 身長 160cm 体重 60kg で 70 歳の女性 血清 Cr 濃度 0.7mg/dL のため日本腎臓病薬物療法学会 HP を利用して個別 egfr は 58.67 ml/min 標準化 egfr 62.57mL/mi n /1.73m 2 推算 CCr は 70.83 ml/min であった MRSA 敗血症のため 塩酸バンコマイシンを点滴投与したいが どのように投与すべきか? バンコマイシンの腎機能別の体重換算による投与設計では A さんは標準化 egfr62.57ml/min /1.73m 2 なので 20mg/kg を 1 日 1 回となる したがって A さんは体重 60kg であるため 20mg/kg 60kg=1200mg を 1 日 1 回投与する
例題 2 mg/kgで表記されたバンコマイシンの標準化 egfrと体重による投与量設定 B さん : 身長 1500cm 体重 40kg で 70 歳の女性 血清 Cr 濃度 0.7mg/dL のため 日本腎臓病薬物療法学会 HP を利用して個別 egfr は 47.12 ml/min 標準化 egfr62.57ml/mi n /1.73m 2 推算 CCr は 47.22 ml/min であった MRSA 敗血症のため 塩酸バンコマイシンを点滴投与したいが どのように投与すべきか? ただし腎機能別の投与設計には抗菌薬 TDM ガイドライン 2016 を使用するものとする バンコマイシンの腎機能別の体重換算による投与設計では B さんは標準化 egfr62.57ml/min /1.73m 2 と同じ値なので 20mg/kg を 1 日 1 回となる したがって B さんは体重 40kg であるため 20mg/kg 40kg=800mg を 1 日 1 回投与する
例題 3 mg/m 2 で表記されたシスプラチンの標準化腎機能と体表面積 (BSA) による投与量設定 標準 1 回量を 20mg/m 2 と仮定します (100% 量 ) この方法では体表面積を算出する必要があるため 身長 体重が必要になります Kintzel らによると 以下のようなシスプラチンの腎機能に応じた減量基準が推奨されています 腎機能正常 (CCr>60mL/min): 100%(20mg/m 2 を 1 日 1 回投与 ) CCr 46 to 60 ml/min: 75% に減量 CCr 31 to 45 ml/min: 50% に減量 CCr <30 ml/min: 禁忌 ( 他の薬物の投与を考慮する ) C さん : 60 歳 身長 150cm 体重 40kg で日本腎臓病薬物療法学会 HP を利用すると体表面積が 1.30m 2 血清 Cr 値が 0.9mg/dL の女性症例 日本腎臓病薬物療法学会 HP を利用すると体表面積が 1.30m 2 血清 Cr 値が 0.9mg/dL の女性症例 標準化 egfr 49.68mL/min/1.73m 2 であった
例題 3 mg/m 2 で表記されたシスプラチンの標準化腎機能と体表面積 (BSA) による投与量設定 C さん : 60 歳 身長 150cm 体重 40kg 血清 Cr0.9mg/dL の女性症例 JSNPのHPを利用すると体表面積が1.30m 2 の女性症例 標準化 egfr 49.68mL/min/1.73m 2 です シスプラチンを投与する場合 個別 egfrに直すとegfr 49.68mL/min 1.3/1.73=37.33mL/minになり Kintzelらの腎機能別投与によると CCrが31-45mL/minでは50% に減量すること になっているため 10mg/m 2 投与が推奨されます そのため 1.3m 2 の体表面積の患者に投与する場合 1.3 倍して13mg/ 日投与すればよいことになります 過小投与です ここで算出された個別 egfr=37.33ml/min には体表面積 1.3m 2 をすでに用いて身長 体格が考慮されています このような小柄な症例にさらに 1.3m 2 を用いて用量設定することは過小投与になります この症例の腎機能は正常だからです 腎機能別投薬量の CCr の単位が ml/min であるのは体格に応じた投薬をしない場合であって 腎機能 + 体格の情報を含めるためです 体格に応じた投薬量設定の場合は ml/min/1.73m 2 とみなすべきです
mg/m 2 で表記されたシスプラチンの標準化腎機能と体表面積 (BSA) による投与量設定 C さん : 60 歳 身長 150cm 体重 40kg JSNP の HP を利用すると体表面積が 1.30m 2 血清 Cr0.9mg/dL の女性症例 標準化 egfr 49.68mL/min/1.73m 2 だが 腎機能が正常 (CCr>60mL/min) であれば 20mg/m 2 1.3m 2 =26mg/ 日の投与量になりますが 実際は標準化 egfr49.68ml/min/1.73m 2 なので 75% に減量します すなわち 26mg/ 日 0.75=19.5mg/ 日が C さんの至適投与量になります D さん :60 歳 身長 170cm 体重 65kg 体表面積が 1.75m 2 で血清 Cr 0.8mg/dL の男性症例 JSNP の HP を利用すると標準化 egfr 76.47mL/min/1.73m 2 で腎機能は正常です 体表面積が 1.75m 2 であるため 20mg/m 2 1.75=35mg/ 日が至適投薬量となります
2 添付文書記載の腎機能として記載 されている CCr は GFR と判断すべき ハイリスク薬では CCr を使わない 添付文書記載の腎機能として記載されている CCr はほとんど Jaffe 法による血清 Cr 値測定による CCr Jaffe は GFR と近似するため 薬物投与設計時の患者の腎機能は酵素法による CCr は用いず egfr(ml/min) を使うか CG 式の血清 Cr に患者の ( 血清 Cr+0.2) を代入して求めた CG 式 CCr を使う Jaffe 法では血清 Cr 値が 20~30% 高値に測定される CCr は GFR よりも 20~30% 高値 添付文書の CCr GFR
血清 Cr 測定法の問題 Jaffe 法と酵素法の違い
Jaffe 反応し赤色化合物を生成する活性メチレン基 Jaffe 法におけるクレアチニン以外の物質による呈色 non-creatinine chromogen(ncc) ピルビン酸アスコルビン酸アセトン Jaffe 法では酵素法に比し 0.2mg/dL 高く測定される
Jaffe 法と酵素法による実測 CCr 実測 CCr = 尿中 Cr 尿量 血清 Cr 健常成年男子で正確な酵素法で測定すれば 80mg/dL 1.5L/ 日 1.0 mg/dl =120mL/min Jaffe 法では血清 Cr 値のみ 0.2 高く測定されるため 80 1.5L/ 日 1.0+0.2 =100mL/min GFR
現在の添付文書では CCr 別の投与基準が収載されているがほとんどの治験データは海外で血清 Cr 値は Jaffe 法によって測定されており 20~30% 高めの値になっており CCr の正常値は 100mL/min が用いられている したがって添付文書の表の CCr GFR と考えてよい ( 最近の日本での治験データは酵素法で測定されているため除く ) 1 回 20mg 1 日 2 回投与を基準とする場合 ( ガスター ROD 錠 ) クレアチニンクリアランス (ml / min) CCr 60 60 > CCr > 30 30 CCr 透析患者 投与法 1 回 20mg 1 日 2 回 1 回 20mg 1 日 1 回 1 回 10mg 1 日 2 回 1 回 20mg 2~3 日に 2 回 1 回 10mg 1 日 1 回 1 回 20mg 透析後 1 回 1 回 10mg 1 日 1 回
米国では egfr 推算 CCr Jaffe であった Stage GFR (ml/min/1.73 m2 ) CCr (ml/min) G1 正常または高値 90 90 G2 正常または軽度低下 60-89 60-89 G3a 軽度 ~ 中等度低下 45-59 45-59 G3b 中等度 ~ 高度低下 30-44 30-44 G4 高度低下 15-29 15-29 G5 末期腎不全 (ESKD) <15 保存期 <15 保存期 透析 透析 http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm204959.pdf より引用
③肥満患者のＣＧ式CCr算出のための 体重は補正体重または理想体重を用いる 私ってCG式CCr が300mL/min アミカシンは3g/日 使ってね egfrcysでもよい 理想体重 男性 =50+ 2.3 身長 152.4 /2.54 理想体重 女性 =45.5+ 2.3 身長 152.4 /2.54 補正体重 kg 理想体重 0.4 実測体重 理想体重
4-1. 軽度 ~ 中等度腎機能低下症例では 実測 CCr だけでなくシスタチン C による egfrcys も推奨される (mg/dl mg/l) 15 血清シスタチン C 濃度 (mg/l) 血清濃度 10 血清クレアチニン値 (mg/dl) 5 血清 Cr 値のブラインド領域 血清シスタチン C 値のブラインド領域 0 0 30 60 90 120 GFR (ml/ 分 /1.73m2)
4-2. 筋肉量の異常な患者も実測 CCr 0.715 だけでなくシスタチン C による egfrcys も 推奨される 拒食症
5 血清 Cr 値による CG 式 CCr, egfr は やせた患者では過大評価してしまう 特に egfr で顕著である そのため後期高齢者や院内感染 がん末期などのフレイル症例には egfr よりも CG 式 CCr が適していることがある この症例の egfr は 180mL/min?
6 血清 Cr 値が0.6mg/dL 未満の高齢フレイル症例の腎機能推算式には血清 Cr 値として 0.6mg/dLを代入すると予測性が高くなることが多い ただし 医療者自身の目で症例の体格と活動性を確認すること 85 歳毎日元気で農作業 85 歳長期臥床 経管栄養で 43.5kg を保っている
760 歳以下の腎機能正常者で全身炎症 (SIRS) により ICU 管理下の患者では補正 egfr が 150mL/min/1.73m 2 に上昇すること がある これは ARC によるため 血清 Cr 値 は 0.6 未満になっても 0.6mg/dL を代入しない 過大腎クリアランスのため VCM 4g/ 日以上必要な症例もいる
SIRS 患者の ARC 発現メカニズム 全身炎症血管作動薬 輸液の投与腎の回復 心拍出量増加 血管拡張腎血流増加 GFR の上昇 ARC の発現抗菌薬クリアランスの増加 ARC のリスク因子年齢 (60 歳未満 ) 敗血症外傷 手術外傷性脳損傷熱傷低アルブミン血症血液がん Udy AA, et al: Curr Pharm Biotechnol 12: 2020-2029, 2011 を改変
8ST 合剤 シメチジンは Cr の尿細管分泌 を阻害するため 血清 Cr 値がわずかに 上昇するが腎障害ではない
9 ネフローゼ症候群などによる低アルブミン 血症や糖尿病患者ではクレアチニンの尿細管 分泌が増加し 腎機能を過大評価してしまう
低アルブミン血症では尿細管の Cr 分泌が増加する 尿細管分泌による CCr (ml/min/1.73m 2 ) 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 血清アルブミン濃度 (g/dl ) Branten AJ, et al: Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 707-711.
10 これまでの内容を理解しておけば安全 性の高い薬物ではどの推算式を用いても 大きな問題はない
血清 Cr 値を基に した腎機能推算式 と薬物投与設計
薬物投与設計時に使う腎機能検査は? 1イヌリン投与による実測 GFR(Cin) 21 日蓄尿による実測 CCr 3CG 式による推算 CCr 4eGFR(mL/min/1.73m 2 ) 5eGFR(mL/min) 6 血清 Cr 値 7 血清 Cr 値 +0.2から算出した推算 CCr 8 血清シスタチンC 値
薬物投与設計時に使う腎機能検査は? 1 イヌリン投与による実測 GFR(Cin) 21 日蓄尿による実測 CCr 3CG 式による推算 CCr 4eGFR(mL/min/1.73m 2 ) 5eGFR(mL/min) 6 血清 Cr 値 7 血清 Cr 値 +0.2 から算出した推算 CCr 8 血清シスタチン C 値 手技が煩雑なため実際的でない 正確な蓄尿ができていれば非常に有用 体重 年齢の影響を受けることに配慮痩せた患者や院内感染時には有用? CKD の診断指標に用いる薬物投与設計では用いない 痩せた患者では過大評価する弱点があるが推算式としては最も優れている egfr30~40 まで上昇しにくい CKD ステージ 4~5 では有用 欧米の添付文書の読み替えには適してる? CKD ステージ 2~3 の軽度から有用筋肉量の影響を受けないが ステージ 5 では血清 Cr 値で十分
薬物投与設計時の腎機能の見方の鉄則 薬物投与設計時に egfr は体表面積未補正値 (ml/min) を用いる ただし抗菌薬 抗がん薬のように腎機能別投与量が mg/kg mg/m 2 に設定されている場合には体表面積未補正 egfr(ml/min/1.73m 2 ) を用いる 痩せた患者 腎機能の変動しやすい症例では血清 Cr 値を用いた推算式では正確に予測できないので実測 CCr 0.715 かシスタチン C による egfr 算出が有効
腎機能の見誤りによって ダビガトランによる出血 TS-1による骨髄抑制カルボプラチンによる血小板減少 ピルシカイニドによる心停止 医師が十分カバーできない動態 相互作 用を薬剤師がカバーすることによって薬物 グリメピリド グリベンクラミドによる重症低血糖 の有効性と安全性を担保する 今後 腎機能の正しい評価も薬剤師の重 バンコマイシンによる腎障害から透析導入 要な役割になるのでは?
2017 7/22-23 第 3 回 日本医薬品安全性学会 主催 : 日本医薬品安全性学会大会事務局熊本大学薬学部臨床薬理学分野担当者 : 門脇大介 (e-mail:d-kado@kumamotou.ac.jp) 862-0973 熊本市中央区大江本町 5-1 / TEL& FAX:096-371-4857 特別講演東大育薬学講座 澤田康文先生理事長講演学会理事長 宇野勝次先生大会長講演熊本大学薬学部 平田純生教育講演どんぐり工房 菅野彊先生白鷺病院 古久保拓先生アップル薬局 山本雄一郎先生くまもと温石病院 森直樹先生熊本大学薬学部 近藤悠希先生新潟県立柿崎病院 藤森勝也先生シンポジウムワークショップ 柴田啓智先生によるパネルディスカッション 腎機能を見極めるよくわかる医薬品安全性シリーズサブスリー薬剤師ランナー 宮村重幸先生と一緒に早朝の二の丸公園を走る会くまモン体操まだまだスペシャルイベントを企画中です!