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1 平成 27 年度第 2 回薬剤師卒後教育研修講座年間テーマ 地域の健康を支える薬剤師 ~ 処方監査のポイント ~ ( 主催 : 千葉大学医学部附属病院薬剤部 大学院薬学研究院 薬友会 ) 検査値を利用した処方監査 ( 腎機能編 ) 千葉大学病院薬剤部山口洪樹

2 CKD( 慢性腎臓病 ) 診療のガイドライン 日本腎臓病薬物療法学会が 付表 : 腎機能低下時の薬剤投与量 を監修している 2

3 疑義照会によって処方修正となった内容 用法 用量変更コメント関連日数 総量変更粉砕不可処方せんの重複腎機能障害剤形変更同一処方内に薬剤の重複薬剤変更の提案検査値電解質併用禁忌休薬期間同種同効薬の重複薬剤中止の提案その他 腎機能障害に関する疑義照会は多い ( 件 ) 2014 年 1 月 1 日 ~31 日当院調剤室において疑義照会後 処方修正となった 177 件より集計 3

4 症例 1 84 歳女性整形外科 プラザキサカプセル 110mg 分 2 朝 夕 ( 食後 30 分 ) 2C 7 日分 上記の他に必要な情報は何ですか? 4

5 加齢とともに CKD 患者は増加する 80 代女性の45% がCKDに該当する 5 CKD 診療ガイド2012より引用

6 症例 1 の経過 プラザキサの死亡例 ( 大量出血 ショック状態 心停止 ) PMDA ホームページブルーレター根拠症例より 6

7 7

8 検査値を確認すると プラザキサの禁忌 : (2) 透析患者を含む高度の腎障害 ( クレアチニンクリアランス 30mL/min 未満の患者 どのように判断するべきでしょうか? 8

9 本日の内容 当院における院外処方せんへの検査値表示方法 ( 復習 ) 腎機能の評価方法について 症例 9

10 本日の内容 当院における院外処方せんへの検査値表示方法 ( 復習 ) 10

11 千葉大学医学部附属病院 PHARMACEUTICAL SCI 診療科 :37 診療科病床数 :835 床外来患者数 : 約 2500 人 / 日外来処方せん ( 院外 ): 約 1000 枚 / 日 ( 院外率 99%) 入院処方せん : 約 400 枚 / 日 11

12 検査値シート [ 薬局用 ] 拡大します 12

13 固定検査値 (16 項目 ) 腎機能検査値 腎機能 注意薬 薬剤ごとに表示する検査値 13

14 処方せんに印字する検査値の基準 薬剤ごとに印字する検査値 1 添付文書の禁忌 警告に具体的に検査項目が記載されている薬剤 2 腎機能調節が必要な薬剤 固定検査値 ( 全ての処方せんに共通の検査値を印字 ) AST ALT ALP T-BIL CRE egfr Cys-C K CPK WBC HGB PLT SEG ST TSH HbA1C 重篤副作用別対応マニュアル ( 厚労省監修 ) より 自覚症状で早期発見できない副作用および自覚症状よりも先に臨床検査値が変動する副作用を対象とし 早期発見と早期対応のポイント の項目に記載のある検査値 14

15 当院において 腎機能注意薬は以下のように定義 (A) 添付文書に腎障害腎障害禁忌の記載がある医薬品 例 : セララ錠 ロキソプロフェン Na 錠など (B) 添付文書に減量基準の記載がある医薬品 例 : ファモチジン D 錠 クラビット錠など (C) CKD 診療ガイド 2012 において減量基準または禁忌 が記載されている医薬品 例 : アロプリノール錠 セフカペンピボキシル塩酸塩錠など 15

16 本日の内容 腎機能の評価方法について 16

17 薬物の腎排泄量 = 糸球体濾過量ー尿細管再吸収量 + 尿細管分泌量 (GFR) 一般に最も主要な因子は GFR であり 患者個々の GFR を評価する必要がある 17

18 イヌリン ( イヌリード注添付文書より ) イヌリンは糸球体において完全にろ過され 尿細管での再吸収 分泌がされない イヌリンクリアランス =GFR となる 腎機能の評価はイヌリンクリアランスで行うのが理想 18

19 糸球体濾過量 (GFR) の算出 堀尾勝ほか : 日本臨床検査自動化学会会誌 35(2): , 2010 より引用

20 クレアチニン (Wikipedia より ) クレアチニンは主に筋肉から生成され 糸球体でろ過されたあと ほとんど再吸収されず 尿へ排泄される 血清のクレアチニン濃度 ( 当院では CRE) は腎機能評価の指標に繁用されている腎機能低下 = クレアチニン排泄 =CRE 値 ( ) クレアチニンの生成量が筋肉量に大きく影響される筋肉量 =CRE = 腎機能 ( 過大 過小 ) 評価 20

21 egfr とは 血清クレアチニン濃度 (CRE) をもとに推算された糸球体濾過量 (estimated GFR) のこと CKD の重症度を分類する指標として使われている GFR 推算式 (CKD 診療ガイド 2012) egfr(ml/ 分 /1.73m 2 )= 194 年齢 (-0.287) CRE (-1.094) ( 女性は 0.739) 患者の体表面積を標準的な体型 (1.73m 2 =170cm 63kg) に補正した GFR で表される 18 歳以上が適用 21

22 egfr と実測 GFR の相関 egfr(ml/ 分 /1.73m 2 ) の正確度は実測 GFR±30% に 75% の症例が含まれる程度 堀尾勝ほか : 平成 23 年度厚生労働科学研究費補助金 腎疾患対策研究事業 研究報告書.2012.p9 より引用 22

23 薬剤の投与量設計 CKD の重症度は 体表面積 1.73m 2 (170cm 63kg) に補正した egfr(ml/ 分 /1.73m 2 ) で分類されている 腎排泄型薬剤の投与設計には体格も考慮しなければならないので 患者個々の egfr(ml/min) を用いる そのためには体表面積 (BSA) 補正を外す必要がある 体表面積未補正 egfrの算出 145cm 39.3kg egfr44.1(ml/ 分 /1.73m 2 ) の患者とすると体表面積 =1.26m egfr(ml/min)=44.1 = 参考 : 体表面積の計算式 (DuBois 式 ) 体表面積 (m 2 )= 身長 cm (0.725) 体重 kg (0.425)

24 医薬品添付文書の多くは クレアチニン クリアランス (Ccr) で投与量が設定されている ガスター D 錠 ( ファモチジン ) クラビット錠 ( レボフロキサシン ) クラビット添付文書より ガスター添付文書より 24

25 クレアチニン クリアランス (Ccr) の算出 124 時間蓄尿による方法 Ccr(ml/ 分 )= 尿中 cre(mg/dl) 蓄尿量 /(ml/ 日 ) 1.73 血清 cre(mg/dl) (1440 分 / 日 ) 体表面積 2 推算式 Cockcroft and Gault 式 eccr(ml/ 分 )= (140- 年齢 ) 体重 (kg) 72 血清 Cre(mg/dL) ( 女性は 0.85) 算出される Ccr (ml/ 分 ) は患者の体格に応じた値 25

26 実測 Ccr と実測 GFR の関係 GFR(ml/ 分 )= Ccr(ml/ 分 ) 堀尾勝ほか : 日本臨床検査自動化学会会誌 35(2): , 2010 より引用 クレアチニンは実際には30% 程度尿細管分泌されている 実測イヌリンクリアランスとCcrの比較では CcrはGFRより高値となり 補正には0.715の係数が必要 26

27 ダビガトランの大規模臨床試験データ 腎機能別の大出血発現率 RE-LY 試験サブグループ解析 ( より転用 27) Eikelboom JW, et al:circulation 123: , 2011

28 クラビットの単回経口投与時の血中濃度 クラビット錠インタビューフォームより 28

29 腎機能算出方法まとめ 血清クレアチニン (mg/dl) + 年齢 性別 + 体重 (Cockcroft-Gault 式 ) eccr(ml/ 分 ) + 年齢 性別 (CKD ガイド式 ) egfr(ml/ 分 /1.73m 2 ) + 身長 体重 ( 体表面積 ) egfr(ml/ 分 ) 体格を反映した式を使用する CCR(mL/ 分 ) GFR(mL/ 分 )

30 本日の内容 症例 30

31 症例 1 84 歳女性整形外科 プラザキサカプセル 110mg 2C 分 2 朝 夕 ( 食後 30 分 ) 7 日分 上記の他に必要な情報は何ですか? 31

32 症例 1 84 歳女性整形外科 プラザキサカプセル 110mg 2C 分 2 朝 夕 ( 食後 30 分 ) 7 日分 検査値情報 egfr 32.9 (2013/9/3) CRE 1.2H (2013/9/3) 特に注意が必要な薬剤プラザキサカプセル 110mg 腎機能 [egfr,cre,cys-c] 上記の他に必要な情報は何ですか? 32

33 84 歳女性整形外科 プラザキサカプセル 110mg 2C 分 2 朝 夕 ( 食後 30 分 ) 7 日分 身長 163cm 体重 53kg egfr32.9 体表面積を求める (DuBois 式 ) (0.725) 53 2 (0.425) =1.56m 2 患者個々のeGFRを求める egfr32.9 (ml/min/1.73m 2 ) = 29.7 (ml/min)

34 症例 1 におけるプラザキサの適切性 高齢 整形外科術後の患者 ( 心房細動 ) 下血のためワーファリン バイアスピリン中止後という状況 初回投与 ( ワーファリンから切替 ) 腎機能障害 かなりハイリスク症例と考えられる より安全な選択肢はなかったのか? ( プラザキサ発売当時と違い 2015 年現在では経口抗凝固薬の選択肢が大幅に増えた ) 34

35 処方例 2 78 歳女性内科 RP1 セララ錠 25mg 分 1 朝 ( 食後 30 分 ) RP2 ニフェジピンCR 錠 20mg 分 1 朝 ( 食後 30 分 ) 1T 30 日分 1T 30 日分 検査値情報 egfr 53.9(2015/1/12) CRE 0.78(2015/1/12) 特に注意が必要な薬剤セララ錠 25mg 腎機能 [egfr,cre,cys-c] K :4.3 (2015/1/12) 35

36 保険薬局より 体重が 48kg なので Ccr を計算すると 45 となるがどうか セララ錠の添付文書より 禁忌 2. 高カリウム血症の患者もしくは本剤投与開始時に血清カリウム値が 5.0mEq/L を超えている患者 [ 高カリウム血症を増悪させるおそれがある ] 4. 中等度以上の腎機能障害 ( クレアチニンクリアランス 50mL/ 分未満 ) のある患者 [ 高カリウム血症を誘発させるおそれがある ] 36

37 セララ錠の薬物動態データ ( セララ錠インタビューフォームより ) エプレレノンの血中濃度は健康成人と腎機能障害患者間に有意差なし ( エプレレノンは CYP3A4 代謝 ) 高カリウム血症発現の可能性のため Ccr<50 は禁忌 高カリウムとなっていなければ安全性は問題ないと考えられる ( 保険上の問題は別 ) 37

38 高カリウム血症の grade 分類 (CTCAEver4.0) Grade 定義 値 1 軽症 : 治療を要さない 中等症 : 非侵襲的治療を要する 重症 : 入院を要する 生命を脅かす 7.0 以上 5 死亡 本症例は K4.3 と正常範囲内 38

39 対応 薬歴 セララ錠は 1 年以上前から同用量で継続服用 検査値の推移 K 値は正常範囲で 前回値 4.4[ ] から上昇していない CRE 値は前回値 0.87[ ] から上昇していない 安全性は確保できているため 疑義照会不要と判断し 検査値 自覚症状のフォローを保険薬局に依頼した ( カルテに記録 ) 服薬指導はどのように行いますか? 39

40 高カリウム血症の症状 吐き気 食欲不振 下痢など 口の周りや手足のしびれ 知覚過敏 脱力感など 不整脈 徐脈 40

41 41 〇〇〇〇〇〇〇〇さんさんさんさん セララセララセララセララ錠を服用服用服用服用していしていしていしているとカリウムのるとカリウムのるとカリウムのるとカリウムの値が上がることががることががることががることがありますありますありますあります そのそのそのその際に 手足手足手足手足のしびのしびのしびのしびれやれやれやれや脱力感脱力感脱力感脱力感 吐き気や下痢下痢下痢下痢などなどなどなど新たなたなたなたな体調体調体調体調の変化変化変化変化が出てきたらてきたらてきたらてきたら一度一度一度一度ご連絡下連絡下連絡下連絡下さいさいさいさい またまたまたまた カリウムをカリウムをカリウムをカリウムを多く含む食べ物にもにもにもにも気をつけてくをつけてくをつけてくをつけてくださいださいださいださい バナナとかのバナナとかのバナナとかのバナナとかの果物果物果物果物にカリウムがにカリウムがにカリウムがにカリウムが多いんだよねいんだよねいんだよねいんだよね 気を付けますけますけますけます どうどうどうどうもありがとうもありがとうもありがとうもありがとう 服薬指導

42 処方例 3 70 歳女性外科 RP1 フロモックス錠 100mg 分 3 朝 昼 夕 ( 食後 30 分 ) 3T 4 日分 検査値情報 egfr 5.7 (2014/10/12) CRE 6.3H(2014/10/12) 特に注意が必要な薬剤フロモックス錠 100mg 腎機能 [egfr,cre,cys-c] 処方監査はどのように行いますか? 42

43 フロモックス錠の添付文書 慎重投与慎重投与 3. 高度の腎障害のある患者 [ 血中濃度が持続するので, 投与量を減らすか, 投与間隔をあけて使用すること ( 薬物動態 の項参照)] 明らかに過量なのは分かるが 明確な減量基準は記載されていない フロモックス錠における腎機能障害患者の薬物動態 ( フロモックス錠インタビューフォームより引用 ) 43

44 CKD ガイド 2012 付表 透析患者のため 1 回 100mg1 日 1 回 ( 透析日は透析後投与 ) への変更を推奨 44

45 処方例 4 70 歳女性外科 RP1 モービック錠 10mg 分 1 朝 ( 食後 30 分 ) 1T 60 日分 検査値情報 egfr CRE 特に注意が必要な薬剤 モービック錠 10mg 13.5 (2015/1/19) 2.85H(2015/1/19) 腎機能 [egfr,cre,cys-c] 45

46 保険薬局より Ccr13 ですが モービックは大丈夫 モービック錠の添付文書より ですか 禁忌 4. 重篤な腎障害のある患者 [ プロスタグランジン合成阻害作用により, 腎血流量低下及び水, ナトリウムの貯留が起こるため, 腎障害を悪化させるおそれがある ] 46

47 アセトアミノフェンは? カロナール錠の添付文書より 禁忌 4. 重篤な腎障害のある患者 [ 重篤な転帰をとるおそれがある ] アセトアミノフェンも重篤な腎障害に禁忌となっているが おそらくは安全に使用可能 ( エビデンスはない ) 患者背景 使用頻度にもよるが アセトアミノフェンへの変更を推奨 47

48 薬歴 対応 モービック錠は 1 年以上前から同用量で継続服用 検査値の推移 CRE 値はこれまで3 前後を推移 疑義照会の結果 投与継続となった 2 ヶ月後 CRE 値が 2.85 から 3.5 へと上昇し 再び薬局より連絡あり 再度疑義照会を行いモービック錠からカロナール錠に変更となった 48

49 処方例 5 61 歳男性内科 RP1 イグザレルト錠 15mg 分 1 朝 ( 食後 30 分 ) 1T 3 日分 検査値情報 egfr 56.5 (2014/12/15) CRE 1.05H (2014/12/15) Cys-c 1.9H (2014/12/15) 特に注意が必要な薬剤イグザレルト錠 15mg 腎機能 [egfr,cre,cys-c] 49

50 イグザレルト錠 禁忌 腎不全 ( クレアチニンクリアランス 15mL/min 未満 ) の患者 [ 使用経験がない ] 用法 用量 通常, 成人にはリバーロキサバンとして 15mg を 1 日 1 回食後に経口投与する なお, 腎障害のある患者に対しては, 腎機能の程度に応じて 10mg1 日 1 回に減量する クレアチニンクリアランス 30 49mL/min の患者には,10mg を 1 日 1 回投与する [ 慎重投与 及び 臨床成績 の項参照 ] 50

51 シスタチン C(Cys-C) 全身で産生される血清タンパク質 血中のシスタチン C は腎糸球体で濾過され 近位尿細管で再吸収 分解される クレアチニンが筋肉量の影響を受け 男女差がみられるのに比べ シスタチン C はそのような性質はなく 糸球体濾過量 (GFR) のマーカーとして優れている 血清シスタチン C は新たな GFR マーカーとして保険適用となっており 3 ヶ月に 1 回の測定が可能である GFR 推算式 (CKD 診療ガイド 2012) egfrcys(ml/min/ 1.73m 2 )= 104* シスタチン C (-1.019) *0.996 ( 年齢 ) 女性は

52 処方例の腎機能を計算すると 検査値情報 egfr 56.5 CRE 1.05H Cys-c 1.9H 体格情報身長体重体表面積 165cm 55kg 1.6m 2 CRE から計算 56.5(mL/min/1.73m 2 ) Cys-c から計算 34.3(mL/min/1.73m 2 ) 1.6 = = 52.2(mL/min) 乖離している 31.7(mL/min) 52

53 薬歴 初回投与 ( 心房細動 ) 検査値の推移 対応 CRE 値はこれまで1 前後を推移 過去のCys-cデータはない ジゴキシン0.0625mg/ 日内服されており トラフ血中濃度 0.6 医師と相談 筋肉量が低下している印象はないが 中等度腎機能低下ありと判断 エリキュース錠 5mg 2 回へ変更となった 53

54 処方例 6 70 歳男性外科 RP1 ワーファリン錠 1mg 分 1 夕 ( 食後 30 分 ) 2T 30 日分 検査値情報 egfr 23.6 (2015/4/30) CRE 2.25H(2015/4/30) 特に注意が必要な薬剤ワーファリン錠 1mg 腎機能 [egfr,cre,cys-c] PT-INR 2.09H(2015/4/30) 54

55 保険薬局より 体重が 55kg なので Ccr を計算すると 23.7 となるがどうか ワーファリン錠の添付文書より 禁忌 3. 重篤な肝障害 腎障害のある患者 55

56 ワーファリン錠 添付文書 禁忌 3. 重篤な肝障害 腎障害のある患者 CKD ガイド 2012 ワーファリンは肝代謝型 腎障害により排泄が遅延する可能性があるが PT-INR で調節が基本 56

57 心房細動における抗血栓療法 57 心房細動治療ガイドライン 2013 より引用

58 PT-INR 別のワーファリンによる出血リスク 58 心房細動治療ガイドライン 2013 より引用

59 腎機能が悪くなるとワルファリンによる大出血リスクは上昇する 頭蓋内出血消化管出血その他の出血 59 Jun M, et al. BMJ. 2015; 350: h246

60 対応 薬歴 ワーファリン錠は 1 年以上前から PT-INR 投与量調節しながら服用 ( 機械弁術後 ) 検査値の推移 CRE 値はこれまで 2 前後を推移 PT-INR コントロールは良好 安全性は確保できているため 疑義照会不要と判断し 検査値 自覚症状のフォローを保険薬局に依頼した ( カルテに記録 ) 服薬指導はどのように行いますか? 60

61 出血時の対応 ( 大出血 ) 激しい頭痛 マヒろれつが回らない 喀血吐血 血尿 血便 ( 黒色便 赤い鮮血便 ) ( エリキュース適正使用ガイドより引用 ) 頭蓋内出血 消化管出血の可能性があるため速やかに受診

62 出血時の対応 ( 小出血 ) 鼻血のとき 怪我や打撲で出血したとき ( エリキュース適正使用ガイドより引用 ) 自己判断で休薬せず出血が気になる場合は医療機関へ連絡

63 腎機能に関する処方監査のポイント 腎機能に注意する薬剤か? 腎機能検査値は? 検査値の変動は? 初回投与か? ハイリスク薬か? 腎障害時に投与した場合のリスクは? 代替薬があるか? 63

64 まとめ 今回 いくつかの処方例をもとに腎機能に基づいた実践的な処方鑑査方法を紹介した 患者の腎機能を適切に評価し 腎機能に関 する適切な投与を推奨し モニタリングしていくのが重要である 64

65 参考資料 CKD 診療ガイド2012 東京医学社透析患者への投薬ガイドブック改訂 2 版じほう腎不全と薬の使い方 Q&A じほう腎臓病薬物療法専門 認定薬剤師テキストじほう 65

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