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こうしょかんけ
4 years ago
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1 腎機能を正しく評価するための 10 の鉄則附則 egfrcreat CCr で ml/min/1.73m 2 は薬物投与設計に使わない ml/min を使うが抗菌薬抗がん薬などで投与量が mg/kg や mg/m 2 となっている場合には ml/min/1.73m 2 を使う今までの添付文書記載の腎機能として記載されている CCr はほとんど Jaffe 法による血清 Cr 値測定による CCr Jaffe は GFR と近似するため薬物投与設計時の患者の腎機能は酵素法による CCr Enz は用いず egfr(ml/min) を使うか CG 式の血清 Cr に患者の ( 血清 Cr Enz +0.2) を代入して求めた推算 CCr を使う CG 式による推算 CCr Enz は薬物投与設計には原則として用いないが血清 Cr 値の低い痩せた患者に egfrcreat 推算式を使うと過大評価してしまうそのため後期高齢者やがん末期などのフレイル症例には egfrcreat よりも Cockcroft-Gault(CG) 式による推算 CCr Enz が適していることがある肥満患者の推算 CCr 算出のための体重は理想体重または標準体重を用いる高齢者のフレイルなど腎機能予測式では正確な評価ができない症例には 24 時間畜尿による実測 CCr Enz により GFR として評価すると正確な腎機能が得られる蓄尿 CCr は畜尿忘れがないよう蓄尿忘れがあれば必ず伝えてください正直に言ってくれないと薬が効かなくなる恐れがありますと指導する血清 Cr 値が 0.6mg/dL 未満の高齢フレイル症例の腎機能推算式の血清 Cr 値として 0.6mg/dL を代入すると予測性が高くなることが多いただし自分の目で症例の体格を確認することまれに痩せているがフレイルではなく活動的な症例の場合腎機能がよい可能性がある 60 歳以下の腎機能正常者で全身炎症 (SIRS) により ICU 管理下で血管作動薬輸液の投与を受けている患者では egfr が 150~160mL/min/1.73m 2 に上昇することがあるこれは過大腎クリアランス (ARC) により腎機能が高くなっており血清 Cr 値は 0.6 未満になることもあるが腎機能推算式や 0.6mg/dL を代入するラウンドアップ法を使わず実測 CCr の測定による腎機能の正確な把握が望まれる ST 合剤シメチジンコビシスタットは尿細管における Cr の尿細管分泌を阻害するため腎機能の悪化がなくても血清 Cr 値がわずかに上昇する軽度 ~ 中等度腎機能低下症例にはシスタチン C による egfrcys も推奨される上記の記載は腎機能低下患者にハイリスク薬を投与するときあるいは腎機能低下に伴いハイリスク薬になる薬を投与するときに考慮すべきものである安全性の高い薬物では患者の腎機能に CCr Enz を用いても大きな問題はない 1 ネフローゼ症候群などによる低アルブミン血症や糖尿病患者では Cr の尿細管分泌が増加し腎機能を過大評価してしまう 2 高齢者の eccr Enz にをかけない eccr Enz にをかけるのは若年者のみである egfrcreat: Cr を基にした egfr, egfrcys: シスタチン C を基にした egfr, CCr Jaffe : Jaffe 法によって測定した CCr, CCr Enz : 酵素法によって測定した CCr 1

血漿中濃度はじめに腎機能の見誤りによって腎排泄性経口抗凝固薬による出血死腎排泄性抗がん薬による骨髄抑制による敗血症死など重篤な有害反応が現れることがありますあるいは腎毒性のある抗菌薬の過量投与によって腎機能が急激に悪化し透析導入になることもあります腎機能の正しい見積もりは中毒性副作用によって死に結びつく腎排泄性ハイリスク薬の投与設計はもちろん高度腎機能低下患者

が低下すれば腎排泄型薬物の血中濃度が上昇し中毒性副作用が起こりやすくなります ( 図 1) 腎機能低下患者では腎機能が低いほどまたは薬物 ( 活性体 ) の尿中排泄率が高いほど 1 回投与量を減量するか投与間隔を延長する必要がありますそのため患者の腎機能を正確に評価し薬物の活性体の尿中排泄率を把握することは非常に重要です末期腎不全患者 (GFR<15mL/min) 高度腎機能低下患者

2 血漿中濃度はじめに腎機能の見誤りによって腎排泄性経口抗凝固薬による出血死腎排泄性抗がん薬による骨髄抑制による敗血症死など重篤な有害反応が現れることがありますあるいは腎毒性のある抗菌薬の過量投与によって腎機能が急激に悪化し透析導入になることもあります腎機能の正しい見積もりは中毒性副作用によって死に結びつく腎排泄性ハイリスク薬の投与設計はもちろん高度腎機能低下患者末期腎不全患者の中毒性副作用腎毒性の防止あるいは腎障害に禁忌の腎機能を正しく判断する際にも必ず身につけておきたいものです AUC で表す薬物の血中濃度は投与量が同じであれば総クリアランス (CL total ) に依存します投与量 =CL total AUC 腎排泄型薬物のクリアランスは患者の腎機能つまり GFR(mL/min) と相関しますすなわち GFR(mL/min) が低下すれば腎排泄型薬物の血中濃度が上昇し中毒性副作用が起こりやすくなります ( 図 1) 腎機能低下患者では腎機能が低いほどまたは薬物 ( 活性体 ) の尿中排泄率が高いほど 1 回投与量を減量するか投与間隔を延長する必要がありますそのため患者の腎機能を正確に評価し薬物の活性体の尿中排泄率を把握することは非常に重要です末期腎不全患者 (GFR<15mL/min) 高度腎機能低下患者 (GFR15 29mL/min) 中等度腎機能低下患者 (30 59mL/min) 正常腎機能患者 (60 100mL/min) AUC(min mg/l) 時間投与量 =CLtotal AUC これは単回投与時の模式図だが腎機能低下患者では連続投与によりピーク濃度も上昇する図 1. 腎排泄型薬物投与量が同じ時の腎機能に伴う AUC の変化腎臓は 1 個 100~150g 程度と体重の 1% に満たないのに循環血 ( 心拍出量 5L/min;7,200L/ 日 ) の 20% つまり約 1,500L/ 日の血流量がありますそのうち 10% が細動脈から成る糸球体で濾過されてつまり約 150L/ 日の原尿が産生されますそのうち 99% の水分必要な栄養素を再吸収し不必要な生体内物質を尿細管分泌して 1.5L/ 日の不要な濃縮尿を生産しています ( 図 2) 2

時間当たりの原尿の産生速度が腎機能すなわち糸球体濾過量 (GFR: glomerular filtration rate) として表されますつまり 150L/ 日 6L/hr=100mL/min=GFR となり

尿細管で全く再吸収も分泌もされないため糸球体濾過量の gold standard になりますチオ硫酸 Na や造影剤のイオヘキソールなどでもほぼ GFR に近い値が得られますがクレアチニン (Cr)

わずかに尿細管分泌されるため GFR よりも 20~30% 高めの値になります ( 図 3) 古い論文や教科書では Cr は腎機能が悪化すればするほど尿細管分泌の寄与が増すと言われていましたが

789 倍し ( 若年者のみ ) GFR として評価できます一般的に簡易に腎機能を評価するには日本人向け GFR( 糸球体濾過量 ) 推算式が用いられます 1) ただし通常検査箋に書かれている推算

3 時間当たりの原尿の産生速度が腎機能すなわち糸球体濾過量 (GFR: glomerular filtration rate) として表されますつまり 150L/ 日 6L/hr=100mL/min=GFR となり GFR の正常値は 100mL/min ですイヌリンクリアランス (GFR) で用いるイヌリンは生体内で代謝されずタンパクと全く結合せず完全に糸球体濾過され尿細管で全く再吸収も分泌もされないため糸球体濾過量の gold standard になりますチオ硫酸 Na や造影剤のイオヘキソールなどでもほぼ GFR に近い値が得られますがクレアチニン (Cr) は生体内物質のため薬物を静注投与する必要がないのでより簡便に腎機能を測定できますまた Cr は産生速度が一定で代謝されることなくタンパクと結合せず完全に糸球体濾過され尿細管で再吸収されますがわずかに尿細管分泌されるため GFR よりも 20~30% 高めの値になります ( 図 3) 古い論文や教科書では Cr は腎機能が悪化すればするほど尿細管分泌の寄与が増すと言われていましたが実際にはその寄与は小さく腎機能が悪化すればゼロに収束するため投与設計上大きな問題にはなりませんしかし Cockcroft & Gault (CG) 式による推算 CCr は GFR より高値になるので倍し ( 若年者のみ ) GFR として評価できます一般的に簡易に腎機能を評価するには日本人向け GFR( 糸球体濾過量 ) 推算式が用いられます 1) ただし通常検査箋に書かれている推算 GFR(eGFR) の単位は ml/min/1.73m 2 になっておりこれは CKD の診断指標のために作られたものです ( たとえば egfr が 40mL/min/1.73m 2 であれば CKD ステージ G3b というように ( 図 4)) 図 4. CKD の重症度分類 (CKD 診療ガイド 2012) 3

薬物投与設計に用いる腎機能は日本人向け GFR 推算式で体表面積補正を外したものあるいは CG 式を用いた推算 CCr を用います日本人向け GFR 推算式 (18 歳以上の成人が対象であり小児には適用できません ) egfr (ml/min/1.

85( 女性の場合 ) 72 血清 Cr(mg/dL) 薬物投与設計には egfr(ml/min/1.

患者の体表面積を算出して体表面積補正 CCr(mL/min/1.73m 2 ) とする慣習が今もなお残っていますこれも薬物投与設計時には未補正値にする必要があるのと 0.

007184 体表面積未補正 egfr は以下の式で求められます体表面積未補正 egfr= 体表面積補正 egfr BSA/1.

4 薬物投与設計に用いる腎機能は日本人向け GFR 推算式で体表面積補正を外したものあるいは CG 式を用いた推算 CCr を用います日本人向け GFR 推算式 (18 歳以上の成人が対象であり小児には適用できません ) egfr (ml/min/1.73m 2 )=194 Cr Age ( 女性 ) CG 式を用いると 2) 男性の推算 CCr(mL/min)=(140 年齢 ) 体重 (kg) 0.85( 女性の場合 ) 72 血清 Cr(mg/dL) 薬物投与設計には egfr(ml/min/1.73m 2 ) の体表面積補正を外すために患者の体表面積を算出して補正を外し egfr (ml/min) として評価する必要がありますまた逆に実測 CCr(mL/min) は体表面積されていないので日本の多くの病院の検査室や検査センターでは CKD 診断指標にするため患者の体表面積を算出して体表面積補正 CCr(mL/min/1.73m 2 ) とする慣習が今もなお残っていますこれも薬物投与設計時には未補正値にする必要があるのと倍すると GFR に換算して評価できます 3) 体表面積を算出する Du Bois の式 4) BSA(m 2 )= 体重 (kg) 身長 (cm) 体表面積未補正 egfr は以下の式で求められます体表面積未補正 egfr= 体表面積補正 egfr BSA/1.73 引用文献 1)Matsuo S, Imai E, Horio M, Yasuda Y, Tomita K, Nitta K, et al: Revised equations for estimated GFR from serum creatinine in Japan. Am J Kidney Dis 2009; 53: )Cockcroft DW, Gault MH: Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 16: 31-41, ) 日本腎臓学会編 : 腎機能の評価 : 成人. CKD 診療ガイド 2012, P1-4 東京医学社, 東京, )Du Bois D, Du Bois EF; A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. Nutrition 5: ,

5 ただし以下の 2 項目は予測式の元になる血清 Cr 値に影響しますので覚えておいてください 1 血清 Cr 値には 10% 程度の日内変動があり ( 朝が高い ) 0.1mg/dL の差が推算値では CCr や GFR で 10mL/min 前後の差になることがある ( 特に血清 Cr 値が低いときに推算値の差が大きくなる ) 2 血清 Cr 値は肉の大量摂取時には上昇し蛋白摂取制限時には低下する鉄則 1 egfrcreat CCr で ml/min/1.73m 2 は薬物投与設計に使わない ml/min を使うが抗菌薬抗がん薬などで投与量が mg/kg や mg/m 2 となっている場合には ml/min/1.73m 2 を使う egfr, CCr で単位が ml/min/1.73m 2 になったものは CKD の重症度分類に用いる診断指標として用いるものであり実際に腎機能を表していないためこれを用いて薬用量を決めるには問題があります薬物投与設計には egfr(ml/min/1.73m 2 ) は標準体型の男性以外では使えません Du Bois の式を使って体表面積を求めたうえで体表面積を外した egfr(ml/min) を使います体表面積 (BSA) 算出式 (Du Bois 式 )1) BSA(m 2 )= 体重 (kg) 身長 (cm) 体表面積未補正 egfr 算出式 egfr(ml/min)=egfr(ml/min/1.73m 2 ) BSA/1.73m 2 egfr や CCr を薬物投与設計に用いる場合で推奨用量が体格にかかわらず固定用量が定められている薬物については体表面積の補正はしない腎機能 (ml/min) を用いるのが鉄則です体表面積未補正 egfr(ml/min/1.73m 2 ) は体表面積がもしも 1.73m 2 であったならという仮の値です 1.73m 2 は身長 170cm 体重 63kg に相当しますが高齢女性ではこんな身長体重の方はほとんどいませんしたがって平均的な体格の男性患者以外では egfr 補正値 (ml/min/1.73m 2 ) を用いて投与設計をしてはいけないのですちなみに身長 160cm 体重 70kg の人身長 180cm 体重 57kg の人も 1.73m 2 と計算されます CKD の重症度分類に体表面積補正値を用いる理由は小柄な体格の方は体格なりの小さな GFR で十分なのに体表面積未補正値を用いると腎機能を過小評価して CKD 患者になってしまったりあるいはより重症の CKD に分類されてしまうことを防ぐためですかつては日本人の体表面積は 1.49m 2 が用いられていましたが国際的に 1.73m 2 が用いられるようになったため 1.73m 2 が採用されたのだと思います一般的な日本の入院患者さんを想定すると 1.49m 2 の方が妥当かもしれません egfr (ml/min) は体表面積補正がされていない患者さんの腎機能そのものを表します腎機能が低ければ腎排泄性の薬物は減量しなければなりませんですから薬物投与設計に用いることができますただし egfr(ml/min) や推算 CCr(mL/min) にはもともと体重が変数に含まれていますそのため抗菌薬抗がん薬などで推奨投与量が mg/kg( アミノグリコシド系抗菌薬のように薬物により理想体重を入力すべきものもあります ) や mg/m 2 で規定されている薬物用量の場合にたとえば体重が小さい症例で egfr(ml/min) や推算 CCr(mL/min) を用いると体表面積と腎機能の両方で減量してしまうことになりますそのため投与量が mg/kg や mg/m 2 で表されている場合には例外的に血清クレアチニン値によって求められた egfrcreat(ml/min/1.73m 2 ) または CCr(mL/min/1.73m 2 ) を用います引用文献 1) 1)Du Bois D, Du Bois EF; A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. Nutrition 1916; 5: 鉄則 2 今までの添付文書の腎機能として記載されている CCr はほとんど Jaffe 法による血清 Cr 値測定による CCr Jaffe は GFR と近似するため薬物投与設計時の患者の腎機能は酵素法による CCr enz は用いず egfr(ml/min) を使うか CG 式の血清 Cr に患者の ( 血清 Cr Enz +0.2) を代入して求めた推算 CCr を使う CCr Jaffe とは Jaffe 法によって測定した Cr 値を基に実測した CCr または Cockcroft-Gault 法によって算出した推算 CCr と定義させていただきます添付文書に示される腎機能表記は GFR ではなく CCr で記載されることがほとんどですがほとんどの医薬品の治験が欧米で行われていた多くの添付文書に記載されている腎機能は CCr GFR と考えて構いませんなぜならわが国の血清 Cr 値は正確な酵素法によって測定されているのに対し欧米の血清 Cr 値は 0.2mg/dL 高めに測定される Jaffe 法 ( この方法では血清に含まれるピルビン酸アスコルビン酸などにも反応するのでやや高値になる ) によって測定されているためで 5

す尿中にはピルビン酸などが含まれていないので Jaffe 法による Cr 濃度は酵素法と同じ値で血清 Cr 値のみ 20~30% 高めの値になっているため実測 CCr を測定するための以下の式は実測 CCr(mL/min)= 尿中 Cr 濃度 (mg/dl) 尿量 (L/ 日 )/ 血清 Cr 濃度 (mg/dl) となり健常成年男子で酵素法で測定したとして 1 例を示すと 80mg/dL

6 す尿中にはピルビン酸などが含まれていないので Jaffe 法による Cr 濃度は酵素法と同じ値で血清 Cr 値のみ 20~30% 高めの値になっているため実測 CCr を測定するための以下の式は実測 CCr(mL/min)= 尿中 Cr 濃度 (mg/dl) 尿量 (L/ 日 )/ 血清 Cr 濃度 (mg/dl) となり健常成年男子で酵素法で測定したとして 1 例を示すと 80mg/dL 1.5L/ 日 /1.0 mg/dl =120mL/min となりますただし Jaffe 法では血清 Cr 値のみ 0.2mg/dL 高く測定されるので蓄尿による実測 CCr=GFR の 1.2~1.3 倍 =( 尿中 Cr 濃度尿量 / 分 )/( 血清 Cr 濃度 1.2~1.3 倍 ) になるため Jaffe 法では蓄尿による実測 CCr GFR になります先ほどの男性の実測 CCr は Jaffe 法では 80mg/dL 1.5L/ 日 /( ) mg/dl =100mL/min GFR したがってほとんどの添付文書の記載でCCrになっていてもGFRとして扱うべきですただし新しい薬物で日本でのみ治験された薬物や2011 年以降 IDMSに準じた正確なCr 測定法に変更後の米国カナダで治験された薬物に関しては添付文書に GFRで記載されていれば他の添付文書と同様に扱ってよいのですが CCrで記載されている場合の正常値は100mL/minではなく120~130 ml/minと1.2~1.3 倍にするべきですそしてCrの測定法によって腎機能の解釈が異なるようでは抗がん薬や抗凝固薬などのハイリスク薬を正確に投与設計できませんそのため今後の添付文書の腎機能表記は正常値が100mL/minと血清 Cr 測定法による差がないGFR(mL/min) で統一すべきだと考えますがん薬物療法時の腎障害診療ガイドライン2016にはCockcroft-Gault 法が紹介されており以下の式で表されています推算 CCr (ml/ 分 )=(140- 年齢 ) 体重 (kg) {72 血清 Cr(mg/dL)} ( 女性はこの式に0.85を乗ずる ) そして血清 Cr 値は Jaffe 法で測定された値を用いるが酵素法で測定された Cr 値には 0.2 を加えるとなっていますもちろん日本は全施設で酵素法によって測定されており Jaffe 法は使われていませんがこの記載はダビガトランや TS-1 の副作用が日本では起こっているのに全く同じ記載をしている欧米の添付文書では副作用が起こっていない問題点を解決するための妙案だと思います日本腎臓学会に敬意をもって拍手を送りたいです鉄則 3 CG 式による推算 CCr Enz は薬物投与設計には原則として用いないが血清 Cr 値の低い痩せた患者に egfrcreat 推算式を使うと過大評価してしまうそのため後期高齢者やがん末期などのフレイル症例には egfrcreat よりも CG 式による推算 CCr Enz が適していることがある CG 式では 1 年に約 1mL/min ずつ低下しますが実は平均的な日本人の腎機能は加齢によってそんなには低下しないことが分かりました ( 図 5 グリーンで示す線 ) この図で注目していただきたいのはもともと腎機能の低い患者では加齢に伴い腎機能が悪化しやすいということです ( 図 5 赤色で示す線 ) 入退院を繰り返している症例はこのような脆弱なフレイル症例に多いと考えられます egfr(ml/min) は推算 CCr に比し身長が考慮されているため一般的にはより正確に腎機能を把握できますしかし痩せた栄養不良の高齢のフレイル症例では egfr(ml/min) egfr(ml/min/1.73m 2 ) はともに腎機能を過大評価しやすくなります一方推算 CCr は加齢とともに腎機能を過小評価する傾向があるため ( 附則 2 の図 9 を参照 ) 痩せた高齢者では egfr よりも予測精度は高くなることがあります一方若年者では CG 式による推算 CCr は GFR より高値になるので倍し GFR として評価します 6

院内感染症などの栄養状態が不良の特殊な症例を除けば薬物の投与設計では egfr の方が CG 式よりも優れていますが入院している高齢者はやはり生理機能が低下している脆弱な状態であるため通常の高齢者よりも腎機能は低めになりやすいことも考慮しておきましょう図 5. 加齢に伴う腎機能 (GFR) 低下のシミュレーション (Imai E at el.

倍に推算される欠点があります ( 図 6) そのため肥満患者では理想体重を用いる必要があります体表面積未補正 egfr(ml/min) では身長体重が考慮されているためそのまま使用しても構いませんが CG 法による推算 CCr では理想体重を使用します理想体重 ( 男性 )=50+{2.3 ( 身長 152.4)}/2.

7 院内感染症などの栄養状態が不良の特殊な症例を除けば薬物の投与設計では egfr の方が CG 式よりも優れていますが入院している高齢者はやはり生理機能が低下している脆弱な状態であるため通常の高齢者よりも腎機能は低めになりやすいことも考慮しておきましょう図 5. 加齢に伴う腎機能 (GFR) 低下のシミュレーション (Imai E at el. Hypertens Res 31: ,2008 より引用 ; この図は CKD 診療ガイド 2012 より引用 ) 鉄則 4 肥満患者の推算 CCr 算出のための体重は理想体重または標準体重を用いる CG 式は薬物投与設計に使えますが計算式に必要なデータは血清 Cr 値年齢体重性別だけです身長が考慮されていないため肥満患者で体重が 2 倍になれば腎機能も 2 倍に推算される欠点があります ( 図 6) そのため肥満患者では理想体重を用いる必要があります体表面積未補正 egfr(ml/min) では身長体重が考慮されているためそのまま使用しても構いませんが CG 法による推算 CCr では理想体重を使用します理想体重 ( 男性 )=50+{2.3 ( 身長 152.4)}/2.54 理想体重 ( 女性 )=45+{2.3 ( 身長 152.4)}/2.54 ややこしい式ですので標準体重 (kg)= 身長 (m) 身長 (m) 22 でも構いません egfr(ml/min/1.73m 2 ) 算出に必要なデータは CG 式に比しさらに少なく血清 Cr 値年齢性別だけです体重も入っていないということは体が大きい人でも小さい人でも同じ腎機能に推算されるため ( 図 6) 薬物投与設計には使えないことが理解できますこのように体格補正されていないため薬物投与設計では egfr(ml/min) を用いるべきなのですこの式は肥満の影響も受けないため CG 式よりも正確度が高いですが痩せた高齢者では高く推算されることが欠点です鉄則 5 高齢者のフレイルなど腎機能予測式では正確な評価ができない症例には 24 時間畜尿による実測 CCr enz により GFR として評価すると正確な腎機能が得られる畜尿 CCr は畜尿忘れがないよう畜尿忘れがあれば必ず伝えてください正直に言ってくれないと薬が効かなくなる恐れがありますと指導する CG 式による推算 CCr も egfr も血清 Cr 値を基にした予測式です血清 Cr 値に影響を与えるものの中に栄養状態 ( 筋肉量 ) 7

筋肉疾患食事摂取内容薬剤の併用による相互作用などが考えられます高齢者で血清 Cr が低値であるということは腎機能が非常に良いというよりもほとんどの場合筋肉量が少ない栄養状態が不良の患者つまりフレイル症例と考えてよいでしょう栄養状態の不良な患者あるいは筋肉量の少ない患者では血清 Cr 値は低値です血清 Cr 値の基準値は男性で 0.6~ 1.2mg/dL 女性で 0.4~1.

8 筋肉疾患食事摂取内容薬剤の併用による相互作用などが考えられます高齢者で血清 Cr が低値であるということは腎機能が非常に良いというよりもほとんどの場合筋肉量が少ない栄養状態が不良の患者つまりフレイル症例と考えてよいでしょう栄養状態の不良な患者あるいは筋肉量の少ない患者では血清 Cr 値は低値です血清 Cr 値の基準値は男性で 0.6~ 1.2mg/dL 女性で 0.4~1.0mg/dL で男女差があります Cr は筋肉を構成しているクレアチンの最終代謝産物ですから筋肉量の少ない人では血清 Cr 値が低いためこれらの推算式では腎機能がよいと推算されてしまいます一般的には長期臥床の高齢者がこれにあたります痩せた高齢者の egfr が 150mL/min だったからと言って健常青年よりも腎機能がよいなんて判断はしないでくださいその他に筋ジストロフィーなどの筋肉の委縮する疾患では 0.1mg/dL 以下の顕著な低下を示すため egfr が 1,000mL/min などの健常者の 10 倍くらいの値になることもありますがこれもあり得ないことですこれらの患者で腎機能を正確に把握する必要があるときには蓄尿 CCr またはイヌリンクリアランスを測定する必要がありますあるいはシスタチン C を測定し egfrcys によって判断するのもよい方法です ( 後述 ) 栄養状態が悪く痩せた長期臥床高齢者では筋肉量が少ないため egfr 推算 CCr がともに高く見積もられる症例が多くありますこのような症例に対しては蓄尿による実測 CCr を GFR として投与設計するとよいでしょうただし高齢男性では前立腺肥大による排尿困難患者が多いため短時間畜尿は適していません 24 時間蓄尿が推奨されます蓄尿し忘れると腎機能を過小評価してしまいます絶対に蓄尿を忘れてはいけませんよと言われれば忘れると怒られるという心理が働きます蓄尿を忘れないほうがよいのですが忘れることはよくありますもしも忘れたら正直におっしゃって下さいもしも正直に言ってくれなかったら腎機能が悪いとみなされ薬の量が減りますそうするとあなたの飲んでいる薬が効かなくなる恐れがありますというように説明しましょう鉄則 6 血清 Cr 値が 0.6mg/dL 未満の高齢フレイル症例の腎機能推算式の血清 Cr 値として 0.6mg/dL を代入すると予測性が高くなることが多いただし自分の目で症例の体格を確認することまれに痩せているがフレイルではなく活動的な症例の場合腎機能がよい可能性がある GFR は推算式を用いる場合血清 Cr 値をもとに算出しています Cr は同一個人では産生速度が一定でタンパクと全く結合していないため 100% 糸球体濾過されまったく再吸収されないため腎機能を反映しやすい生体内物質ですただし尿細管からわずかに分泌されるのがやや欠点です血清 Cr 値は 0.6 から 0.9mg/dL に上昇しても正常値範囲内で腎機能を判断しにくいため egfr( 正常値 100mL/min/1.73m 2 ) で表すと 90 から 60mL/min/1.73m 2 と 30% も低下していることがわかるため egfr は腎機能を評価するのに分かりやすいですねただし Cr は筋肉を作っているクレアチンの最終代謝産物であるため筋肉量が少ないと egfr が高く推算されてしまうのが大きな欠点ですですから長期臥床高齢者で筋肉量が少ない患者さんでは 90 歳なのに 150mL/min/1.73m 2 のような正常値以上に推算されることがあります腎機能は加齢とともに低下するためこれはあり得ませんこのような患者さん ( 血清 Cr が 0.3mg/dL などのように低値 ) だけでなく筋ジストロフィーの患者さん ( 血清 Cr が 0.2mg/dl 以下になることもあります ) では egfr が 500~1000mL/min/1.73m 2 などに過大評価されますがこれは腎機能がよいのではなく筋肉量が少ないことを表していますこのような症例では科学的ではありませんが具体的な対応として臨床現場では血清 Cr 値が 0.6mg/dL 未満の症例に対して 0.6 を代入して推算式を使うと腎機能の予測精度が上がると言われておりラウンドアップ (round up) 法と言いますまたその他の具体的な対応としてはカルボプラチンの投与設計で推奨されている egfr が高値に計算されていても上限を 125mL/min とするキャッピング (Capping) 法もあります高齢長期臥床患者では egfr が正常値よりも高くなることがありますが高齢者なのに腎機能が正常より高いはずはありませんこの様な症例では筋肉量が低下しているため推算式では正しく推算されません医療従事者自身の目で患者の体格を確認しましょう中には毎日元気に農作業に出ているけれども痩せている高齢者もいますしこのような患者では痩せていても筋肉量は長期臥床患者と比べて多いと考えられますこのように痩せた高齢者に対し重要な腎排泄薬物 (MRSA 感染症時のバンコマイシンがん患者におけるカルボプラチンやティーエスワン R ダビガトランなど ) を投与する場合には 24 時間蓄尿により実測 CCr を算出し倍して GFR として評価するかシスタチン C によって egfr cys を算出する必要があります 8

鉄則 7( 病院薬剤師用 ) 60 歳以下の腎機能正常者で全身炎症 (SIRS) により ICU 管理下で血管作動薬輸液の投与を受けている患者では egfr が 150~160mL/min/1.73m 2 に上昇することがあるこれは過大腎クリアランス (ARC) により腎機能が高くなっており血清 Cr 値は 0.6 未満になることもあるが腎機能推算式や 0.

9 鉄則 7( 病院薬剤師用 ) 60 歳以下の腎機能正常者で全身炎症 (SIRS) により ICU 管理下で血管作動薬輸液の投与を受けている患者では egfr が 150~160mL/min/1.73m 2 に上昇することがあるこれは過大腎クリアランス (ARC) により腎機能が高くなっており血清 Cr 値は 0.6 未満になることもあるが腎機能推算式や 0.6mg/dL を代入するラウンドアップ法を使わず実測 CCr の測定による腎機能の正確な把握が望まれる若年の腎機能正常者で血管作動薬や輸液が投与されている全身性炎症反応症候群 (SIRS) の患者 ( 多くは ICU の症例 ) では血清 Cr 値が 0.3~0.5mg/dL に低下した場合筋肉量が少ないのではなく腎機能が上昇していることがあります 60 歳以下の若年者で腎障害のない感染症が引き起こす SIRS の病態下では心拍出量増加血管拡張や腎血流増加により過大腎クリアランス (ARC: Augmented Renal Clearance) が発現し通常 100mL/min/1.73m 2 の GFR が 150~160mL/min/1.73m 2 に上昇し抗菌薬の大量投与を行わないと十分な効果が得られないことがありますこの場合 egfr や推算 CCr は腎機能を過小評価するため蓄尿による実測 CCr による腎機能の正確な把握が推奨されます 1) ましてや 0.6mg/dL を代入するラウンドアップ法は行うべきではありません ARC のリスク因子は 1 年齢 (60 歳以下 ) 2 敗血症 3 外傷手術 4 外傷性脳損傷 5 熱傷 6 低アルブミン血症 7 血液がんなどが提言されています ( 図 7)2) 引用文献 1)Baptista JP, et al: A comparison of estimates of glomerular filtration in critically ill patients with augmented renal clearance. Crit Care 2011; 15: R139. 2)Udy AA, et al: ARC--augmented renal clearance. Curr Pharm Biotechnol 12: , 2011 鉄則 8 ST 合剤シメチジンコビシスタットは尿細管における Cr の尿細管分泌を阻害するため腎機能の悪化がなくても血清 Cr 値がわずかに上昇する 9

ST 合剤中のトリメトプリムシメチジンは Cr の multidrug and toxin extrusion(mate)1 および MATE2-K という有機カチオン /H + 交換輸送体 ( 以前は有機カチオントランスポータと言われていました ) を介した尿細管分泌を競合阻害することにより腎機能が悪化していなくても血清 Cr 値が軽度上昇することがありますただしトリメトプリム

このような薬剤が投与されている場合は GFR 推算式や CG 式による CCr などの予測式を用いることはできませんが蓄尿 CCr では GFR に近い値が得られる可能性がありシスタチン C を用いると何の影響もなく腎機能を正しく評価できます鉄則 9 軽度 ~ 中等度腎機能低下症例にはシスタチン C による egfrcys も推奨される図 8.

10 ST 合剤中のトリメトプリムシメチジンは Cr の multidrug and toxin extrusion(mate)1 および MATE2-K という有機カチオン /H + 交換輸送体 ( 以前は有機カチオントランスポータと言われていました ) を介した尿細管分泌を競合阻害することにより腎機能が悪化していなくても血清 Cr 値が軽度上昇することがありますただしトリメトプリムシメチジンともにアレルギー性の間質性腎炎の原因薬物になる可能性があることに留意しておくことまた ST 合剤は十分な輸液を行わないと遠位尿細管や集合管で結晶が析出して腎後性腎障害を起こしやすいことに留意する必要があります最近 HIV 感染症治療薬スタルピリド R 配合錠に含有されているコビシスタットも同様の機序で血清 Cr 値が軽度上昇することがあることが明らかになりましたこのような薬剤が投与されている場合は GFR 推算式や CG 式による CCr などの予測式を用いることはできませんが蓄尿 CCr では GFR に近い値が得られる可能性がありシスタチン C を用いると何の影響もなく腎機能を正しく評価できます鉄則 9 軽度 ~ 中等度腎機能低下症例にはシスタチン C による egfrcys も推奨される図 8. 日本腎臓病薬物療法学会の egfr CCr の計算シスタチン C は全身の細胞から一定のスピードで産生され 100% 糸球体濾過されるので筋肉量が異常な患者さんの腎機能を正しく評価できます平田が理事長をやっている日本腎臓病薬物療法学会の HP ではシスタチン C から推算 GFR を簡単に求めることができますし理想体重を求めることもできます ( 図 8) シスタチン C は最近薬剤師国家試験にも出題されるようになりました痩せた患者さんの腎機能を推算するには最適な検査値になります栄養状態が不良の症例では血清 Cr 値が低いのだから少なくとも腎機能が極度に悪いということは考えられませんこのように加齢に伴い若干腎機能が低下しているかもしれないという時に有用なのがシスタチン C ですシスタチン C は house-keeping gene をコードしているため炎症などの細胞外の影響を受けにくく全身の有核細胞から一定の割合で産生されるタンパク質で広く生体内体液に存在しています分子量が 13,250Da であり細胞外液中のシスタチン C は全くタンパクと結合せずすべて糸球体で濾過され濾過後はほとんどが近位尿細管で再吸収されアミノ酸に分解されるため血中には戻りません血中濃度は GFR に依存し血清 Cr 値に比し食事や筋肉量性差運動年齢差の影響を受けず軽度の腎機能の低下に反応して血清シスタチン C の濃度が上昇します 1) そのため Cr は GFR が 30~ 40mL/min 前後まで低下しないと上昇しないのに対し GFR で 60 ~70mL/min の早期の腎障害の進行度を判断できるのが特徴です ( 図 9) シスタチン C は保険適応の関係上 3 カ月に 1 回しか測定できませんが腎機能が安定している症例では以後は血清 Cr 濃度変化を基に予測するなどの工夫が必要ですしかしシスタチン C の血中濃度は腎機能が低下すると頭打ちになることが分かっており末期腎不全では腎機能を正確に反映できないため血清 Cr 値が 2mg/dL 以上になればシスタチン C の測定意義は低くなり血清 Cr 値のみで腎機能を評価するのがよいでしょうシスタチン C の問題点シスタチン C に関してはステロイドシクロスポリンなどの薬剤の使用や甲状腺機能低下症で高値に測定されることを念頭に置く必要がありますシスタチン C の測定キットは当初メーカーによってそれぞれ異なる社内標準品を基準にしていたためメーカー間で測定値に差が出るのが問題でしたしかし 2010 年以降認証標準物質 DA471/IFCC ができたためメーカー間の測定誤差がなくなってきています CKD 診療ガイド 2012 では Horio ら 2) および小児に関しては Uemura ら 3) が新たに開発した 10

11 (mg/dl, mg/l) 血清濃度血清シスタチン C 濃度 (mg/l) 血清クレアチニン濃度 (mg/dl) 血清シスタチン C はクレアチニンよりも早期に上昇する血清 Cr 値のブラインド領域血清シスタチン C 値のブラインド領域 GFR (ml/ 分 /1.73 m2 ) 図 9. 清シスタチン C と清クレアチニン値の反応性シスタチン C による新しい日本人向け GFR 推算式が掲載されているので以下に紹介します日本人の GFR cys 推算式 (ml/min/1.73m 2 ) 男性 :(104 シスタチン C Age )-8 女性 :(104 シスタチン C Age 0.929)-8 小児 :104.1/ シスタチン C-7.80 体表面積補正をしない egfrcys=egfrcys ( 体表面積 /1.73) 引用文献 1) Grubb AO: Cystatin C-properties and use as diagnostic marker. Adv Clin Chem 35: 63-99, ) Horio M, et al: GFR estimation using standardized serum cystatin C in Japan. Am J Kidney Dis 61: , ) Uemura O, et al: Cystatin C-based equation for estimating glomerular filtration rate in Japanese children and adolescents. Clin Exp Nephrol 18: , 2014 鉄則 10 上記の記載は腎機能低下患者にハイリスク薬を投与するときあるいは腎機能低下に伴いハイリスク薬になる薬を投与するときに考慮すべきものである安全性の高い薬物では患者の腎機能に CCr enz を用いても大きな問題はない経口セフェムやペニシリン系の抗菌薬あるいはフェキソフェナジンなど安全性の高い薬物は多くありますこのような薬物では腎機能低下患者で血中濃度が上昇する薬物であっても腎機能として egfr を用いても CCr を用いてもどちらでも構いません腎機能が悪くなれば確実に血清 Cr 値は上昇し egfr も CCr もゼロに収束するため腎機能の見積もりミスも少なくなりますしかし経口抗凝固薬であるダビガトランや抗がん薬のカルボプラチン TS-1 などでは厳密な投与設計が必要ですのでできる限り上記の鉄則を守ってくださいまた高齢のフレイル症例が日和見感染症に罹患した場合 1 回目の抗菌薬治療が失敗すれば二の矢が継げないことになってしまいます特に尿中排泄率 90% と高いバンコマイシンの投与設計は腎機能低下に伴い難しくなりますこのような時にも腎機能を正確に見積もるよう気を付けましょう附則 1 ネフローゼ症候群などによる低アルブミン血症や糖尿病では Cr の尿細管分泌が増加し腎機能を過大評価してしまう 11

ネフローゼ症候群などによる低アルブミン血症では Cr の尿細管分泌が増加し腎機能を過大評価する程度が大きくなりますただし総タンパク濃度との相関性は低いです 1) また同様の現象が糖尿病でも報告されており血糖コントロールが不良な糖尿病患者では Cr の尿細管分泌が増加して腎機能を高く見積もることがあることが報告されています 2) 引用文献 1) Branten AJ, Vervoort G,

12 ネフローゼ症候群などによる低アルブミン血症では Cr の尿細管分泌が増加し腎機能を過大評価する程度が大きくなりますただし総タンパク濃度との相関性は低いです 1) また同様の現象が糖尿病でも報告されており血糖コントロールが不良な糖尿病患者では Cr の尿細管分泌が増加して腎機能を高く見積もることがあることが報告されています 2) 引用文献 1) Branten AJ, Vervoort G, Wetzels JF: Serum creatinine is a poor marker of GFR in nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 20: , ) Nakatani S,et al: Poor glycemic control and decreased renal function are associated with increased intrarenal RAS activity in Type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 105: 40-46, 2014 附則 2 高齢者の eccr Enz にはをかけない eccr Enz にをかけるのは若年者のみである腎機能が加齢による影響を受けやすいつまり若年者では高く (GFR よりも CCr が高いのは当たり前ですからこれは問題ありません ) 後期高齢者では低い (CG 式では 1 年に約 1mL/min ずつ低下しますが実は平均的な日本人の腎機能は加齢によってそんなには低下しないことが分かっています ; 図 10) という特性を持っていることを理解する必要があります若年者では推算 CCr は腎機能を過大評価してしまうので倍して GFR として評価する必要があります高齢者では腎機能を過小評価しがちですのでをかけるべきではありません実際には入退院を繰り返す高齢のフレイル症例は健康で入院しない高齢者と異なり腎機能が低下していることが多いと考えられますこのような脆弱な患者さんには CG 式による推算 CCr の方が egfr よりも適していると言えるかもしれません 12

はじめにイヌリンクリアランス (GFR) で用いるイヌリンは生体内で代謝されずタンパクと結合せず完全に糸球体濾過され尿細管で全く再吸収も分泌もされないため糸球体濾過量の gold standard になりますチオ硫酸 Na や造影剤のイオヘキソールなどでもほぼ GFR に近い値が得られます

はじめにイヌリンクリアランス (GFR) で用いるイヌリンは生体内で代謝されずタンパクと結合せず完全に糸球体濾過され尿細管で全く再吸収も分泌もされないため糸球体濾過量の gold standard になりますチオ硫酸 Na や造影剤のイオヘキソールなどでもほぼ GFR に近い値が得られます腎機能を正しく評価するための 10 の鉄則 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 附則 egfrcreat CCr で ml/min/1.73m2 は薬物投与設計に使わない ml/min を使うが抗菌薬抗がん薬などで投与量が mg/kg や mg/m2 となっている場合には ml/min/1.73m2 を使う今までの添付文書記載の腎機能として記載されている CCr はほとんど Jaffe