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なおちかすすむ
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1 平成 24 年度第 2 回都道府県肝疾患診療連携拠点病院医師向け研修会平成 25 年 1 月 18 日東京 HBV に関する常識はどう変わったか? ( 独 ) 国立国際医療研究センター国府台病院肝炎免疫研究センター溝上雅史

2 Changing Concept of HBV (1981~ 2005) HBeAg In 1981 HBeAg In 2005 ALT Anti-HBe HBV DNA Anti-HBe HBV DNA(+) HBV DNA(-) ALT Active hepatitis Healthy carrier Immune tolerant Immune clearance Inactive carrier state Reactivation (Yim HY & Lok ASF, Hepatology 2006)

3 Changing Concept of HBV 臨床急性劇症肝炎慢性感染急性慢性肝硬変肝がんウイルス学部分二重鎖 DNA ウイルス約 3,200 逆転写酵素 4 ORFs (S, C, P and X) 速い mutation rate 10-5 /site/year 疫学 20 億人が感染 4 億人の持続感染者年間万人の死亡者世界の死亡原因の 5 番目 HIV 用薬剤 Control 可能 HBV 遺伝子型異なる臨床像劇症化再活性化 (Reactivation) 劇症化

4 本邦における HBV 感染の一般的経過初感染成人乳幼児 1% 劇症肝炎 (50-80% 死亡 ) ( ワクチン ) 99% 急性肝炎で完全治癒 ( 自然治癒 ) HBe 抗原 GPT HBe 抗体無症状才持続感染者 200 万人 / 日本 4 億人 / 世界 HBe 抗原 GPT 80% 無症候性持続感染者 20% 肝硬変肝細胞癌 HBe 抗体才症状肝硬変肝癌大人は慢性化しない子供が感染すると慢性化する

5 欧米では HBV は成人の初感染の 10% 慢性化する

6 HBeAg Positivity アフリカの HBV/A は小児の水平感染と若年肝癌 (%) HBV carrier (%) 肝がん HBeAg Age 6ヵ月 (Botha JF et al, Lancet 1984) Rate of HBV carrier & HCC アフリカにおける肝がん HBeAg(+) HBeAg(-) <30yr 30yr (Kew MC et al, Gastroenterology 1988)

7 HBV の臨床像は地域によって異なる? 地域アジア欧米アフリカ感染対象新生児成人小児感染様式垂直水平水平 Carrier 化 30% 10% 80% IFN 反応性 < 5% 20%? 肝がん多い少ない多い人種差 ( 免疫 ) 黄色人白人黒人 ( 溝上雅史肝臓 2005)

8 科学的進化論 1859 年ダーウィン種の起源 1865 年メンデル遺伝の法則 1901 年ドフリース突然変異説 1930 年フィッシャー集団遺伝学 1953 年ワトソンクリック DNAの二重らせん 1968 年木村資生分子進化の中立説進化が Science になった!

9 HBV はヒトの一万倍も早く変異する X Y Z ,000 10,000 5,000 3,500 分岐時間 ( 年 ) HBV 株 adr 4 adw adr 3 adr 2 (gdr) adr adr 1 adw 1 (gdw) adw 2 adw 3 (gdwc) adw 2 adw 1 (gyw) adr5 whv 1 whv 2 whv 3 gshv dhbv 1 宿主 Human (Chimp) Woodchuck Groundsquirrel Duck (Orito, Mizokami et al, PNAS 1989)

500 万年にわたる人類の進化に対し数年で走破するウイルスヒト 10-9 -3 HIV 10-3~4 HCV

10 500 万年にわたる人類の進化に対し数年で走破するウイルスヒト HIV 10-3~4 HCV 10-3~4 Influenza 10-5 HBV 10 /site/year 速い進化速度を利用すれば臨床に応用可能?

11 HBV 遺伝子型とその地理的分布 (Miyakawa & Mizokami Intervirology 2002)

12 Frequency HBV 遺伝子型間は 8% も遺伝子配列が異なる同じ遺伝子型内異なる遺伝子型 Diversity (%) (Kato H, Mizokami M, et al, WJG 2005)

13 HBV Genotype 間の遺伝子配列は 8% 以上も違う Typing hepatitis B virus by homology in nucleotide sequence: Comparison of surface antigen subtypes (Okamoto et al, 1988) 1.2% 0.3% 8% 以上異なることが臨床的に関係?

14 HBV の臨床像の違いは Genotype で説明可能地域アジア欧米アフリカ感染対象新生児成人小児感染様式垂直水平水平 Carrier 化 30% 20% 80% IFN 反応性 < 5% 20%? 肝がん多い少ない多い人種差 ( 免疫 ) 黄色人白人黒人 Genotype B, C( 東 ) A, D( 南 ) A, D F ( 南 ) A( 東, 南 ) E( 西 ), D( 北 ) ( 溝上雅史肝臓 2005)

やっと HBV の in vivo, in vitro 系が確立 S1 S2 S X

Chimpanzee SCID mouse Cell culture Vector

(Tateno, et al, Am J Path 2004) (Blum et al, J

1991) (Kato, Mizokami, et al, Gastroenterology

15 やっと HBV の in vivo, in vitro 系が確立 S1 S2 S X Polymerase prec C HBV Replicon HBsAg prec C Chimpanzee SCID mouse Cell culture Vector (puc19) Dane (Fausto, et al, Nat Med, 2001) (Tateno, et al, Am J Path 2004) (Blum et al, J Virol. 1991) (Kato, Mizokami, et al, Gastroenterology ) nm (Wakita, Kato, Mizokami, et al, Nat Med, 2005) (Sugiyama, Mizokami, et al, Hepatology 2006) ( 三重大垣内先生撮影 )

16 Log copies /ml HBV Replicon で作成した HBV はヒト肝細胞移植マウスへ感染再感染可能 HBV geno-, subtype 20 SCID-Hu mouse 3 days Later Huh7 cell cell/ml SCID-Hu mouse (Mo) (Sugiyama, Mizokami et al, Hepatology 2006)

17 キメラマウス肝組織 (Sugiyama, Mizokami et al, Hepatology 2006)

18 HBV DNA (copies/ml) HBV DNA in SCID Mice Serum by Real-Time PCR A2 C2 B1_wild B1_PC Window undetectable Weeks after inoculation HBV genotype 毎に HBV DNA の増殖速度が異なる (Sugiyama, Mizokami et al, Gastroenterology 2009)

19 HBV 遺伝子型とその亜型とその臨床的意義遺伝子型 A B F Subtype 臨床的ウイルス学的特長 Aa IFN?, 肝癌 ( 若年 ), 小児水平, 若年 SC, Kozak Ae IFN, 肝癌, 水平, 成人慢性, US-Europe Ba IFN, 肝癌 ( 若年 ), 垂直, 日本以外のAsia Bj IFN, 肝癌, CP 変異, 垂直, 若年 SC, 日本 C IFN, 肝癌, CP 変異, 垂直, 日本を含むAsia D E F H G IFN, 肝癌, 垂直, G-coinfection, worldwide IFN?, 肝癌, 小児水平, 若年 SC, Africa(West) IFN, 肝癌, 水平, HDV, South America IFN, 肝癌, 水平, Central America IFN?, 肝癌?, HBeAg(-), Co-infection, Indel,?

20 同じ HBV の患者でも世界的に異なる遺伝子型の患者をみていたホース? タンク? 足? 群盲象を撫でる

21 本邦における現在の年齢別 HBsAg 陽性率 3.0 (%) : HBsAg screening 開始 1986: HBeAg 母児感染予防開始 1989: 高力価 Anti-HBc screening 開始 1995: HBsAg 母児感染予防開始 1999: HBV-DNA screening 開始日本人出国者 2,000 万人 / 年海外から入国者 700 万人 / 年日本赤十字社初回供血者 ~ ,485,648 人 1.0 Mean:0.63% 0.0 Mean:0.017% ( 歳 ) ( 吉澤班厚生労働省 C 型肝炎疫学研究班 )

22 HBV 遺伝子型とその地理的分布 (Miyakawa & Mizokami Intervirology 2002)

本邦における急性 B 型肝炎の現状 13% 21% 5% 4% 4% 4% 中国

23 本邦における急性 B 型肝炎の現状 13% 21% 5% 4% 4% 4% 中国四国 2% 4% 4% 九州沖縄 4% 7% 18% 2% 5% 甲信越 90% 88% 54% 71% 東北 22% 13% 21% 4% 15% 7% 11% 北海道 9% 3% 6% 1% 9% 24% 3% 関東 4% 13% 48% 東海近畿 67% 45% 4% 71% (Ozasa, Mizokami et al, Hepatology 2006) Bj Ce Aa Ae Ba Cs D G 日本型外国型

24 本邦の急性 B 型肝炎は STD で欧米型が急増中 (%) P <.05 S T D 輸血医療事故 (%) アジア型欧米型日本型 20? (n = 42) (n = 50) (n = 92) (n = 117) (n = 42) (n = 50) (n = 92) (n = 117) (Ozasa, Mizokami et al, Hepatology 2006)

25 日本人慢性 B 型肝炎患者における HBV 遺伝子型 2000 (Orito et al) 2006 (Matsuura et al) P Genotype (N=720) (N=1,271) A 12 (1.7) 44 (3.5) <0.02 B 88(12.2) 179(14.1) NS C 610(84.7) 1,046(82.3) NS D 3 (0.4) 2 (0) NS? 7 (1.0) 0 (0) NS (%) 本邦では本来日本に存在しない欧米型 (A) が増加中 (Orito E, Mizokami M, et al, Hepatology 2001) (Matsuura K, Mizoakmi M, et al, J Clin Mocrobiol 2009)

26 欧米型 HBV Genotype の問題点は慢性化地域アジア欧米アフリカ感染対象新生児成人小児感染様式垂直水平水平慢性化 ~30% ~10% 80% IFN 反応性 < 5% 20%? 肝がん多い少ない多い人種差 ( 免疫 ) 黄色人白人黒人 Genotype B, C( 東 ) A, D( 南 ) A, D F ( 南 ) A( 東, 南 ) E( 西 ), D( 北 ) ( 溝上雅史肝臓 2005)

27 HBV Genotype 別の慢性化率とその予防 Genotypes Total (n=256) Aa (n=8) Ae (n=32) Ba (n=21) Bj (n=10) Cs (n=10) Ce (n=167) Lamivudine(-) (n=221) 3/221 (1.4%) 0/7 (0%) 2/23 (8.7%) 1/19 (5.3%) 0/10 (0%) 0 (0%) 0/148 (0%) Lamivudine(+) (n=35) 0/35 (0%) 0/1 (0%) 0/9 (0%) 0/2 (0%) 0 0 0/19 (0%) P < 0.05, Ae vs. Ce. 欧米型 Aeに慢性化例が多い慢性化は抗ウイルス剤で予防可能? (Ozasa, Mizokami et al, Hepatology 2006)

28 HBsAg Positivity by Age in Japanese Blood Donors 3.0 (%) : HBsAg screening 開始 1986: HBeAg 母児感染予防開始 1989: 高力価 Anti-HBc screening 開始 1995: HBsAg 母児感染予防開始 1999: HBV-DNA screening 開始 20,000,000/year 7,000,000/year % Screening for 1st Voluntary Donor Jan 1995 ~ Dec 2000 Total 3,485, % % (Annual Report MOHL & JRC 2000)

29 本邦における HBV 感染の一般的経過初感染成人乳幼児 1% 劇症肝炎 (50-80% 死亡 ) ( ワクチン ) 99% 完全治癒 ( 自然治癒 ) 再活性化し易い感染させない全員にワクチン! HBe 抗原 GPT HBe 抗体無症状才持続感染者 200 万人 / 日本 4 億人 / 世界 HBe 抗原 GPT 80% 無症候性持続感染者 20% 肝硬変肝細胞癌 HBe 抗体才症状肝硬変肝癌

30 % coverage 世界で HB ワクチンを受けた新生児の年次推移 Global American Eastern Mediterranean Western Pacific African European South East Asian Source: WHO/UNICEF coverage estimates , August 2006 ( 国立病院機構長崎医療センター矢野公士八橋弘矢野右人 )

31 HBV ワクチンに使用する部位は変異する

32 各国の HBV ワクチンエスケープムータントの頻度国名 HBs 抗原陽性エスケープムタント * シンガポール 41/345 (11.9%) 16/41 (39%) 台湾 1984( 予防前 ) 115/1200 (9.6%) 8/103 (8%) /1134 (4.6%) 10/50 (20%) /1515 (1.3%) 9/32 (28%) イギリス 20/321 (6.2%) 2/17 (12%) アメリカ 94/1092 (8.6%) 22/94 (23%) 中国 42/340 (12.4%) 4/24 (17%) 日本 2/29 (6.9%) 1/2 (50%) 太平洋諸国 19/784 (2.4%) 0/15 (0%) * ワクチン HBIG 投与による ( 出典かたつむり )

33 患者 69 歳男性主訴全身倦怠感現病歴外科開業医 HBVワクチン接種歴? 2004 年 12 月 ALT 正常 HBs 抗原陰性 HBs 抗体陽性 2006 年 2 月 7 日 AST 70 IU/L ALT 96 IU/L 2006 年 2 月 24 日 AST/ALT=81/194 HBsAg(+), HBeAg(+), HBsAb(+160) 2006 年 3 月 20 日肝生検 A1F 年 4 月 10 日ラミブジン100mg 投与開始生活歴喫煙 : 数本 / 日 30 年飲酒 : ビール350ml 40 年既往歴輸血歴 (-) 手術歴(-) 最近の針刺し事故や性行為はない家族歴肝疾患なし typec-1,2.aa 1 STTFHQALLDPKVRGLYLPAGGSSSGTENPVPTTASPISSIFSRTGDPAPNMESTTSGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQRLDSWWTSLNFLGEAPKCPGQNSQSPTSNHSPTSCPPIC 120 hamda0407,1-2.aa F...V...S...G..A...P hamada0425,1-2.aa S...G..A...P ******************************.************.**.***.****************** typec-1,2.aa 121 PGYRWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLWVLLDYQGMLPVCPLLPGTSTTSTGPCKTCTIPAQGTSMFPSCCCTKPSDGNCTCIPIPSSWAFARFLWEWASVRFSWLSLLVPFVQWFAGLSPT 240 hamda0407,1-2.aa L...R...L...R...F...P hamada0425,1-2.aa 70...L...R...L...R...F...P *************************.*****.********************************.**********.*************************.****.************* typec-1,2.aa 241 VWLSVIWWYWGPSRYNIVSPFLXLLPIFFCLWVYITLIKPNVGATPLTSWDMLAVGVLYHRNILSKNSSNVFGNCLIDLLIGKYVNEL 330 hamda0407,1-2.aa L...L...P...E...Y hamada0425,1-2.aa L...L...P...E...Y ***************.***.****.******************************.**********. *********** 2006 年 4 月 7 日, 4 月 25 日両者 145R の典型的な Escape mutant ( 新日鉄病院梶原先生 )

34 Changing Concept of HBV 疫学 20 億人が感染 4 億人の持続感染者年間万人の死亡者世界の死亡原因の 5 番目ウイルス学部分二重鎖 DNA ウイルス約 3,200 逆転写酵素 4 ORFs (S, C, P and X) 速い mutation rate 10-5 /site/year 臨床急性劇症肝炎慢性感染急性慢性肝硬変肝がん HIV 用薬剤治療可能 HBV 遺伝子型異なる臨床像劇症化再活性化 (Reactivation) 劇症化

35 本邦の HBV の劇症化は欧米と違う? 本邦 : 劇症肝炎は Core Promoter, Precore 変異と関係あり Omata et al: N Engl J Med 324, 1991 Sato S et al: Ann Intern Med 122, 1995 Imamura et al: Gut 52, 2003? 欧米 : 劇症肝炎は Core Promoter, Precore 変異と関係なし Laskus T et al: Gastroenterology 105, 1993 Feray C et al: J Hepatol 18, 1993 Liang TJ et al: J Clin Invest 93, 1994

36 急性 B 型肝炎劇症肝炎患者の比較 Genotype Aa Ae Ba Bj Cs Ce D G AH (n=261) 9 (3%) 33 (13%) 21 (8%) 10 (4%) 10 (4%) 170 (65%) 3 (1%) 5 (2%) FH (n=40) 1 (2.5%) 0 (0%) 1 (2.5%) 12 (30%) 1 (2.5%) 22 (55%) 2 (5%) 1 (2.5%) P value NS <.05 NS <.0001 NS NS NS NS アジア型 (B & C) は劇症化し易い (Ozasa, Mizokami et al, Hepatology 2006)

37 急性 B 型肝炎劇症肝炎患者の比較 Mutation AH (n=234) FH (n=30) P value 1753 and/or (12%) 10 (33%) and 1764 (CP) 38 (16%) 15 (50%) < (PC) 23 (10%) 14 (47%) < (5%) 5 (17%).0240 劇症肝炎では CP PC 変異が多い劇症肝炎はHBeAg 陰性がほとんど HBV/Bjでプレコア変異には要注意, ワクチン (Ozasa, Mizokami et al, Hepatology 2006)

38 ASC HBe 抗体陽性者が劇症化しやすい初感染成人乳幼児 HBe 抗原 1% 劇症肝炎 (50-80% 死亡 ) ( ワクチン ) 99% 急性肝炎で完全治癒 ( 自然治癒 ) HBe 抗原 GPT HBe 抗体無症状才持続感染者 80% 無症候性持続感染者 200 万人 / 日本 4 億人 / 世界 GPT 20% 肝硬変肝細胞癌 HBe 抗体才症状肝硬変肝癌劇症化もう来なくて良いと言った人達が劇症化する

39 HBV アジア型 (B, C) は劇症化し易い地域アジア欧米アフリカ感染対象新生児成人小児感染様式垂直水平水平慢性化 ~30% ~10% 80% 劇症化? IFN 反応性 < 5% 20%? 肝がん多い少ない多い人種差 ( 免疫 ) 黄色人白人黒人 Genotype B, C( 東 ) A, D( 南 ) A, D F ( 南 ) A( 東, 南 ) E( 西 ), D( 北 )

Changing Concept of HBV 疫学 20 億人が感染 4 億人の持続感染者年間 50-70 万人の死亡者世界の死亡原因の 5 番目ウイルス学部分二重鎖 DNA ウイルス約 3,200 逆転写酵素 4 ORFs (S, C,

40 Changing Concept of HBV 疫学 20 億人が感染 4 億人の持続感染者年間万人の死亡者世界の死亡原因の 5 番目ウイルス学部分二重鎖 DNA ウイルス約 3,200 逆転写酵素 4 ORFs (S, C, P and X) 速い mutation rate 10-5 /site/year 臨床急性劇症肝炎慢性感染急性慢性肝硬変肝がん HIV 用薬剤治療可能 HBV 遺伝子型異なる臨床像劇症化再活性化 (Reactivation) 劇症化

41 最高裁判所 HP 裁判例集より悪性リンパ腫の化学療法を行うにあたって患者に対する説明義務違反が認められた事案争点 B 型肝炎ウイルスに感染していることが判明した患者に化学療法を行う場合に被告担当医は患者らに対し肝炎が劇症化する危険性があること等について十分な説明をすべきであったか? H 大阪地方裁判所平成 13 年損害賠償請求平成 5 年 (1993) に HBV 無症候性キャリアが悪性リンパ腫に対する化学療法後劇症肝炎で死亡日本において HBs 抗原陰性の悪性リンパ腫患者が化学療法後にHBVによる劇症肝炎を発症したとの平成 12 年 =2000 年報告がなされたのは平成 12 年以降である 5,000 万円の賠償命令

42 Changing Concept of HBV (2005~2010) HBeAg 1981 HBeAg ALT Anti-HBe HBV DNA Anti-HBe HBsAg (+) HBsAg (-) HBV DNA(+) HBV DNA(-) ALT Active hepatitis Healthy carrier Immune tolerant Immune clearance Inactive carrier state Reactivation (Yim HY & Lok ASF, Hepatology 2006)

43 HBsAg 陰性例から化学療法で HBsAg 陽性劇症肝炎へ HBs 抗原陽転化化学療法 HBV-DNA 陽性化肝炎発症 (Hui et al, Gastroenterology 2006)

44 抗ウイルス剤を予防投与せずに Rituximab 投与で HBsAg 陰性から HBsAg 陽性になった症例は死亡率が高い劇症化し易い (J Clin Oncol 2008)

45 悪性リンパ腫治療における HBV 再活性化対策 Screening: HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc, HBV-DNA HBsAg (+) (1.5%) Anti-HBs (+) and/or Anti-HBc (+) (23.2%) Anti-HBc (-) and Anti-HBs (-) (75.3%) HBV-DNA, HBeAg, Anti-HBe HBV-DNA 結果によらず HBV-DNA(+) HBV-DNA(-) 抗ウイルス薬予防投与 ( 化学療法前 1 週間から終了後 6 ヶ月間 ) HBV-DNA モニタリング ( 治療中から治療終了後少なくとも 1 年間 ) 陽性となった時点で抗ウイルス薬開始通常対応? HBc 抗体と Rituximab?

46 分子標的治療薬と HBV 再活性化医薬品リツキシマブイマチニブインフリキシマブエタネルセプトボルテゾミブアダリムマブ対象リツキシマブとHBV 再活性化との関連報告製剤 Dervite et al, N Engl J Med 2001 悪性リンパ腫 Hui 抗 et al, CD20 Gastroenterology モノクローナル抗体 2006 Yeo et al, J Clin Oncol 2009 白血病 Kusumoto Bcr-abl et al, チロシンキナーゼ阻害剤 Int J Hematol 2009 等多数関節リウマチイマチニブと抗ヒトHBV TNFα 再活性化との関連報告モノクローナル抗体クローン病 Ikeda et al, Leuk Lymphoma 2006 Kang et al, Int J Hematol 2009 関節リウマチ可溶性 TNF 受容体とIgGのリコンビナント融合タンパク骨髄腫ボルテゾミブとHBV 再活性化との関連報告プロテオソーム阻害剤和泉ら日本血液学会総会 2009 関節リウマチ抗ヒト TNFα モノクローナル抗体承認取得日 2001 年 6 月 2001 年 11 月 2002 年 7 月 2005 年 3 月 2006 年 10 月 2008 年 6 月抗 TNF 製剤 ( インフリキシマブエタネルセプトアダリムマブ ) の HBV 再活性化報告 Esteve et al, Gut 2004, Ostuni et al, Ann Rheum Dis 2003 など

47 HBsAg, anti-hbc, anti-hbs 陽性率の比較 ( 香港 vs 日本 ) Hong Kong 従来のハイリスク群 Japan (Nagoya) HBs 抗原 (+) 12% 1) (78/626) 1.5% 4) (56/3874) Anti-HBc (+) 76% 2) (94/124) 62% 3) (152/244) 20% (764/3874) Anti-HBs (+) Anti-HBc (+) and/or Anti-HBs (+) 65% 2) (81/124) 79% 2) (98/124) 58% 3) (142/244) 今回注目すべきハイリスク群 71% 3) (173/244) 22% (822/3874) 23.2% (899/3874) 1) Yeo et al, J Med Virol 2000, 2) Hui J et al, Hepatol 2005, 3) Hui CK, et al, Gastroenterology 2006, 4) Nagoya City University Hospital ( 輸血前検査 3,874 検体 / )

48 Serum ALT(U/L) Serum HBV DNA (log 10 copies/ml) HBsAg 陰性から化学療法で HBsAg 陽性劇症肝炎へ HBsAg HBeAg ND - ND 化学療法 - ND - ND - ND - ND - ND HBs 抗原陽転化 ND R+FND HBV DNA 時間差 Entecavir ALT Weeks 輸血や院内感染では無い Lamivudine (Hui et al, Gastroenterology 2006)

49 Ritsuximab による再活性化はどれ位か? HBV 再活性化研究開始から 40 か月 (3 年 4 か月 ) 2011 年 8 月 10 日症例登録終了登録症例数 275 例 2011 年 12 月 19 日 HBV 再活性化 275 例中 21 例 (7.6%) 全例肝炎発症予防どうやって見分けるか? ( 楠本班 Report)

50 再活性化の要因を探すにはどうするか? 宿主要因 GWAS SNPs 2 nd, 3 rd Generation Sequencer 問題点は最低数百の Case-control 症例が必要 HLA-DP (Kamatani et al, Nat Genet 2009), (Nishida, Mizokami, Submitting) ウイルス要因 (HBV 要因 )

51 Possible Association between HLA-DP Genes and Chronic Hepatitis B HLA-DPA1 (14 variations) CD4+ T cell APC HLA-DPB1 (128 variations) Antigen (HBV) Almost all of HLA-DP variants are clustered on exon2 which corresponds to antigen binding domain (Courtesy of Matsuda & Tokunaga, University of Tokyo)

52 今回の溝上班の最終目標は治療前診断宿主要因 GWASを中心に ( 西田 Dr.) HLA-DPを中心に ( 宮寺 Dr.) n Gene. Sequencer ( 杉山 Dr.) ウイルス要因超高感度検出系を中心に ( 杉山 Dr.) 治療前診断

53 Kras 遺伝子検査コンパニオン診断薬導入の経済効果 Cetuximab 投与対象患者 (30,000 人 ) Kras 検査未実施 Cetuximab の薬剤費 :570 億円 (64 万円 / 人 3 ヶ月 ) 合計 : 570 億円 222 億円実施 Kras 遺伝子検査費用 : 6 億円 Kras 野生型 :60%(18,000 人 ) R-CHOP 療法では年間約 30 億円 2 億円 (2 万円 / 人 ) Cetuximab の薬剤費 : 342 億円 (64 万円 / 人 3 ヶ月 ) 合計 : 348 億円 (H23~25 JST A step) 全分子標的治療薬剤費年間約 4~5,000 億円

54 今までの HBV の常識は今や RED CARD (Lancet 366, 532, 2005)

貧血ケーススタディ2007

貧血ケーススタディ2007 第 6 回浜松オンコロジーフォーラム肝炎ウイルスキャリアの患者への抗がん剤治療楠本茂名古屋市立大学腫瘍免疫内科学 HBV 急性感染後の自然経過 HBV reactivation HBV carrier Late phase 宮川庚子記念研究財団かたつむり. 平成 19 年 1 月第 117 号より引用改変がん化学療法後の HBV 再活性化の特徴 1. 多くは化学療法終了後に肝炎が発症する

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