2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 背景及び概観 SH L562BB(1.0mmol/mL のガドブトロールを有効成分とする製剤 以下 本剤とする ) は静注用製

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1 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 1 of 生物薬剤学及び関連する分析法の目次 背景及び概観 製剤開発 分析法の概観 個々の試験結果の要約 全試験を通しての結果の比較と解析 付録... 4 参考文献... 5

2 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 背景及び概観 SH L562BB(1.0mmol/mL のガドブトロールを有効成分とする製剤 以下 本剤とする ) は静注用製剤であるため ヒトにおけるバイオアベイラビリティに関する臨床試験は実施していない 生物薬剤学及び関連する分析法の項では ガドブトロール製剤開発及びヒト血漿 / 血清及び尿中ガドリニウム (Gd) 濃度の分析法について記述する 製剤開発 年以前の開発のごく初期に使用された 0.5mmol/mL 及び 1.0mmol/mL のガドブトロールを有効成分とする製剤 ( それぞれ SH L562A 及び SH L562B) の製造方法では ため 別の製剤原料としてを用い 製剤の製造においてを生成させていた その後 開発初期から後期にかけて使用された 0.5mmol/mL 及び 1.0mmol/mL のガドブトロールを有効成分とする製剤 ( それぞれ SH L562AA 及び SH L562BB) の製造方法では を合成することが可能となったことより に代えて 工程にを使用するように製造工程を変更した その結果 現行の製剤処方からはが除かれることになった (2.3.P ) なお 本申請において評価資料とした 11 臨床試験 ( 表 ) では いずれも申請製剤である SH L562BB を使用した 各製剤の組成を表 に示す 静脈内注射用製剤であるガドブトロールの薬物動態は 製剤の違いによる影響を受けないと考えられる 表 ガドブトロール臨床製剤一覧 Formulation 1.0 mmol/ml formulation 0.5 mmol/ml formulation Contents SH L562BB a SH L562B SH L562AA SH L562A Gadobutrol (active ingredient) mg Calcobutrol sodium (excess ligand) mg Trometamol (buffer) Water for injection (solvent), q.s.: Quantum sufficit a: Currently submitted formulation, mg q.s. q.s. q.s. q.s.

3 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 3 of 分析法の概観 参照項目 : A A A A A45622 ガドブトロールは 1 分子中 1 Gd 原子を含み 生体内で代謝を受けないため ( ) いずれの臨床試験においても生体試料中の Gd 濃度を測定することにより ガドブトロールの薬物動態を検討した ヒト血漿 尿及び糞中 Gd 濃度を定量するために 2 種類の定量法を用いた 国内第 Ⅰ 相試験 ( 試験 ) 国外第 Ⅰ 相試験 ( 試験 及び 91798) 及び国外第 Ⅰ/Ⅲ 相試験 ( 試験 ) では 誘導結合プラズマ質量分析計 (Inductively-coupled plasma mass spectrometry:icp-ms) にて測定した 開発初期の国内外第 Ⅰ 相試験 ( 試験 ) 及び国外第 Ⅲ 相試験 ( 試験 95062) では 誘導結合プラズマ発光分析計 (Inductivelycoupled plasma atomic emission spectrometry:icp-aes) にて測定した 用いた定量法の概要を表 に示す 個々の試験結果の要約 該当なし 全試験を通しての結果の比較と解析 該当なし

4 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 4 of 付録 表 ヒト血漿 尿及び糞便中ガドリニウム濃度定量法の概要 Validation Report No. Clinical Study Report No. Matrix Assay method LLOQ Accuracy Precision (Study No.) (Study No.) A45622 (revision 1) a plasma ICP-MS 0.064μmol/L % % ( μmol/L) ( μmol/L) A40982 (91798) urine ICP-MS 0.064μmol/L % % A40794 (310788) ( μmol/L) ( μmol/L) A % % A39759 plasma ICP-MS 6.36μmol/L (RX026) ( μmol/L) ( μmol/L) (310865) A % % A39759 urine ICP-MS 6.36μmol/L (RX027) ( μmol/L) ( μmol/L) (310865) A % % A21381 plasma ICP-MS 0.064μmol/L (KIST ) ( μmol/L) ( μmol/L) (307362) % plasma ICP-AES 0.10μmol/L % ( μmol/L) ( μmol/L) 26.33% (0.095μmol/L) A750 (KM93276) 9746 (92001) B000 (97113) B245 (95062) % % urine ICP-AES 0.10μmol/L ( μmol/L) ( μmol/L) feces ICP-AES 0.10μmol/L b % % ( μmol/L b ) ( μmol/L b ) LLOQ : Lower limit of quantification. a: Bioanalytical report of the clinical study 91798; validation data tabulated in Chapter 10 of method description MB5007V03 (plasma) or MB5008V04 (urine) b: Gadolinium concentration in supernatant obtained from the mixture of feces 10g and 5% nitric acid 100mL. Location of report

5 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 5 of 5 参考文献 該当なし

6 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 1 of 臨床薬理試験の目次 背景及び概観 個々の試験結果の要約 ヒト生体試料を用いた試験 血漿たん白結合試験 第 Ⅰ 相試験におけるガドブトロールの薬物動態 日本人健康成人男性を対象とした本剤の単回投与及び 2 回投与試験 ( 試験 : 報告書 A39759) 外国人健康成人男性を対象とした本剤の単回投与試験 ( 試験 97113: 報告書 B000) 外国人健康成人を対象とした本剤の QT/QTc 評価試験 ( 試験 : 報告書 A21381) 日本人健康成人男性を対象とした SH L562A の単回投与試験 ( 試験 93016: 報告書 AS29) 外国人健康成人男性を対象とした SH L562A の単回投与試験 ( 試験 92001: 報告書 9746) 特別な集団におけるガドブトロールの薬物動態 外国人腎機能障害患者を対象とした本剤の単回投与試験 ( 試験 95062: 報告書 B245) 外国人高齢及び非高齢健康男性及び女性を対象とした本剤の単回投与試験 ( 試験 91798/308183: 報告書 A40982) 外国人小児 / 若年被験者を対象とした本剤の単回投与試験 ( 試験 : 報告書 A40794) 外国人乳幼児被験者を対象とした本剤の単回投与試験 ( 試験 91741: 報告書 PH-37277) 全試験を通しての結果の比較と解析 本剤の薬物動態 日本人と白人との薬物動態の類似性 Standard Two Stage 法による解析 母集団薬物動態解析 ( 試験 13226: 報告書 A44213) 小児 / 若年被験者及び 2 歳未満の乳幼児被験者における薬物動態 腎機能障害を有する患者における薬物動態 日本人と外国人との薬力学の類似性 特別な試験... 44

7 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of QT 延長リスクの検討 付録 薬物動態試験の要約 参考文献... 57

8 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 3 of 臨床薬理の概要 背景及び概観 表 に臨床薬理学的検討を行った試験の一覧を示す これらの試験において SH L562BB(1.0mmol/mL のガドブトロールを有効成分とする製剤 以下 本剤とする ) の健康成人 腎機能障害患者 高齢者 小児 / 若年被験者及び乳幼児被験者を対象とした安全性及び薬物動態 並びに SH L562A(0.5mmol/mL 製剤 ) の健康成人を対象とした安全性 薬物動態及び代謝に関して検討した また in vitro において血漿たん白結合を検討した 臨床薬理試験の項に記載した臨床薬理試験より得られたすべての安全性データについては に含まれている 表 臨床薬理に関連する試験一覧 報告書番号 ( 試験番号 ) 試験 ヒト生体試料を用いた試験 9139/II (KM 174, In vitro 血漿たん白結合試験 KM 017, KM 075) 第 I 相試験における薬物動態 A39759 (310865) B000 (97113) A21381 (307362) AS29 (93016) 9746 (92001) 日本人健康成人男性を対象とした国内単回投与及び 2 回投与試験 外国人健康成人男性を対象とした国外単回投与試験 外国人健康成人を対象とした国外 QT/QTc 評価試験 日本人健康成人男性を対象とした国内単回投与試験 外国人健康成人男性を対象とした国外単回投与試験 特別な集団における薬物動態 B245 外国人腎機能障害患者を対象とした国外単回投与 (95062) 試験 A40982 (91798 / ) A40794 (310788) PH (91741) 高齢及び非高齢の外国人健康男性及び女性を対象とした国外単回投与試験 外国人小児 / 若年被験者を対象とした国外単回投与試験外国人乳幼児被験者 (2 歳未満 ) を対象とした国外単回投与試験 SH L562BB:1.0mmol/mL のガドブトロールを有効成分とする製剤 ( ) SH L562A:0.5mmol/mL のガドブトロールを有効成分とする製剤 ( ) 製剤及び投与量 SH L562A SH L562BB 0.1, 0.2, 0.3, mmol/kg SH L562BB 0.3, 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5 mmol/kg SH L562BB 0.1, 0.3, 0.5 mmol/kg SH L562A 0.05, 0.1, 0.2, 0.4mmol/kg SH L562A 0.04, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 mmol/kg SH L562BB 0.1, 0.3mmol/kg SH L562BB 0.1mmol/kg SH L562BB 0.1mmol/kg SH L562BB 0.1mmol/kg 報告書添付場所 ( 資料区分 ) ( 評価資料 ) ( 評価資料 ) ( 参考資料 ) ( 評価資料 ) ( 参考資料 ) ( 参考資料 ) ( 評価資料 ) ( 参考資料 ) ( 評価資料 ) ( 参考資料 )

9 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 4 of 57 また 磁気共鳴 (Magnetic resonance:mr) 信号強度に基づく薬力学 - 用量関係を 国内転移性脳腫瘍第 Ⅱ/Ⅲ 相試験 ( 試験 報告書 A41119) 及び国外脳 脊髄第 Ⅲ 相試験 ( 試験 報告書 AI68) において検討した 投与量は体重あたりのガドブトロール量 (mmol/kg) で表示した 血漿 / 血清及び尿中ガドリニウム (Gd) 濃度の測定には 誘導結合プラズマ発光分光分析計 (Inductively-coupled plasma atomic emission spectrometry:icp-aes) 又は誘導結合プラズマ質量分析計 (Inductivelycoupled plasma mass spectrometry:icp-ms) を用いた 血漿中及び尿中代謝物の検討には 高速液体クロマトグラフィー (High performance liquid chromatography:hplc) 又は ICP-AES と組み合わせた HPLC を用いた 血漿 / 血清中及び尿中薬物濃度は Gd 濃度で示した ガドブトロールは 1 分子中 1 Gd 原子を含み かつ代謝を受けないため 血漿 / 血清中及び尿中 Gd 濃度は そのままガドブトロール濃度に相当する 国内において 健康成人男性を対象とした本剤 0.1~0.3mmol/kg の単回静脈内投与 ( 各投与群 8 例 ) 及び 0.2mmol/kg を 30 分間隔で 2 分割静脈内投与 (8 例 ) による第 Ⅰ 相試験 ( 試験 ) を実施し 本剤の安全性及び薬物動態を検討した また SH L562A を用いて 健康成人男性を対象とした 0.05~0.4mmol/kg( 各投与群 5~6 例 ) の第 Ⅰ 相用量漸増試験 ( 試験 93016) によりガドブトロールの安全性及び薬物動態を検討した 国外 ( 欧米 ) では 健康成人男性を対象とした本剤 0.3~1.5mmol/kg( 各投与群 6 例 ) の第 Ⅰ 相用量漸増試験 ( 試験 97113) 並びに健康成人男女 (64 例 ) を対象とした本剤 及び 0.5mmol/kg の第 Ⅰ 相 QT/QTc 評価試験 ( 試験 ) を実施し 本剤の安全性及び薬物動態を検討した また SH L562A を用いて 健康成人男性を対象とした 0.04~0.4mmol/kg( 各投与群 8 例 ) の用量漸増試験 ( 試験 92001) によりガドブトロールの安全性及び薬物動態を検討した 更に 特別な集団における本剤の安全性及び薬物動態を検討するため 腎機能障害を有する患者 (32 例 ) を対象とした本剤 0.1 及び 0.3mmol/kg の第 Ⅲ 相試験 ( 試験 95062) 高齢 (65 歳以上 ) 及び非高齢 (18~45 歳 ) の健康男性 ( 各 8 例 ) 並びに高齢及び非高齢の健康女性 ( それぞれ 7 例及び 8 例 ) を対象とした本剤 0.1mmol/kg の第 Ⅰ 相試験 ( 試験 91798) 小児 / 若年被験者 (2~17 歳 138 例 ) を対象とした本剤 0.1mmol/kg の第 Ⅰ/Ⅲ 相試験 ( 試験 ) 並びに乳幼児被験者 (2 歳未満 44 例 ) を対象とした本剤 0.1mmol/kg の第 Ⅰ 相試験 ( 試験 91741) を国外において実施した ガドブトロールの薬物動態に及ぼす被験者背景 ( 年齢 体重及び人種 ) の検討は 健康成人を対象とした国内外第 Ⅰ 相試験の成績を併合し 母集団解析の手法を用いて行った ( 試験 報告書 A44213)

10 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 5 of 個々の試験結果の要約 ヒト生体試料を用いた試験 血漿たん白結合試験 ヒト血漿にガドブトロールを 1mmol/L の濃度で添加し 平衡透析法及び限外ろ過法を用いてたん白結合率を測定したところ 血漿たん白との結合率は極めて小さかった 非結合率は 94.6% ~97.3% であった ( ) 第 Ⅰ 相試験におけるガドブトロールの薬物動態 日本人健康成人男性を対象とした本剤の単回投与及び 2 回投与試験 ( 試験 : 報告書 A39759) 参照項目 : A39759 日本人健康成人男性を対象に本剤 及び 0.3mmol/kg を単回静脈内投与 ( 各投与群 8 例 ) 又は 0.2mmol/kg を 30 分間隔で 2 分割静脈内投与 (8 例 ) した 3 用量を単回投与することにより 本剤の薬物動態特性を評価した 更に 0.2mmol/kg を 30 分間隔で 2 分割投与する群を設けた 投与速度は 2.0mL/ 秒とした 血液及び尿を投与前並びに投与それぞれ 48 時間及び 72 時間後まで採取し ガドブトロールの薬物動態を検討した 血漿及び尿中 Gd 濃度の測定には バリデートした ICP-MS を用いた 本測定法の血漿及び尿における定量下限は 共に 6.36μmol/L であった 本剤 及び 0.3mmol/kg の単回静脈内投与並びに 0.2mmol/kg( mmol/kg 30 分間隔 ) を静脈内投与した際の血漿中 Gd 濃度推移 並びに血漿中濃度 - 時間曲線下面積 (AUC) 及び最高血漿中濃度 (C max) と投与量の関係 ( 単回投与 ) を図 及び図 に ノンコンパートメントモデル解析により算出した薬物動態学的パラメータ ( 幾何平均値 ) を表 に示す また 累積尿中 Gd 排泄率 ( 幾何平均値 ) を表 に示す 静脈内投与後の血漿中 Gd 濃度は 2 相性で消失した 血漿中 Gd 濃度は 0.1~0.3mmol/kg の投与量において 投与量に比例して増加した 投与量で除した AUC(AUC/D) 及び C max(c max/d) は 9.35~10.2kg h/l( 各投与群の平均値 以下同様 ) 及び 11.9~12.5kg/L であり いずれも検討した投与量範囲で一定した値を示した また 終末相半減期 (t 1/2) 定常状態における分布容積 (V ss) 総クリアランス (CL) 尿中排泄率 (A E,ur) 腎クリアランス (CL R) 及び急速静脈内投与後の平均滞留時間 (MRT iv) においても投与量にかかわらず一定の値を示し ガドブトロールの薬物動態は検討した投与量範囲で線形性を示した t 1/2 は 1.77~1.82 時間 ( 算術平均で 1.78 ~1.83 時間 ) V ss は 0.202~0.215L/kg( 同 0.203~0.217L/kg) であった CL は 1.63~ 1.78mL/min/kg( 同 1.64~1.79mL/min/kg) で CL R の 1.49~1.79mL/min/kg( 同 1.51~ 1.80mL/min/kg) と類似していた 0.2mmol/kg を 2 分割静脈内投与 ( mmol/kg 投与群 ) したときの AUC は 0.2mmol/kg 単回静脈内投与時の値と類似したが C max は 0.2mmol/kg 単回静脈内投与時の約 70% であった

11 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 6 of 57 2 コンパートメントモデル解析による薬物動態学的パラメータ (AUC t 1/2 CL V ss 及び MRT iv) は 上記のノンコンパートメントモデル解析の結果とよく一致した 静脈内投与後の尿中 Gd 排泄率は 投与 12 時間後で投与量の 90.4%~99.3% であり ガドブトロールは速やかに尿中排泄される ( 国外試験と同様に投与 12 時間後でほぼ完了 ) ことが確認された Values represent geometric means ± SD mmol/kg: Two divided administrations of each 0.1mmol/kg with a 30-minute interval. (Source: Text Figures 2 and 3 in page 52 of the study report A39759, ) 図 本剤 及び 0.3mmol/kg を単回静脈内投与並びに 0.2mmol/kg( mmol/kg 30 分間隔 ) を静脈内投与した際の血漿中 Gd 濃度推移 Values represent geometric means ± SD. (Source: Text Figure 4 in page 54 of the study report A39759, ) 図 本剤 及び 0.3mmol/kg を単回静脈内投与した際の C max 及び AUC と投与量の関係

12 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 7 of 57 表 本剤 及び 0.3mmol/kg 単回静脈内投与並びに 0.2mmol/kg( mmol/kg 30 分間隔 ) を静脈内投与した際のガドブトロールの薬物動態学的パラメータ PK parameters 0.1mmol/kg 0.2mmol/kg 0.3mmol/kg mmol/kg a (n=8) (n=8) (n=8) (n=7) AUC (µmol h/l) 1026 (13.0%) 2008 (12.5%) 2812 (10.6%) 2070 (14.3%) AUC/D (kg h/l) 10.2 (13.0%) 10.0 (12.6%) 9.35 (10.8%) 10.3 (14.3%) C max (µmol/l) 1218 (48.0%) 2508 (36.2%) 3586 (36.7%) 1792 (15.9%) C max/d (kg/l) 12.2 (48.1%) 12.5 (36.5%) 11.9 (36.6%) 8.95 (15.9%) t 1/2 (h) 1.82 (12.0%) 1.77 (11.8%) 1.82 (10.2%) 1.78 (17.2%) V ss (L/kg) (13.7%) (13.9%) (13.2%) (12.5%) (L) 13.7 (21.8%) 11.8 (10.9%) 12.6 (18.1%) 13.3 (15.3%) CL (ml/min/kg) 1.63 (13.0%) 1.66 (12.6%) 1.78 (10.8%) 1.61 (14.3%) (ml/min) 106 (15.5%) 97.6 (10.0%) 104 (11.0%) 110 (15.6%) CL R (ml/min/kg) 1.49 (15.1%) 1.65 (11.8%) 1.79 (8.29%) 1.53 (16.6%) (ml/min) 97.0 (21.5%) 96.9 (7.71%) 105 (12.6%) 104 (17.8%) MRT iv (h) 2.17 (14.5%) 2.02 (11.5%) 2.01 (9.06%) 2.02 (17.5%) A E,ur (%) 91.8 (14.7%) 99.2 (5.75%) 101 (9.04%) 94.8 (3.74%) Values represent geometric means with geometric coefficients of variation (%) in parentheses. Plasma pharmacokinetic parameters were analyzed by a compartment model independent method. AE,ur: Amount of gadolinium excreted in urine from zero to 72 hours, expressed as % of dose. a: Two divided administrations of each 0.1mmol/kg with a 30-minute interval. (Source: Text Tables 15 and 16 in page 53 of the study report A39759, ) 表 本剤 及び 0.3mmol/kg 単回静脈内投与並びに 0.2mmol/kg( mmol/kg 30 分間隔 ) を静脈内投与した際の Gd の累積尿中排泄率 Sampling Cumulative urinary excretion (% of dose) time period (h) 0.1mmol/kg (n=8) 0.2mmol/kg (n=8) 0.3mmol/kg (n=8) mmol/kg a) (n=7) (12.4%) 64.8 (8.31%) 66.6 (11.7%) 60.6 (10.7%) (12.7%) 84.4 (6.78%) 86.2 (10.7%) 79.8 (7.59%) (12.9%) 92.0 (6.50%) 93.8 (10.3%) 86.6 (7.12%) (14.3%) 97.7 (5.84%) 99.3 (9.01%) 93.4 (4.19%) (14.6%) 98.8 (5.75%) 100 (9.02%) 94.4 (3.80%) (14.7%) 99.1 (5.75%) 101 (9.03%) 94.7 (3.76%) (14.7%) 99.2 (5.75%) 101 (9.04%) 94.8 (3.74%) Values represent geometric means with geometric coefficients of variation (%) in parentheses. a: Two divided administrations of each 0.1mmol/kg with a 30-minute interval. (Source: Text Table 17 in page 55 of the study report A39759, ) 外国人健康成人男性を対象とした本剤の単回投与試験 ( 試験 97113: 報告書 B000) 参照項目 : B000 外国人健康成人男性を対象に本剤 及び 1.5mmol/kg( 各投与群 6 例 ) を単回静脈内投与した用量漸増試験で 0.3mmol/kg 投与群においてガドブトロールの薬物動態を検討した 0.3mmol/kg 投与群の投与速度は 5.0mL/ 秒とした 血液及び尿を投与前並びに

13 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 8 of 57 投与それぞれ 48 時間及び 72 時間後まで採取し 血清及び尿中 Gd 濃度を ICP-AES を用いて測定した 本測定法の血清及び尿における定量下限は それぞれ 0.5 及び 0.1μmol/L であった 本剤 0.3mmol/kg を単回静脈内投与した際のノンコンパートメントモデル解析及び 2 コンパートメントモデル解析により算出したガドブトロールの薬物動態学的パラメータを表 に Gd の累積尿中排泄率を表 に示す 血清中 Gd 濃度は 2 相性の消失を示し 投与 1.5 時間後までに速やかに減少し 投与 1.5 時間後の血清中 Gd 濃度は 投与直後の最高血清中濃度のほぼ 30%( 範囲 18%~40%) であった その後 血清中 Gd 濃度は 投与 4~12 時間後まで 1 相性の消失を示した t 1/2 V ss CL 及び MRT iv はそれぞれ 2.01 時間 0.194L/kg 1.39mL/min/kg 及び 2.35 時間であった これらのノンコンパートメントモデル解析で得られた薬物動態学的パラメータは 2 コンパートメントモデル解析でのパラメータ (t 1/2 を除く ) と類似していた ガドブトロールは静脈内投与 4 時間 6 時間及び 12 時間後までに それぞれ投与量の 82.6% 90.9% 及び 97.6% が尿中に排泄された CL R は 1.39mL/min/kg( 約 103mL/min) であり 健康成人男性における糸球体ろ過量に類似していることから ガドブトロールの腎排泄は主に糸球体ろ過によるものであることが示唆された 表 本剤 0.3mmol/kg 単回静脈内投与した際のガドブトロールの薬物動態学的パラメータ PK parameters Non-compartment model analysis Two compartment model analysis AUC(0-12) (µmol h/l) ± AUC (µmol h/l) ± ±402.6 C max (µmol/l) ± t 1/2α (h) ±0.190 t 1/2 (h) 2.01± ±0.20 V c (L/kg) ±0.040 V ss (L/kg) 0.194± ±0.019 CL (ml/min/kg) 1.39± ±0.14 CL R (ml/min/kg) 1.39± MRT iv (h) 2.35± ±0.19 Values represent Mean±SD of n=6. (Source: Tables 15 and 16 in page 136 of the study report B000, ) 表 本剤 0.3mmol/kg 単回静脈内投与した際の Gd の累積尿中排泄率 Sampling time period (h) Cumulative urinary excretion (% of dose) ± ± ± ± ± ± ±2.5 Values represent Mean±SD of n=6. (Source: Table 11_b in page 132 of the study report B000, )

14 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 9 of 外国人健康成人を対象とした本剤の QT/QTc 評価試験 ( 試験 : 報告書 A21381) 参照項目 : A21381 QT/QTc 評価試験の副次評価項目として 64 例の外国人健康成人男女を対象に本剤 及び 0.5mmol/kg をクロスオーバー法を用いて静脈内投与し ガドブトロールの薬物動態を検討した 投与速度は 2.0mL/ 秒とした 投与前及び投与 24 時間後までの血液を採取し 血漿中 Gd 濃度をバリデートした ICP-MS を用いて測定した 本測定法の定量下限は 0.064μmol/L であった 心電図の結果については に記載した 本剤 及び 0.5mmol/kg を単回静脈内投与した際の血漿中 Gd 濃度推移及び曝露量 (AUC 及び C max) と投与量の関係を図 及び図 に ノンコンパートメントモデル解析により算出した薬物動態学的パラメータを表 に示す 血漿中 Gd 濃度は 0.1~0.5mmol/kg の静脈内投与で投与量の増加に伴って増加した 静脈内投与後の血漿中 Gd 濃度は 急激な減少を示す分布相とその後の比較的緩やかな消失相の 2 相性の消失を示した 及び 0.5mmol/kg 投与群での C max はそれぞれ 及び 4437μmol/L( 曝露量比 1.0:2.7:4.7) AUC は 及び 6357μmol h/l( 曝露量比 1.0:3.0:5.1) で 曝露量比はいずれも投与量比 1:3:5 と類似し C max 及び AUC は投与量に比例して増加した t 1/2 は 1.81~1.84 時間であり 投与量の増加による影響はみられなかった 平均 CL V ss 及び平均滞留時間 (MRT) も投与量にかかわらず一定した値を示した V ss は 0.194~ 0.201L/kg で 体重の約 20% に相当した これらノンコンパートメントモデル解析で得られた AUC t 1/2 CL V ss 及び MRT の各薬物動態学的パラメータは 2 コンパートメントモデル解析の結果とよく一致した 0.3mmol/kg 投与で得られた薬物動態学的パラメータは 同投与量で実施された試験結果 ( 試験 ) とよく一致していた

15 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 10 of 57 Values represent means ± SD of n= (Source: Figure A in page 14 of the study report A21381, , Appendix 5 Pharmacokinetics report) 図 本剤 及び 0.5mmol/kg を単回静脈内投与した際の血漿中 Gd 濃度推移 Values represent geometric means ± SD of n= (Source: Figure B in page 17 and Figure C in page 18 of the study report A21381, , Appendix 5 Pharmacokinetics report) 図 本剤 及び 0.5mmol/kg を単回静脈内投与した際の C max 及び AUC と投与量の関係

16 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 11 of 57 表 本剤 及び 0.5mmol/kg を単回静脈内投与した際のガドブトロールの薬物動態学的パラメータ PK parameters 0.1mmol/kg (n=55) 0.3mmol/kg (n=57) 0.5mmol/kg (n=58) AUC(0-8) (µmol h/l) 1185±298 a 3587±891 b 6063±1479 AUC (µmol h/l) 1244± ± ±1554 C max (µmol/l) 936±556 a 2491±849 b 4437±1458 t 1/2 (h) 1.84± ± ±0.36 CL (ml/min/kg) 1.43± ± ±0.33 (ml/min) 113±29 110±26 109±25 V ss (L/kg) 0.201± ± ±0.050 (L) 15.9± ± ±4.1 MRT (h) 2.36± ± ±0.42 a: n=56; b: n=58. Values represent Mean±SD analyzed by a compartment model independent method. (Source: Table A in page 15 of the study report A21381, , Appendix 5 Pharmacokinetics report) 日本人健康成人男性を対象とした SH L562A の単回投与試験 ( 試験 93016: 報告書 AS29) 参照項目 : AS29 日本人健康成人男性を対象に SH L562A 及び 0.4mmol/kg( 各投与群 5~6 例 ) を単回静脈内投与し ガドブトロールの薬物動態を検討した ( 用量漸増試験 ) 投与速度は 1.0mL/ 秒とした 血液及び尿を投与前並びに投与それぞれ 24 時間及び 48 時間後まで採取し 血漿及び尿中 Gd 濃度測定を行った また 0.4mmol/kg 投与群の 6 時間蓄積尿を用いて尿中代謝物の有無についても検討した 血漿及び尿中 Gd 濃度の測定には ICP-AES を 尿中代謝物の分析には HPLC を用いた ICP-AES の血漿及び尿における定量下限は それぞれ 2.5 及び 20μmol/L であった SH L562A 及び 0.4mmol/kg を単回静脈内投与した際の血漿中 Gd 濃度推移を図 に 2 コンパートメントモデル解析により算出した薬物動態学的パラメータを表 に示す 静脈内投与後の血漿中 Gd 濃度は 2 相性で消失し 投与 24 時間後の血漿中にはいずれの投与群においても Gd は検出されなかった AUC は 及び 0.4mmol/kg 投与でそれぞれ 及び μmol h/l であり ほぼ投与量に比例して増加し 用量線形性が示唆された 各投与群の終末相の半減期 (t 1/2β) 中央コンパートメントの分布容積 (V c) CL 及び MRT は それぞれ 1.19~2.30 時間 78.3~148.8mL/kg 111.7~129.7mL/h/kg 及び 1.59 ~2.17 時間で 投与量により若干の変動を示したが これらのパラメータに用量依存的な変動はみられなかった 静脈内投与後の Gd の累積尿中排泄率は 投与 6 時間後でいずれの投与群においても投与量の 90% 以上に達した 投与 48 時間後までの累積尿中排泄率 (A E,ur) は 及び 0.4mmol/kg 投与群でそれぞれ 99.6% 97.4% 107.2% 及び 103.1% であった

17 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 12 of 57 SH L562A 0.4mmol/kg 投与群の 6 時間蓄積尿を用いて実施した尿中代謝物の HPLC 分析では クロマトグラム上にガドブトロール以外のピークはみられず ガドブトロールは尿中に未変化体として排泄され 代謝を受けないことが示された Values represent means ± SD of n=5-6. Graph shows the plasma gadolinium concentration-time profiles of the 0.4, 0.2, 0.1 and 0.05mmol/kg dose groups from the top. (Source: Figure 3.1 of the study report AS29, ) 図 SH L562A 及び 0.4mmol/kg を単回静脈内投与した際の血漿中 Gd 濃度推移 表 SH L562A 及び 0.4mmol/kg を単回静脈内投与した際のガドブトロールの薬物動態学的パラメータ PK parameters 0.05mmol/kg 0.1mmol/kg 0.2mmol/kg 0.4mmol/kg (n=6) (n=5) (n=6) (n=6) AUC (µmol h/l) 391.4± ± ± ±544.8 t 1/2α (min) 8.62± ± ± ±0.84 t 1/2β (h) 1.59± ±2.10 a 1.32± ±0.14 V c (ml/kg) 116.0± ± ± ±18.3 CL (ml/h/kg) 129.7± ±12.4 a 119.8± ±14.8 MRT (h) 2.02± ± ± ±0.20 A E,ur (%) 99.6±12.1 b 97.4±5.0 c 107.2± ±1.4 d Values represent Mean±SD. Plasma pharmacokinetic parameters were analyzed by a 2-compartment model. AE,ur: Amount of gadolinium excreted into urine from zero to 48 hours, expressed as % of dose. a: n=6; b: n=4; c: n=3; d: n=5. (Source: Tables 5.4 and 5.7 of the study report AS29, )

18 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 13 of 外国人健康成人男性を対象とした SH L562A の単回投与試験 ( 試験 92001: 報告書 9746) 参照項目 : 白人健康成人男性を対象に SH L562A 及び 0.4mmol/kg( 各投与群 8 例 ) を単回静脈内投与した用量漸増試験で 及び 0.4mmol/kg 投与群においてガドブトロールの薬物動態を検討した 投与速度は 2.0mL/ 秒とした 血液及び尿を投与前並びに投与それぞれ 48 時間及び 72 時間後まで採取し 血漿及び尿中 Gd 濃度測定を行った また 糞中排泄量測定のため投与後 3 日間の糞便を採取した 更に 0.1 及び 0.4mmol/kg 投与群の投与 1 時間後の血漿並びに投与 2~4 時間後及び 6~12 時間後の尿を用いて血漿及び尿中代謝物について ICP-AES/HPLC 分析法により検討した 試料中の Gd 濃度は ICP-AES を用いて測定した 本測定法の血漿及び尿における定量下限は 共に 0.1μmol/L であった SH L562A 及び 0.4mmol/kg を単回静脈内投与した際の血漿中 Gd 濃度推移を図 に ノンコンパートメントモデル解析により算出した薬物動態学的パラメータを表 に示す 血漿中 Gd 濃度は投与 12 時間後まで また尿中 Gd 濃度は投与 72 時間後採取尿まですべての投与群で測定可能であった 投与 24 時間後の血漿中 Gd 濃度は最高投与量の 0.4mmol/kg 投与群で 8 例中 6 例においてのみ測定可能であった 投与 72 時間後までの Gd の累積尿中排泄率は 及び 0.4mmol/kg 投与群でそれぞれ投与量の 94.4% 100.3% 及び 99.5% であり ガドブトロールの排泄は投与 72 時間後には完了していた 一方 Gd の累積糞便中排泄率はそれぞれ 0.03% 0.04% 及び 0.06% と極めて少なく ガドブトロールの主排泄経路は尿中排泄であった 累積尿中排泄率は投与 12 時間後でそれぞれ投与量の 92.5% 98.0% 及び 96.6% であり ガドブトロールは投与後 12 時間以内に投与量のほとんどが排泄されると考えられた 静脈内投与後の t 1/2 は 及び 0.4mmol/kg 投与群でそれぞれ 及び 1.69 時間 CL は 及び 1.37mL/min/kg であった V ss は 及び 0.17L/kg であった CL R は 及び 1.34mL/min/kg でクレアチニンクリアランス (CL cr) と類似していることから ガドブトロールの腎排泄の機序は 主に糸球体ろ過によるものと考えられた 薬物動態学的パラメータの用量比例性を AUC CL R t 1/2 尿中排泄半減期 (t 1/2,u) 及び A E,ur について解析した Kruskal-Wallis 検定の結果 投与量で補正した AUC( ノンコンパートメントモデル解析 ) 及び A E,ur を除き 他のパラメータには有意差はみられなかった 投与量比 1:2.5: 10 に対して AUC 比が 1:2.6:11.5 であり 線形性を示すものと考えられた SH L562A 0.1 及び 0.4mmol/kg 投与群の 14 例の被験者から得られた血漿及び尿の HPLC 分析では ガドブトロールのピーク ( 回収率は 94%~107%) 以外にクロマトグラム上でのピークは認められず ガドブトロールは代謝を受けないことが確認された

19 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 14 of 57 Values represent means ± SD. (Source: Figure 1 in page 5 of the study report 9746, ) 図 SH L562A 及び 0.4mmol/kg を単回静脈内投与した際の血漿中 Gd 濃度推移 表 SH L562A 及び 0.4mmol/kg を単回静脈内投与した際のガドブトロールの薬物動態学的パラメータ PK parameters 0.04mmol/kg (n=8) 0.1mmol/kg (n=8) 0.4mmol/kg (n=8) AUC (µmol h/l) 429± ± ±627 AUMC 969± ± ±2260 t 1/2 (h) 1.87± ± ±0.20 t 1/2,u (h) 1.86±0.27 a 2.13± ±0.23 V ss (L/kg) 0.21± ± ±0.02 CL (ml/min/kg) 1.56± ± ±0.17 CL R (ml/min/kg) 1.52±0.08 a 1.50±0.17 b 1.34±0.17 A E,ur(0-72) (%) 94.4±3.40 a 100.3± ±4.62 A E,ur(0-12) (%) 92.5±3.04 a 98.0± ±5.61 A E,f(0-72) (%) 0.03± ± ±0.04 Total Recovery (0-72) (%) 94.5±3.41 a 100.3± ±4.62 a: n=5; b: n=7. Values represent Mean±SD. Plasma pharmacokinetic parameters were analyzed by a non-compartment model. AUMC: Area under the first moment curve. t1/2,u: Half-life associated with the logarithmically transformed terminal urinary excretion rates against the midtimes of the collection intervals. AE,ur(0-72): Amount of gadolinium excreted in urine from zero to 72 hours, expressed as % of dose. AE,f(0-72): Amount of gadolinium excreted in feces from zero to 72 hours, expressed as % of dose. (Source: Table 1 in page 4 of the study report 9746, )

20 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 15 of 特別な集団におけるガドブトロールの薬物動態 臨床薬理試験の項では 国外で実施された腎機能障害を有する患者を対象とした第 Ⅲ 相試験 高齢 (65 歳以上 ) 及び非高齢 (18~45 歳 ) の健康男性及び女性を対象とした第 Ⅰ 相試験及び小児 (2~17 歳 ) を対象とした第 Ⅰ/Ⅲ 相試験から得られた薬物動態について記載した 外国人腎機能障害患者を対象とした本剤の単回投与試験 ( 試験 95062: 報告書 B245) 参照項目 : B245 磁気共鳴コンピューター断層撮影 (magnetic resonance imaging:mri) を行う外国人腎機能障害患者を対象に本剤 0.1 及び 0.3mmol/kg を単回静脈内投与した 被験者を腎障害の程度によって Ⅰ 群 (80>CL cr>30ml/min/1.73m 2 透析不要 12 例 ) Ⅱ 群 (CL cr<30ml/min/1.73m 2 透析不要 9 例 ) 及び Ⅲ 群 ( 透析患者 11 例 ) の 3 群に分類し Ⅰ 群及び Ⅱ 群ではガドブトロールの薬物動態を Ⅲ 群では透析によるクリアランスについて検討した Ⅰ 群では血液及び尿を投与前及び投与 72 時間後まで Ⅱ 群では投与前及び投与 120 時間後まで採取し 血清及び尿中 Gd 濃度を測定した Ⅲ 群では MRI 実施後に透析 ( 初回 ) を開始し 透析開始前 透析開始 30 分及び 90 分後並びに透析終了 3 時間後に血清中 Gd 濃度を測定した また 投与 48 時間及び 96 時間後の透析 (2 回目及び 3 回目 ) 前後にも測定した 試料中 Gd 濃度はバリデートした ICP-AES を用いて測定した 本測定法の血清及び尿における定量下限は 共に 0.1μmol/L であった 腎機能障害患者に本剤 0.1 及び 0.3mmol/kg を単回静脈内投与した際の 2 コンパートメントモデル解析により算出したガドブトロールの薬物動態学的パラメータを表 に 透析患者における透析時の血清中ガドブトロール除去率を表 に示す 軽度から中等度の腎機能障害である Ⅰ 群の V ss(0.1 及び 0.3mmol/kg 投与群で 0.20 及び 0.22L/kg) 及び重度腎機能障害である Ⅱ 群の V ss(0.22 及び 0.24L/kg) は外国人健康成人における値 (0.194~0.201L/kg 表 ) と同様であり V ss に腎機能障害による変動はみられなかった 腎機能障害患者におけるガドブトロールの CL は 外国人健康成人の 1.39~1.43mL/min/kg ( 表 ) と比較して Ⅰ 群の 0.1 及び 0.3mmol/kg 投与でそれぞれ 0.49 及び 0.51mL/min/kg に低下し Ⅱ 群では更に 0.16 及び 0.15mL/min/kg に低下した 静脈内投与後の t 1/2β は CL の低下と共に 外国人健康成人での 1.81~2.01 時間 ( 表 ) に対して Ⅰ 群では 5.8 時間 (0.1mmol/kg) 及び 5.3 時間 (0.3mmol/kg) に延長した Ⅱ 群では更に 17.6 時間 (0.1mmol/kg) 及び 24.8 時間 (0.3mmol/kg) に延長した 尿中排泄は 0.1 及び 0.3mmol/kg 投与後において Ⅰ 群では投与後 72 時間以内に完了したが Ⅱ 群においては t 1/2β が大きく延長していることから 尿中排泄は投与 120 時間後でも完了しなかった 透析患者 (Ⅲ 群 ) において 投与 96 時間後に実施した 3 回目透析後にガドブトロールはほぼ完全に血清中より除去され 以下の計算式により算出した除去率は 0.1mmol/kg 投与群で 98.1%~99.6% 0.3mmol/kg 投与群で 94.3%~99.8% であった

21 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 16 of 57 血清中ガドブトロール除去率 (%)= 透析前血清中 Gd 濃度 - 透析後血清中 Gd 濃度透析前血清中 Gd 濃度 100 表 腎機能障害患者に本剤 0.1 及び 0.3mmol/kg を単回静脈内投与した際のガドブトロールの薬物動態学的パラメータ Dose PK parameters Group 1 (n=6) Group 2 (n=5) AUC (µmol h/l) 4015±1818 ( ) 11531±4255 ( ) t 1/2α (h) 0.21±0.47 ( ) 0.079±0.078 ( ) t 1/2β (h) 5.81±2.41 ( ) 17.60±6.16 ( ) 0.1mmol/kg V ss (L/kg) 0.20±0.042 ( ) 0.22±0.042 ( ) CL (ml/min/kg) 0.49±0.21 ( ) 0.16±0.058 ( ) CL R (ml/min/kg) 0.51±0.22 ( ) 0.12±0.043 ( ) A E,ur (%) 104.7±13.7 ( ) 77.3±7.4 ( ) AUC (µmol h/l) 10339±2466 ( ) 45677±34576 ( ) a t 1/2α (h) 0.13±0.15 ( ) 0.29±0.42 ( ) a t 1/2β (h) 5.32±1.43 ( ) 24.79±17.40 ( ) a 0.3mmol/kg V ss (L/kg) 0.22±0.046 ( ) 0.24±0.017 ( ) a CL (ml/min/kg) 0.51±0.14 ( ) 0.15±0.091 ( ) a CL R (ml/min/kg) 0.48±0.12 ( ) 0.13±0.099 ( ) a A E,ur (%) 92.8±9.1 ( ) 76.5±25.6 ( ) a a: n=3. Values represent Mean±SD (range) Serum pharmacokinetic parameters were analyzed by a 2-compartment model. AE,ur: Amount of gadolinium excreted in urine from zero to 72 hours (Group 1) or 120 hours (Group 2), expressed as % of dose. Group 1: Patients with a CLcr < 80mL/min/1.73m 2 but > 30mL/min/1.73m 2 not requiring dialysis. Group 2: Patients with a CLcr< 30mL/min/1.73m 2 not requiring dialysis. (Source: Text Tables in pages of the study report B245, ) 表 透析患者 (Ⅲ 群 ) における透析時の血清中ガドブトロール除去率 Dose Time of dialysis n Serum gadobutrol elimination ratio (%) (mmol/kg) Mean±SD Minimum Median Maximum Day of injection pre-dialysis ± hours post injection post 2 nd dialysis 4 a 97.13± hours post injection post 3 rd dialysis ± Day of injection pre-dialysis ± hours post injection post 2 nd dialysis ± hours post injection post 3 rd dialysis 6 b 97.37± hours post injection a: For one patient, value after dialysis at 48 hours post injection was missing. b: In one patient, the third dialysis session was at 120 hours post injection because of a serious adverse event. (Source: Text Table 11 in page 54 of the study report B245, )

22 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 17 of 外国人高齢及び非高齢健康男性及び女性を対象とした本剤の単回投与試験 ( 試験 91798/308183: 報告書 A40982) 参照項目 : A40982 健康な白人非高齢男性及び女性被験者 (18~45 歳 ) 及び健康な白人高齢男性及び女性被験者 (65 歳以上 ) を対象に本剤 0.1mmol/kg を単回静脈内投与し 本剤の薬物動態及び安全性について検討した 本試験は単施設 非盲検 単回投与 単剤投与 並行群間 非無作為化試験であり 非高齢男性被験者群 非高齢女性被験者群 高齢男性被験者群及び高齢女性被験者群の 4 群に各群 8 例ずつ組入れた ( 計 32 例 ) 試験に組入れられた 32 例のうち高齢女性被験者 1 例は 除外基準に該当したため 投与が中止された 本剤が投与された計 31 例には 重大なプロトコール逸脱はなく 全例を解析対象とした 本剤 0.1mmol/kg を被験者 31 例に単回静脈内投与し ガドブトロールの薬物動態を評価した 投与速度は 2mL/ 秒とした 血液及び尿を投与前及び投与 48 時間後まで採取し 血漿及び尿中 Gd 濃度を測定した 試料中 Gd 濃度はバリデートした ICP-MS を用いて測定した 本測定法の血漿及び尿における定量下限は 共に μmol/L であった 高齢及び非高齢の男性及び女性被験者に本剤 0.1mmol/kg を単回静脈内投与した際のガドブトロールの主要な薬物動態学的パラメータを表 に 副次的な薬物動態学的パラメータを表 に示す 高齢及び非高齢被験者に本剤 0.1mmol/kg を単回静脈内投与後 細胞外液への急速な分布とその後の腎排泄のために 血漿中 Gd 濃度は速やかに減少した ガドブトロールの尿中排泄は投与 12 時間後までにほぼ完了した すべての被験者において投与した Gd 量が完全に尿中回収され 群間に明らかな差はみられなかった 表 高齢及び非高齢の男性及び女性被験者に本剤 0.1mmol/kg を単回静脈内投与した際のガドブトロールの主要な薬物動態学的パラメータ Parameter unit Non-elderly men (N=8) Elderly men (N=8) Geo. mean (%CV) Range Geo. mean (%CV) Range AUC mol h/l 891 (20.8%) (12.4%) CL L/h 8.88 (22.0%) (7.25%) L/h/kg (20.8%) (12.4%) t 1/2 h 2.12 (14.1%) (8.55%) Parameter unit Non elderly women (N=8) Elderly women (N=7) Geo. mean (%CV) Range Geo. mean (%CV) Range AUC mol h/l 849 (12.7%) (20.1%) CL L/h 7.76 (14.4%) (14.2%) L/h/kg (12.7%) (20.1%) t 1/2 h 1.81 (8.26%) (14.8%) Pharmacokinetic parameters were calculated by compartment model independent method (Source: Text Table 15 on page 75 of the study report A40982, )

23 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 18 of 57 表 高齢及び非高齢の男性及び女性被験者に本剤 0.1mmol/kg を単回静脈内投与した際のガドブトロールの副次的な薬物動態学的パラメータ Parameter unit Non-elderly men (N=8) Elderly men (N=8) Geo. mean (%CV) Range Geo. mean (%CV) Range C max mol/l 478 (27.9%) (22.3%) AUC(0 t last) mol h/l 891 (20.8%) (12.5%) MRT h 2.79 (13.6%) (9.59%) V ss L 24.8 (20.0%) (11.0%) L/kg (18.8%) (8.08%) V z L 27.1 (15.9%) (8.89%) L/kg (15.5%) (7.70%) CL R L/h 9.35 (26.5%) (8.89%) L/h/kg (26.3%) (11.9%) CL NR L/h 0 a a L/h/kg 0 a a A E, ur (%ID) 106 ± 13.5 (12.7%) ± 4.69 (4.62%) Parameter unit Non-elderly women (N=8) Elderly women (N=7) Geo. mean (%CV) Range Geo. mean (%CV) Range C max mol/l 488 (24.4%) (27.4%) AUC(0 t last) mol h/l 849 (12.7%) (20.1%) MRT h 2.38 (10.2%) (26.2%) V ss L 18.5 (13.4%) (20.9%) L/kg (15.4%) (17.9%) V z L 20.3 (10.6%) (12.7%) L/kg (11.9%) (13.2%) CL R L/h 7.81 (14.0%) (17.0%) L/h/kg (12.7%) (21.0%) CL NR L/h a a L/h/kg a a A E, ur (%ID) 101 ± 5.15 (5.11%) ±6.41 (6.56%) Pharmacokinetic parameters were calculated by compartment model independent method AE,ur was expressed as arithmetic mean with the arithmetic standard deviation and the arithmetic coefficient of variation (%) in parentheses in addition to range. a: the median is given (Source: Text Table 16 on page 76 of the study report A40982, ) 薬物動態学的パラメータ AUC 及び CL に対する年齢層 性別の効果及び年齢層 - 性別の交互作用の効果を分散分析 (ANOVA) により解析した AUC 及び CL に対して有意な年齢層の効果が認められた ( 両パラメータ共に p< 有意水準 :α=0.05) 非高齢男性及び女性に比べて高齢男性及び女性における血漿クリアランスはそれぞれ約 25%(0.112 vs L/h/kg) 及び 35% 低下 (0.118 vs L/h/kg) AUC はそれぞれ 33%(891 vs 1183μmol h/l) 及び 54% 増加 (849 vs 1306μmol h/l) t 1/2 はそれぞれ約 33%(2.12 vs 2.81 時間 ) 及び 58%(1.81 vs 2.86 時間 ) 延長した 性別については CL に対してのみ有意な効果が認められ (p=0.0003) AUC に対しては有意な効果はみられなかった (p=0.6806) また 両パラメータに対しても年齢層 - 性別の交互作用の効果はみられなかった (AUC:p= CL:p=0.1014) CL に対する性別の影響について更に

24 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 19 of 57 調べるため 体重補正した CL に対する年齢層 性別の効果及び年齢層 - 性別の交互作用の効果を ANOVA により解析した 有意な効果 ( 有意水準 :α=0.05) は年齢層にのみ認められ 性別及び年齢層 - 性別の交互作用には認められなかった 以上の結果から 体重補正しない CL に対して認められた性別の効果は 男女間の体重差に起因するものであり 体重補正した CL は性別に依存しないと考えられる 外国人小児 / 若年被験者を対象とした本剤の単回投与試験 ( 試験 : 報告書 A40794) 参照項目 : A40794 外国人小児 / 若年被験者 (2~17 歳 ) を対象に本剤 0.1mmol/kg を単回静脈内投与し 本剤の国外における標準用量 (0.1mmol/kg) を投与したときの血漿中薬物動態 安全性及び忍容性について検討した なお Gd の腎排泄についても併せて検討した また 脳 脊髄 肝又は腎の MRI あるいは MRA の検査と共に 本剤 0.1mmol/kg を小児 / 若年被験者に投与した際の定性的画像評価も実施した 本試験は多施設 非盲検試験であり ルーチン Gd 造影 MRI 検査を受ける予定の 2~17 歳の小児 / 若年被験者を組入れ 3 つの年齢層群 (2~6 歳群 7~11 歳群及び 12~17 歳群 ) に振り分けた 試験に組入れられた 140 例のうち 2 例は 治験薬が投与されなかったため 試験脱落とした 他の 3 例には重大なプロトコール逸脱があったため 治験実施計画書に適合した解析対象集団 (PPS) から除外した 更に 5 例は 血漿中 Gd 濃度の測定結果 ( 異常な血漿中 Gd 濃度推移 : 投与前に高 Gd 濃度を示した ) に基づき 最終薬物動態解析対象例から除外した 本剤 0.1mmol/kg を単回静脈内投与した被験者 130 例について ガドブトロールの薬物動態を評価した 投与速度は 0.8~3.0mL/ 秒であった 血液を投与前及び投与 8 時間後まで採取し 血漿及び尿中 Gd 濃度を測定した 蓄尿が可能な被験者において 投与 6 時間後まで蓄尿した 試料中 Gd 濃度はバリデートした ICP-MS を用いて測定した 本測定法の血漿及び尿における定量下限は 共に μmol/L であった 母集団薬物動態解析に含まれた全小児 / 若年被験者の個別血漿中 Gd 濃度推移を図 に示す 小児 / 若年被験者におけるガドブトロールの薬物動態は 中央コンパートメントからの消失を伴う 2 コンパートメントモデルにより適切に表すことができた アロメトリックモデルと同様に体重が 全身クリアランス (CL) 及び中央コンパートメントの分布容積 (V 1) に関連する主要な共変数であった 構築した最終モデルにおける母集団薬物動態学的パラメータ及び共変量を表 に示す CL 及び V 1 の個体間変動はそれぞれ 18.5% 及び 28.6% であった 小児 / 若年被験者集団における個々の posthoc 推定値から算出した年齢カテゴリーごとの薬物動態学的パラメータを表 に示す 体表面積補正した CL に比べて 体重補正した CL の方がより高い相関を示した 体重に加え 体表面積 1.73m 2 により補正した糸球体ろ過量の推定値を指標とした腎機能の個体差が ガドブトロールの CL の個体間変動に寄与した 年齢及び性別は 小児 / 若年被験者におけるガドブトロールの薬物動態に影響を及ぼす独立したパラメータではなかった 体重とガドブトロールの CL の間には非線形な関連が認められたため 本剤 0.1mmol/kg が投与された場合には 2~6 歳群では 12~17 歳群に比べてやや低い AUC

25 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 20 of 57 の中央値 ( それぞれ 815 及び 1167μmol h/l) を示す傾向がみられたが 各群の AUC の分布は 大部分が同様な範囲内であった 最終母集団薬物動態モデルに基づいて 体重が異なる被験者の投与 30 分後の血漿中 Gd 濃度ををシミュレーションにより予測を行ったところ 被験者間における投与 30 分後の血漿中 Gd 濃度の中央値の差はわずかなものであった このことから 2~17 歳の小児 / 若年被験者に体重補正した用量 (0.1mmol/kg) のガドブトロールを投与した場合 MRI 撮像が行われる投与後の初期相では 被験者の体重にかかわらず同程度の Gd 濃度が得られると予測された すべての小児 / 若年被験者において 投与後約 6 時間以内に投与量の 94% 以上 ( 算術平均 ) が尿中に排泄され 成人被験者と同様に ガドブトロールは糸球体ろ過により体内から速やかに排泄されることが確認された Gd plasma concentration (µmol/l) , Time (h) (Source: TF1 on page 90 of the study report A40794, ) 図 小児 / 若年被験者 130 例に本剤 0.1mmol/kg を単回静脈内投与した際の被験者ごとの血漿中 Gd 濃度推移

26 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 21 of 57 表 最終モデルにおける小児 / 若年被験者集団における母集団薬物動態学的パラメータ Parameter Estimate RSE [%] a LLCI b ULCI c Description Fixed Effects CL/WGHT 0.75 [L/h/kg 0.75 ] V1/WGHT [L/kg] Systemic clearance normalized to body weight to a power of Central volume of distribution normalized to body weight Q [L/h] Inter-compartmental clearance V2 [L] Peripheral volume of distribution CCRM_CL [%] Percent increase/decrease in CL per 1% Random Effects (Interindividual variability) IIV_CL d [%CV] IIV_V1 [%CV] IIV_Q n.a. n.a. n.a. n.a. IIV_V2 n.a. n.a. n.a. n.a. Residual error change in estimated GFR at baseline relative to median (132 ml/min/1.73 m²) SIGMA [%] Proportional residual error a: Relative standard error, expressed as percentage of the estimate b: Lower limit of 95% confidence interval c: Upper limit of 95% confidence interval d: Coefficient of variation, calculated as the square root of the variance, which is approximately equivalent to CV% WGHT: Body weight, CCRM: Calculated creatinine clearance, synonymously used for estimated GFR, IIV: Interindividual variability n.a. = not applicable (Source: Table 12-5 in page 36 of Appendix e in the study report A40794, )

27 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 22 of 57 表 小児 / 若年被験者集団における個々の posthoc 推定値から算出した薬物動態学的パラメータ (Source: TT25 on page 92 of the study report A40794, )

28 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 23 of 外国人乳幼児被験者を対象とした本剤の単回投与試験 ( 試験 91741: 報告書 PH-37277) 参照項目 : PH PH 歳未満の外国人乳幼児被験者 ( 正期産新生児から 23 ヵ月までの乳幼児 ) を対象に本剤 0.1mmol/kg を単回静脈内投与し 本剤の薬物動態について検討した また 副次的評価として 2 歳未満の小児被験者における本剤の標準用量 (0.1mmol/kg) を投与したときの安全性及び忍容性の検討 並びに本剤の造影画像の定性的評価を実施した 更に Schwartz 式による本剤投与前の糸球体ろ過量 (egfr) を評価した 本試験は ルーチンの Gd 造影 MRI 検査を受ける予定の 2 歳未満の乳幼児被験者を対象とした多施設 非盲検試験であった 試験に組入れられた 47 例のうち 3 例は適格基準に該当しなかったためスクリーニング不適格例となった この 3 例は治験薬が投与されなかったため 試験脱落とした 47 例中 44 例が治験薬投与を受け 試験手順を完了した この 44 例を最大の解析対象集団 (FAS) 及び安全性解析対象集団 (SAF) とした 薬物動態解析対象集団は治験実施計画書に適合した被験者集団 (PPS 43 例 ) とした 本剤 0.1mmol/kg を単回静脈内投与した被験者 43 例について 血漿中ガドブトロールの薬物動態を評価した 血漿中 Gd 濃度を測定するための血液検体は 少数点採血法によって採取した 本剤投与後 8 時間までに 各被験者からガドブトロールの薬物動態評価のための血液検体を 3 回採取した 血漿中濃度の測定は 誘導結合プラズマ質量分析法 (ICP-MS 法 ) を用いて行った 全被験者の血漿中 Gd 濃度推移を図 に示す 43 例全例の血漿中濃度は時間経過と共に一様に低下した (Source: Figure 9-1 on page 64 of the study report PH-37277, ) 図 歳未満の乳幼児被験者 43 例に本剤 0.1mmol/kg を単回静脈内投与したときの全被験者の血漿中 Gd 濃度推移

29 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 24 of 57 本試験の母集団薬物動態解析では 先に構築された 2~17 歳の小児 / 若年被験者の母集団薬物動態モデル ( A40794 Appendix e) を本試験の被験者集団における血漿中濃度データにあてはめた 特に 2 ヵ月未満の乳幼児被験者では血漿中濃度が実測よりもわずかに低くなることを予測し モデルを改良した 詳細は母集団薬物動態解析報告書 ( PH ) に示す 年齢 0~2 歳未満の乳幼児被験者におけるガドブトロールの薬物動態は 中央コンパートメントからの消失過程を持つ線形 2 コンパートメントモデルにより適切に表すことができた 小児被験者 (2~17 歳 ) で構築した母集団薬物動態モデルと同様 体重が CL 及び V 1 に関する共変量であった 構築した最終モデルにおける母集団薬物動態学的パラメータ及び共変量を表 に示す 生後数週は生後成熟による腎機能に差があることが知られているため 1,2) 予想される CL の違いは 体重に加えて年齢により層別 (0~2 ヵ月未満及び 2 ヵ月以上 ) することにより評価した その結果 ガドブトロールの CL 値の被験者間変動を大幅に小さくすることが可能となった 2 ヵ月未満の新生児被験者で認められた曝露量のわずかな上昇は 2 ヵ月以上の小児被験者と比べて CL( 体重で補正 ) を 42% 小さくすることで適切に表すことができた この共変量を CL に加えることによって 真度と精度の観点から CL の変動をより良好に記述でき かつ正確で精度の高い被験者固有の CL の推定値を得ることができた 表 最終モデルにおける 2 歳未満の乳幼児被験者集団における母集団薬物動態学的パラメータ Parameter Estimate RSE [%] a LLCI b ULCI c Description Fixed Effects CL/WGHT 0.75 _AGEG_1 [L/h/kg 0.75 ] Systemic clearance normalized to body weight to a power of 0.75 for age group 0 - < 2 months V1/WGHT [L/kg] Central volume of distribution normalized to body weight to a power of 1 Q [L/h] 1.32 FIX Inter-compartmental clearance V2 [L] Peripheral volume of distribution CL/WGHT 0.75 _AGEG_2 [L/h/kg 0.75 ] Random Effects (Interindividual variability d ) Systemic clearance normalized to body weight to a power of 0.75 for age group 2 months IIV_CL [%CV] Inter-individual variability of CL Residual error SIGMA [%CV] Proportional residual error of plasma Gd concentrations a: Relative standard error, expressed as percentage of the estimate b: Lower limit of 95% confidence interval (estimation x standard deviation) c: Upper limit of 95% confidence interval (estimation x standard deviation) d: The coefficient of variation (CV) is calculated here by an approximation (first-order Taylor expansion) which is the square root of the variance WGHT: Body weight, CCRM: Calculated creatinine clearance, synonymously used for estimated GFR, IIV: Interindividual variability (Source: Table 11-1 in page 28 of in the population PK report PH-37807, ) 主な薬物動態学的パラメータ (CL/kg V ss/kg AUC t 1/2 及び MRT) の中央値 最小値及び最大値を表 に示す

30 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 25 of 57 表 歳未満の乳幼児被験者集団における個々の posthoc 推定値から算出した薬物動態学的パラメータ (Source: Table 9-2 on page 66 of the study report PH-37277, ) 各被験者の AUC の推定値と年齢の関係を図 に示す 本被験者集団全体の曝露量の推定値はほぼ同程度であった 年齢の低下と共に AUC はわずかに高くなる傾向を示した AUC が高くなる傾向は 特に 2 ヵ月までの新生児被験者で大きかった この傾向は モデルに共変量として年齢を加えることにより観測値がよく説明できることと一致するものであった (Source: Figure 9-2 on page 66 of the study report PH-37277, ) 図 最終母集団薬物動態モデルから算出された個々の AUC と年齢の関係 血漿中 Gd 濃度のシミュレーション MRI においては 投与初期の血漿中濃度が重要であるので 均一な年齢分布を示す乳幼児仮想患者 2400 例を発生させ 本剤投与 20 分及び 30 分後での血漿中 Gd 濃度 (C 20 C 30) を 最終母集団薬物動態モデルの残差及び CL の個体間変動を考慮して シミュレートした シミュレーションの結果を表 に示す

31 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 26 of 57 表 歳未満の乳幼児仮想患者における最終母集団薬物動態モデルに基づいてシミュレートされたガドブトロール 0.1mmol/kg 投与 20 分及び 30 分後の血漿中 Gd 濃度 (μmol/l) a: Gd plasma concentration at time=20 min and time=30 min after drug application (Source: Table 9-3 on page 67 of the study report PH-37277, ) シミュレーションにより得られた全被験者のガドブトロール 0.1mmol/kg 投与 20 分及び 30 分後の血漿中 Gd 濃度の中央値 (5 及び 95 パーセンタイル値 ) は それぞれ 339( )μ mol/l 及び 292( )μmol/L であった

32 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 27 of 全試験を通しての結果の比較と解析 本剤の薬物動態 で示したとおり 日本人健康成人男性を対象として本剤 及び 0.3mmol/kg を単回投与後 血漿中 Gd 濃度は 2 相性の消失を示した 本剤静脈内投与後の C max 及び AUC は投与量に比例した増加を示し t 1/2 CL 及び V ss などの他の薬物動態学的パラメータにおいても一定の値が得られており 検討した投与量範囲においてガドブトロールの薬物動態は線形性を示すと考えられた V ss は体重の約 20% であり 細胞外液量が体重の約 22% と見積もられる 3) ことからガドブトロールは主に細胞外液中に分布するものと考えられた 本剤静脈内投与後の尿中への排泄は速やかで 投与 12 時間後にはほぼ完了することが示された また Gd の尿中排泄率は高く CL CL R 及び CL cr が同程度であったことから ガドブトロールの主排泄経路は尿中排泄であり 主に糸球体ろ過により未変化体として尿中に排泄されるものと考えられた ( 試験 ) 日本人と白人との薬物動態の類似性 Standard Two Stage 法による解析 本剤 ( 試験 及び ) 及び SH L562A( 試験 及び 92001) を用いた薬物動態試験における被験者背景及び各製剤の薬物動態学的パラメータの日本人 ( 国内試験 ) と外国人 ( 国外試験 ) との比較を それぞれ表 表 及び表 に示す 薬物動態試験に参加した日本人及び外国人の被験者背景を比較した場合 日本人に比較して外国人の平均体重は約 20%~30% 大きく 平均年齢も高かった また 各被験者の血清クレアチニン 体重及び年齢を用いて計算した CL cr(ml/min) は 日本人及び外国人共に同程度であった 本剤静脈内投与後の薬物動態学的パラメータの比較では 投与量 0.1mmol/kg で補正した AUC 及び C max は日本人及び外国人共に投与量にかかわらず一定であったが 投与量補正後 AUC は日本人では 0.1~0.3mmol/kg の投与量において 942~1034μmol h/l( 試験 ) 外国人では 0.1~0.5mmol/kg の投与量において 1215~1271μmol h/l( 試験 及び ) であり 静脈内投与後の全身曝露 (AUC) は外国人に比較して日本人で小さいことが示唆された 一方 投与量補正後 C max は日本人で 1258~1319μmol/L( 試験 ) 外国人で 830~936μmol/L( 試験 及び ) であったが 日本人及び外国人共に被験者間でのばらつきが大きく (CV 値 31.5%~59.4%) その範囲を比較すると重複する部分も多かった また t 1/2 V ss 及び CL の比較では t 1/2 及び V ss(l/kg) に日本人と外国人との差はみられなかったが CL は全身曝露が日本人においてやや小さいことを反映し 外国人 (1.39~1.43mL/min/kg) に比較して日本人 (1.64~1.79mL/min/kg) でいくぶん高かった なお SH L562A 静脈内投与後の薬物動態学的パラメータの比較では 投与量 0.1mmol/kg で補正した AUC は日本人及び外国人共に投与量にかかわらず一定であったが 日本人では 0.05~ 0.4mmol/kg の投与量において 783~912μmol h/l( 試験 93016) 外国人では 0.04~0.4mmol/kg の投与量において 1073~1239μmol h/l( 試験 92001) であり 本剤投与時と同様に平均 AUC は

33 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 28 of 57 外国人に比較して日本人で小さいことが示唆された t 1/2 については 日本人での値の変動が大きかったが 外国人での値が本剤投与時と類似していることから差はないと考えられた 一方 上述の本剤における結果と同様に CL(mL/min/kg) は外国人に比較して日本人で高値を示した ガドブトロール静脈内投与後の主排泄経路は尿中であり 尿中排泄率に日本人と外国人との差はなかった また 日本人及び外国人共に尿検体中に代謝物は認められなかった 以上のように 本剤と SH L562A 共に同様な結果が得られたことから 両製剤間に薬物動態の違いはないと考えられた ガドブトロール静脈内投与後の薬物動態比較において t 1/2 及び V ss に差はなかった 日本人と外国人においてガドブトロールは代謝を受けないことが確認され 未変化体として投与 12 時間後までにほぼ完全に尿中に排泄された 外国人に比較して日本人の AUC はやや低く CL はやや大きかった 国外試験に参加した被験者の体重及び年齢は 国内試験に参加した被験者に比べて高く これら被験者背景因子がガドブトロールの AUC や CL に影響を及ぼす可能性が示唆された 表 ガドブトロールの薬物動態試験の被験者背景の比較 Study # Report # A39759 B000 A21381 AS Product SH L562BB SH L562BB SH L562BB SH L562A SH L562A # of subjects a Race 32 Japanese 5 Caucasian 1 other 22 Caucasian 33 AA 4 Asian 1 Hispanic 1 other Body weight (kg) 62.6±7.0 ( ) 73.3±8.5 ( ) 79.7±15.8 ( ) Age (year) 24.1± ± ±9.4 (20-32) (23-35) (19-60) CLcr (ml/min) b 139±16 123±15 129±33 ( ) ( ) (83-244) Values represent Mean±SD with range in parentheses. AA: African American a: Number of subjects whose pharmacokinetics was evaluated. b: Creatinine clearance values calculated according to the following Cockcroft-Gault equation; for male : CLcr = (140 age) (body weight) / [72 (serum creatinine)] for female : CLcr = 0.85 CLcr (male) 23 Japanese 24 Caucasian 61.9±7.0 ( ) 22.7±3.3 (20-34) 125±16 (95-151) 81.7±9.6 ( ) 30.5±5.3 (21-39) 131±22 (99-179)

34 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 29 of 57 表 本剤単回静脈内投与後の日本人と外国人とのガドブトロールの薬物動態学的パラメータの比較 Race (Study #) Dose (mmol/kg) AUC (µmol h/l) Cmax (µmol/l) t1/2 (h) Vss (L/kg) CL (ml/min/kg) Japanese ± ± ± ± ±0.21 (310865) (1034) a [13.3] b (1319) a [39.5] b ± ± ± ± ±0.23 (1010) a [11.6] b (1318) a [31.5] b ± ± ± ± ±0.18 (942) a [11.3] b (1258) a [32.6] b non-japanese ± ± ± ± ±0.14 (97113) (1215) a [11.6] b (854) a [32.5] b non-japanese ± ± ± ± ±0.34 (307362) (1244) a [25.3] b (936) a [59.4] b ± ± ± ± ±0.34 (1252) a [25.6] b (830) a [34.1] b ±1554 (1271) a [24.4] b 4437±1458 (887) a [32.9] b 1.83± ± ±0.33 Values represent Mean±SD analyzed by a non-compartment model. Pharmacokinetic parameters in Japanese were quoted from Table 11 of the study report A39759, a: Values in parentheses ( ) represent mean values adjusted to a dose 0.1mmol/kg. b: Values in parentheses [ ] represent coefficients of valiation (%). 表 SH L562A 単回静脈内投与後の日本人と外国人とのガドブトロールの薬物動態学的パラメータの比較 Race (Study #) Dose (mmol/kg) AUC (µmol h/l) t 1/2 (h) CL (ml/min/kg) A E,ur (%) a Japanese ± ± b 99.6±12.1 (93016) (783) ± ± b 97.4±5.0 (861) ± ± b 107.2±9.3 (845) ± ± b 103.1±1.4 (912) non-japanese ± ± ± ±3.40 (92001) (1073) ± ± ± ±2.60 (1117) ±627 (1239) 1.69± ± ±4.62 Values represent Mean±SD. Values in parentheses represent mean values adjusted to a dose 0.1mmol/kg. Plasma pharmacokinetic parameters in Japanese were analyzed by a 2-compartment model. Plasma pharmacokinetic parameters in non-japanease were analyzed by a non-compartment model. a: Amount of gadolinium excreted into urine from zero to 48 hours (Japanese) or 72 hours (non-japanese), expressed as % of dose. b: The mean value just represents with the unit converted from ml/h/kg in the report to ml/min/kg.

35 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 30 of 母集団薬物動態解析 ( 試験 13226: 報告書 A44213) 参照項目 : A44213 表 に示した国内外の第 Ⅰ 相試験 5 試験 ( 試験 ) から得られた薬物動態データセットを用い ガドブトロールの薬物動態に対する主要な被験者背景 ( 年齢 体重及び人種 ) の共変量効果を検討するため 母集団薬物動態解析を実施した 全試験より得られた全薬物動態データに基づいて薬物動態の人種間比較を行うため 統合的評価が可能な本解析方法を選択した 被験者のほとんどは白人又は日本人であったが その他の人種 ( 黒人 ヒスパニック系及び日本人以外のアジア人 ) も含まれていた 人種の共変量効果を検討するためには 全被験者をアジア人群 ( 日本人及び日本人以外のアジア人 ) とその他の人種からなる非アジア人群の 2 群に分類した この解析では 146 例から得られた血漿 / 血清及び尿中 Gd 濃度 それぞれ 3639 及び 522 点のデータを用いた 解析には混合効果モデルを使用した 基本モデルとして 2 コンパートメント及び 3 コンパートメントモデルを使用し 濃度推移の適合性を検討した結果 3 コンパートメントモデルが最も適切に血漿及び尿中濃度推移を反映することが明らかになり 3 コンパートメントモデルを使用した最終モデルが 共変量効果を解析するのに適していると判断した なお 血漿中濃度には比例誤差モデルを また 尿中濃度には混合誤差モデルを用いた 最終モデルでは体重を CL R 及び中央コンパートメントにおける分布容積 (V 1) 並びに末梢コンパートメントにおける分布容積 (V 2 V 3) に 年齢を CL R に またアジア人を V 1 及び V 2 に影響を及ぼす共変量とした 構築した最終モデルにおける母集団薬物動態学的パラメータ及び共変量を表 に示す データセットに含まれる被験者の人口統計学的分布の上端 / 下端と平均値を比較することにより これら各パラメータの影響の程度を推定した 使用したデータセットでは 体重が 46.5~ 115kg 年齢が 19~60 歳であった CL R は 平均値 6.4L/h と比較して 最低体重で 20.7% 減少し 最大体重で 27.4% 増加した また 最低年齢で 8.2% 増加し 最高年齢で 18.5% 減少した 体重や年齢以外に 人種差のクリアランスに対する影響はみられなかった 分布容積 (V 1 V 2 V 3) は体重幅を考慮した場合 V 1 V 2 及び V 3 のそれぞれの平均値 及び 1.76L と比較して V 1 で -19.7%~26.0%( アジア人において最大 35.1% までの減少 ) V 2 で -37.5%~49.5% ( アジア人で最大 33% までの増加 ) 及び V 3 で -17.9%~23.6% の変動を示した

36 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 31 of 57 表 最終モデルにおける母集団薬物動態学的パラメータ Parameter Mean population value / equation Standard error 95% confidence interval limits Lower Upper PK parameters CL R (L/h) WGHT on CL R CL R*[ *(WGHT-76.02)] AGE on CL R CL R*[ *(AGE-31.54)] CL NR (L/h) V 1 (L) WGHT on V 1 V 1*[ *(WGHT-76.02)] RACE=3 on V 1 V 1* V 2 (L) WGHT on V 2 V 2*[ *(WGHT-76.02)] RACE=3 on V 2 V 2* V 3 (L) WGHT on V 3 V 3*[ *(WGHT-76.02)] Q 2 (L/h) Q 3 (L/h) Inter-individual variability CL R (19.4%) % % V (35.2%) % % OMEGA BLOCK CL R-V (18.5%) % % V (33.2%) % % V (17.5%) % % Q (36.7%) Residual error Plasma/CV error model (16.3%) % % Urine/CV error model (19.3%) % % Urine/Additional error model Q 2: Intercompartment clearance between compartments of V1 and V2. Q 3: Intercompartment clearance between compartments of V1 and V3. WGHT: Body weight; AGE: Age; RACE=3: Asian. (Source: Table 12-4 in page 28 of the study report A44213, ) 最終モデルより得られた体重の共変量効果を補正したモデルデータでは V 1 及び V 2 において日本人 日本人以外のアジア人と非アジア人の間にわずかな差が検出された ( 図 ) V 1 の中央値は他の人種と比較して アジア人 ( 日本人及び非日本人 ) で小さかった 試験間の V 1 の中央値の差異に対して 試験内における変動ははるかに大きかった 日本人 ( 試験 及び ) で V 2 が大きい傾向が認められたが 日本人以外のアジア人 ( 試験 ) ではその傾向はみられなかった ガドブトロールの初期分布相に関連が大きいパラメータである V 1 及び V 2 について更に検討するため 投与 5 分及び 10 分後の血漿中 Gd 濃度の実測データを試験間比較した ( 図 ) 日本人以外のアジア人を含む国外試験 ( 試験 ) では この時点での採血 測定を実施しなかったため 本評価には含めなかった これら濃度データの中央値及び分布は国内試験と国外試験の間で同程度であり 日本人と外国人との類似性が確認され 初期分布相において人種間で曝露に差はないことが示唆された

37 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 32 of 57 In the box plot, 10%-point, 25%-point, median, 75%-point and 90%-point are shown from the top, and the marks of mean 5%- and 95%-points. (Source: Figure 12-4 in page 30 and Figure 12-5 in page 31 of the study report A44213, ) 図 アジア人及び非アジア人における体重の共変量効果を補正した推定 V 1 及び V 2 値 In the box plot, 10%-point, 25%-point, median, 75%-point and 90%-point are shown from the top, and the marks of mean 5%- and 95%-points. (Source: Figure 12-6 in page 32 and Figure 12-7 in page 33 of the study report A44213, ) 図 アジア人及び非アジア人における投与量 0.1mmol/kg で補正した投与 5 分後 ( 左 ) 及び 10 分後 ( 右 ) の血漿中 Gd 濃度 また ガドブトロールの薬物動態特性を更に検討する目的で 最終モデルに基づき日本人及び白人における曝露 (AUC) 並びに投与 20 分及び 30 分後の平均血漿中 Gd 濃度を予測するシミュレーションを行った 日本人と白人での体重及び年齢差を考慮した場合 推定された投与 20 分及び 30 分後の血漿中 Gd 濃度に日本人と白人との差は認められなかった ( 図 ) 試験 で 日本人以外のアジア人被験者 4 例に 3 用量のガドブトロール ( 及び 0.5mmol/kg) が投与され 初期相では投与 及び 30 分後に採血 測定を実施した 平均体重及び年齢は 61.5kg( 日本人被験者の体重と同様 ) 及び 31.3 歳 日本人被験者の平均年齢 24.1 歳 ( 試験 ) より高く 白人被験者の年齢と同様 であった 血漿中 Gd 濃度を 0.1mmol/kg BW で補正したとき 投与 30 分後の血漿中 Gd 濃度 ( 中央値 ) は 444μmol/L( 範囲 :

38 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 33 of ~560μmol/L n=11) で 日本人被験者集団よりやや高かったが 濃度データの分布範囲はほぼ同様であった ( 試験 における日本人被験者の中央値は 359μmol/L 及び範囲は 324~ 447μmol/L) 日本人と日本人以外のアジア人被験者の年齢差を考慮した場合 日本人と日本人以外のアジア人の投与 30 分後の血漿中 Gd 濃度に大きな差はないと考えられた 更に 推定された曝露 (AUC) については 体重及び年齢ガテゴリー別に部分集団解析を行った結果 各部分集団の AUC に日本人と白人との差は認められなかった ( 図 ) なお 日本人被験者集団の平均体重 62.3kg から白人被験者集団の平均体重 78.2kg への増加により また日本人被験者集団の平均年齢 23.5 歳から白人被験者集団の平均年齢 32.6 歳への増加により AUC はそれぞれ約 12% 及び約 6% 増加すると推定された このことから 日本人と外国人との間で認められた AUC の差異は 試験対象とした日本人と外国人の被験者集団の体重及び年齢差に起因する所見であると考えられた 以上のように ガドブトロールの血漿中薬物動態には 本質的な人種差はないと判断された また ガドブトロールは日本人及び外国人共に代謝を受けず 糸球体ろ過により速やかに腎を介して排泄されることが示された C20min: Simulated plasma concentration at 20 minutes after dosing. C30min: Simulated plasma concentration at 30 minutes after dosing. In the box plot, 10%-point, 25%-point, median, 75%-point and 90%-point are shown from the top, and the marks of mean 5%- and 95%-points. (Source: Figure 13-2 in page 75 of the study report A44213, ) 図 日本人及び白人における 0.1mmol/kg 静脈内投与時の投与 20 分後及び 30 分後の血漿中 Gd 濃度

39 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 34 of 57 In the box plot, 10%-point, 25%-point, median, 75%-point and 90%-point are shown from the top, and the marks of mean 5%- and 95%-points. (Source: Figure 13-3 and Figure 13-4 in page 77 of the study report A44213, ) 図 日本人及び白人における 0.1mmol/kg 静脈内投与時の体重及び年齢カテゴリー別の曝露量シミュレーション

40 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 35 of 小児 / 若年被験者及び 2 歳未満の乳幼児被験者における薬物動態 本剤の標準用量 0.1mmol/kg を静脈内投与したときの薬物動態 安全性及び忍容性を検討するために 2~17 歳の小児 / 若年被験者を対象とした臨床試験 ( 試験 ) 及び 2 歳未満の乳幼児被験者 ( 正期産新生児から 23 ヵ月までの乳幼児 ) を対象とした臨床試験 ( 試験 91741) を実施した 両試験の薬物動態は 本剤投与後 8 時間までの 3 時点 ( 時間範囲を設定 ) の血液検体を採取する少数時点採血法によって得られたデータに基づいて母集団薬物動態解析法を用いて評価した 成人被験者集団において構築された母集団薬物動態モデル ( ) をもとに 小児 / 若年被験者及び 2 歳未満の乳幼児被験者集団における母集団薬物動態モデル ( ) を構築した 小児 / 若年被験者 (2~17 歳 ) 及び 2 歳未満の乳幼児被験者における本剤の薬物動態は 中央コンパートメントからの消失を伴う 2 コンパートメントモデルにより適切に表すことができた 一方 成人被験者では 中央コンパートメントからの消失を伴う 3 コンパートメントモデルが最も適切に血漿中 Gd 濃度推移を反映するモデルであった 成人被験者と小児 / 若年被験者及び 2 歳未満の乳幼児被験者で異なる薬物動態モデルが用いられた理由は 成人被験者を対象とした薬物動態試験から得られたデータ構造が小児 / 若年被験者及び 2 歳未満の乳幼児被験者を対象とした試験から得られたデータ構造とは異なっていたことに関係している 成人被験者を対象とした薬物動態試験では MRI の撮像が行われなかったため 投与直後の採血及び頻回採血が可能であったことから 初期分布相 ( 投与後 15 分以内 ) における血漿中 Gd 濃度データを評価するために 3 コンパートメントモデルでの記述が最適となった 一方 小児 / 若年及び 2 歳未満の乳幼児被験者の場合は 投与後 15 分以内の血漿中 Gd 濃度データがないため 2 コンパートメントモデルによる記述が最適と判断された 検討された様々な年齢群の主な薬物動態学的パラメータ並びにシミュレーションによって得られた本剤 0.1mmol/kg 静脈内投与 20 分及び 30 分後の血漿中 Gd 濃度の推定値の比較を以下に述べる ( 表 及び表 ) 試験 では 検討した全体の年齢群における被験者の年齢分布を相対的に均一にするため 3 つの年齢群に細分化して小児 / 若年被験者の組入れを行った (2~6 歳 :46 例 7~11 歳 : 44 例 12~17 歳 :48 例 ) 試験 では 2 歳未満の乳幼児被験者 (43 例 ) を対象とした 本試験では年齢群の細分化は行わなかったが 全体の年齢範囲における新生児及び乳幼児の年齢分布を均一にするため 2 ヵ月未満の被験者を 5 例以上組入れることとし 9 例が組入れられた 両試験の結果は 被験者全体及び年齢群ごとに示された

41 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 36 of 57 表 歳未満の乳幼児被験者集団 (2 ヵ月未満 :9 例 2~23 ヵ月 :34 例 ) 及び 2~ 17 歳の小児 / 若年被験者集団 (2~6 歳 :45 例 7~11 歳 :39 例 12~17 歳 : 46 例 ) の薬物動態学的パラメータの比較 a Median (Minimum, Maximum) b Age groups are continuous, i.e. 2 to <7 years, 7 to <12, 12.0 to <18.0 years Source: Table 11-4 on page 36 of the M&S report PH-37807, 表 歳未満の乳幼児被験者集団 (2 ヵ月未満 :9 例 2~23 ヵ月 :34 例 ) 及び 2~ 17 歳の小児 / 若年被験者集団 (2~6 歳 :45 例 7~11 歳 :39 例 12~17 歳 : 46 例 ) における本剤 0.1mmol/kg 静脈内投与 20 分後 (C 20) 及び 30 分後 (C 30) の血漿中 Gd 濃度シミュレーション推定値の比較 a Median (5th, 95th percentile) b Statistics of 2400 simulations based on different median weights and different typical CL values scaled to body weight corresponding to age group 0 - < 2 months (median body weight: 4.4 kg) and age group 2 months (median body weight: 8.2 kg) with 200 and 2200 virtual subjects, respectively. c Statistics of 799 simulations based on 4 different median body weights corresponding to 4 different age groups within the pediatric population aged 2-17 years (13 kg (2 years), 26 kg (7 years), 47 kg (12 years), 65 kg (17 years)), with 200 virtual subjects per group. Simulations based on final population PK model developed for the subjects in study One simulated concentration was rejected as it was below the lower limit of quantification. Source: Table 11-5 on page 37 of the M&S report PH-37807, 小児 / 若年被験者及び乳幼児被験者の全身曝露量 (AUC 安全性に関連する指標 ) に関しては 他の年齢群と比較して 2~23 ヵ月の年齢群の全身曝露量の中央値が最も低かった 2~6 歳及び 7 ~11 歳の年齢群の AUC の中央値は ほぼ成人被験者の AUC 付近まで増加した 2 ヵ月以上から 17 歳までの被験者では年齢の増加に伴い全体的に AUC が増加した ( 約 55% 増加 ) 2 ヵ月以上から 17 歳までの被験者の体重で補正した CL は 年齢の増加に伴い約 32% 低下し AUC の結果との一貫性が認められた 最低年齢 (2 ヵ月未満 ) 群の AUC 及び CL 値は 成人被験者のレベルに到達しつつある最高年齢 (12~17 歳 ) 群の値 ( 表 ) に近かった 2 ヵ月未満の被験