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1 ソホスブビル 第 2 部 CTD の概要 2.5 臨床に関する概括評価 ギリアド サイエンシズ株式会社 1

2 目次 頁 略号一覧表 製品開発の根拠 科学的根拠 C 型肝炎ウイルス感染症 国内におけるジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症 国内でのジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症に対する既存の治療法 国内でのジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染患者での用法 用量の根拠 臨床開発プログラムの概要 ガイドライン及び規制当局との協議内容 生物薬剤学に関する概括評価 臨床薬理に関する概括評価 臨床薬物動態 HCV/HIV 重複感染 薬物動態 / 薬力学 臨床薬理の概要 有効性の概括評価 有効性評価での試験対象集団 海外第 3 相臨床試験の対象集団 国内臨床研究の対象集団 有効性の主要評価項目の根拠 臨床的有効性データを提供している試験の概要 有効性 海外第 3 相臨床試験での有効性 国内臨床研究での有効性 全体的な有効性の結論 安全性の概括評価 海外第 3 相臨床試験での安全性 曝露状況及び試験対象集団 有害事象 有害事象の全体的要約 死亡 重篤な有害事象及び有害事象による中止 臨床検査値異常 特別な患者集団における安全性 :HCV/HIV 重複感染患者 国内臨床研究での安全性 製造販売後の使用経験 安全性に関する結論 ベネフィットとリスクに関する結論

3 6.1 ベネフィット及びリスク 結論 参考文献

4 表目次 頁 表 1 SOF の一部変更承認申請資料に含めた臨床試験の概要 表 2 日本人のジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 : 人口統計学的特性及びベースライン の疾患特性 表 3 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US :24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被 験者での SVR12( 最大の解析対象集団 ) 表 4 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感 染被験者でのサブグループ別の SVR12( 最大の解析対象集団 ) 表 5 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感 染被験者での試験治療下 ( 投与終了後 24 週まで ) で出現した NS5B ヌクレオシド阻 害薬に関連する変異 ( 最大の解析対象集団 ) 表 6 日本人のジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 : 投与終了後 12 週までの来院別の HCV RNA 量 (log 10 IU/mL) 表 7 本一部変更承認申請資料に含めた海外臨床試験で 24 週間のSOF+RBV 投与を受けた 被験者 表 8 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :24 週間の SOF+RBV 投与を受けた被験者での有害事象の全 体的要約 ( 安全性解析対象集団 ) 表 9 日本人のジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 : 来院別の臨床検査値 表 10 SOF の添付文書の改訂経緯

5 図目次 図 1 日本人のジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 : 被験者別の HCV RNA 量の推移 頁 5

6 略号一覧表 略号 英語 日本語 3TC lamivudine ラミブジン AASLD American Association for the 米国肝臓病学会 Study of Liver Diseases AE adverse event 有害事象 ALT alanine aminotransferase アラニンアミノトランスフェラーゼ ART antiretroviral therapy 抗レトロウイルス療法 ARV antiretroviral 抗レトロウイルス BL baseline ベースライン BMI body mass index 体格指数 CD cluster determinant 白血球分化抗原 CI confidence interval 信頼区間 cp copies コピー DAA direct-acting antivirals 直接作用型抗ウイルス薬 EASL European Association for the Study 欧州肝臓学会 of the Liver egfr estimated glomerular filtration rate 推算糸球体ろ過量 ETR etravirine エトラビリン FTC emtricitabine エムトリシタビン GCP Good Clinical Practice 医薬品の臨床試験の実施の基準 Gilead Gilead Sciences, Inc. ギリアド サイエンシズ社 GT genotype ジェノタイプ Hb hemoglobin ヘモグロビン HBV hepatitis B virus B 型肝炎ウイルス HCV hepatitis C virus C 型肝炎ウイルス HIV human immunodeficiency virus ヒト免疫不全ウイルス IDSA Infectious Diseases Society of 米国感染症学会 America IFN interferon インターフェロン IL28B IL28B gene IL28B 遺伝子 LLOQ lower limit of quantitation 定量下限値 MVC maraviroc マラビロク N or n number of subjects in a population 被験者数 (N) or subset (n) NI nucleoside inhibitor ヌクレオシド阻害薬 NS (3/4A/5A/5B) nonstructural protein (3/4A/5A/5B) 非構造蛋白 (3/4A/5A/5B) Peg-IFN pegylated interferon ペグインターフェロン 6

7 略号 英語 日本語 PK pharmacokinetic(s) 薬物動態 PMDA Pharmaceuticals and Medical 医薬品医療機器総合機構 Devices Agency RAL raltegravir ラルテグラビル RBV ribavirin リバビリン RNA ribonucleic acid リボ核酸 SAE serious adverse event 重篤な有害事象 SOF sofosbuvir (Sovaldi, GS-7977) ソホスブビル ( ソバルディ 錠 GS-7977) SVR, SVRxx sustained virologic response, 持続的ウイルス陰性化 投与終 sustained virologic response at xx weeks following completion 了後 XX 週での持続的ウイルス陰性化 of all treatment TDF tenofovir disoproxil fumarate テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 TE treatment experienced 前治療のある TEV treatment-emergent variant 投与関連変異 TN treatment naive 未治療の 前治療のない TND target not detected 検出せず TVR telaprevir テラプレビル US United States 米国 7

8 1 製品開発の根拠 本文書は 本邦でのソバルディ錠 ( ソホスブビル [SOF] GS-7977) のジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症に対する効能追加のための承認事項一部変更承認申請を裏付ける資料として提出す るものである ヌクレオチドアナログである SOF は非構造蛋白 (NS)5B ポリメラーゼ阻害薬であり 他剤と の併用により 成人の慢性 C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染症に対する治療薬として海外 70 ヵ国 以上で承認されている 国内では リバビリン (RBV) との 12 週間併用により セログループ 2( ジェノタイプ 2) の C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善 を効 能 効果として承認されている 米国では 他剤との併用による抗ウイルス療法の一剤として ジェノタイプ 又は 4 の HCV 感染症に対し 2013 年 12 月に承認されている 欧州連合では 他剤との併用により ジェノタイプ 又は 6 の HCV 感染症に対する治療薬として 2014 年 1 月に承認されている この臨床概括評価資料では SOF 製品開発に関する臨床的根拠を示すとともに 日本国内におけるジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症に対する SOF+RBV 療法のベネフィット / リスク評価の根拠となる情報を示した また 本効能追加に関連する SOF の添付文書案の裏付けとなった有効性及び安全性データについて記述した 1.1 科学的根拠 C 型肝炎ウイルス感染症 HCV はフラビウイルス科に属する一本鎖 RNA ウイルスであり 主に血液や血液製剤を介して感染する 3 HCV の複製は主に肝細胞で行われ 肝細胞が HCV 感染に対する免疫を介した生体応答の標的となる 18 免疫系及びウイルスによる持続的な肝細胞の損傷の結果 感染から 20~30 年かけて進行性の肝疾患に至る 16, 27 HCV は遺伝的多様性を有し 6 種類のジェノタイプ ( ジェノタイプ 1~6) に大別され 各ジェノタイプはさらにサブタイプ (a b c 等 ) に細分されるが それらジェノタイプ及びサブタイプにより インターフェロン (IFN) ベースの治療に対する反応性が異なることが示されている 日本国内では主にジェノタイプ 1 及び 2 の HCV 感染者が多く 慢性期感染症ではそれぞれ約 70% 及び 30% を占める 5 しかし 国内でジェノタイプ 1 及び 2 以外の HCV ジェノタイプも一部確認されており その他のジェノタイプのうち ジェノタイプ 3 14, 21, 17, 28, は輸入血液製剤を介した感染 11 ジェノタイプ 4 5 又は 6 は主に海外での感染歴等によるものとされる 国内におけるジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症 28, 11, 13, 25, 国内でのジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染者数は公表文献から約 2,800 人と推定される 17, 26 ジェノタイプ 3 の HCV 感染は主に輸入血液製剤の使用歴のある血液凝固異常の患者でみられ それゆえ これらの患者は高い割合でヒト免疫不全ウイルス (HIV) に重複感染している HIV 重複感染患者では HCV 感染に続発する肝線維化及び肝硬変への進行がさらに早まることが報告されており 2 肝線維化及び肝硬変が進行した患者では肝の非代償性や肝細胞癌へとさら 8

9 に進展するリスクが高くなる 現在 国内では C 型非代償性肝硬変患者に対して承認された治療法はなく 肝細胞癌による年間死亡者数約 20,000 人のうち 75% が HCV 感染症に由来するものであった したがって 重度肝疾患への進行リスクの高いこれら HCV/HIV 重複感染患者では特に HCV 感染による疾病負担の軽減に寄与する安全かつ有効な抗 HCV 治療薬に対する喫緊のアンメットメディカルニーズが存在する これらの国内での知見は 海外データからも支持されている イギリスの肝癌による死亡率と肝疾患の関係について検討したコホート試験により HIV/HCV に重複感染した血友病患者では 死亡率は HCV 単独感染患者の 16.7 倍 肝癌の発症率は 5.6 倍と報告された 7 血友病患者では 肝疾患の進行に伴う血液凝固因子の産生低下又は血小板減少により 出血リスクはさらに上昇する 国内でのジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症に対する既存の治療法現在 国内におけるジェノタイプ 3 の HCV 感染症に対する治療選択肢はペグインターフェロン (Peg-IFN)+RBV の 24 週間併用投与のみであるが その持続的ウイルス陰性化 (SVR) 率は十分ではなく 約 80% と報告されている また 投与禁忌又は忍容性の問題により 本治療法を受けることができない患者も多く存在する 日本国内のこれら患者集団に対する安全かつ有効な IFN フリーの治療法が早急に必要とされている 国内でのジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染患者での用法 用量の根拠米国及び欧州連合等の海外諸国では ジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症に対する治療法が既に承認されており SOF+RBV の 24 週間併用投与も治療選択肢に含まれる この投与レジメンは米国肝臓病学会 / 米国感染症学会 (AASLD/IDSA) 及び欧州肝臓学会 (EASL) の HCV 治療ガイドラインでも推奨されている 1, 8 SOF の添付文書及びガイドラインでのジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症に対する推奨内容は 海外で実施された 4 つの第 3 相試験成績に基づいている これらの 4 つの第 3 相試験でジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染患者に SOF+RBV を 24 週間併用投与したときの SVR 率は 84%~94% であり 一貫して高い有効性 並びに良好な安全性及び忍容性プロファイルが認められている 29, 24, 22, 臨床開発プログラムの概要本一部変更承認申請資料で記述する ジェノタイプ 3 の HCV 感染症に対する SOF+RBV 24 週間併用療法の有効性 安全性及び薬物動態 (PK) に関する情報の裏付けとなる SOF 開発プログラムにおける海外第 3 相臨床試験 4 試験の治験実施計画書番号 試験デザイン 治療レジメン 対象集団を表 1 に示す また 本臨床概括評価で考察した日本人のジェノタイプ 3 の HCV 感染患者を対象に実施された臨床研究の試験デザインを示す 9

10 表 1 SOF の一部変更承認申請資料に含めた臨床試験の概要 Subject Population Study Number Study Design Treatment Regimen a HCV Genotype Prior HCV Treatment Cirrhosis Status Phase 3 Studies: HCV-Monoinfected Population GS-US (VALENCE) Phase 3, randomized, double-blind, placebo-con trolled, multicenter study Under Amendment 1: SOF+RBV or SOF placebo + RBV placebo for 12 weeks Under Amendment 2: Genotype 2: SOF+RBV for 12 weeks Genotype 3 b : SOF+RBV for 12 or 24 weeks 2 or 3 Treatment-naiv e and treatment-exper ienced Up to 20% of subjects may have had cirrhosis. GS-US (BOSON) Phase 3B, randomized, open-label, multicenter study SOF+RBV for 16 or 24 weeks or SOF+Peg-IFN+RBV for 12 weeks 2 or 3 Genotype 2: Treatment-expe rienced Genotype 3: Treatment-naiv e and treatment-exper ienced Genotype 2: All subjects had cirrhosis. Genotype 3: Up to 50% of subjects may have had cirrhosis. Phase 3 Studies: HCV/HIV-Coinfected Population GS-US (PHOTON-1) Phase 3, open-label, multicenter study Genotype 2 or 3 treatment-naive: SOF+RBV for 12 weeks Genotype 2 or 3 treatment-experienced: SOF+RBV for 24 weeks Genotype 1 treatment-naive: SOF+RBV for 24 weeks 1, 2, or 3 All subjects were coinfected with HIV. Genotype 1: Treatment-naiv e Genotype 2/3: Treatment-naiv e and treatment-exper ienced Up to 20% of subjects may have had cirrhosis. GS-US (PHOTON-2) Phase 3, open-label, multicenter study Genotype 2 treatment-naive: SOF+RBV for 12 weeks Genotype 2 or 3 treatment-experienced: SOF+RBV for 24 weeks Genotype 1, 3, or 4 treatment-naive: SOF+RBV for 24 weeks 1, 2, 3, or 4 All subjects were coinfected with HIV. Genotype 1/4: Treatment-naiv e Genotype 2/3: Treatment-naiv e and treatment-exper ienced Up to 20% of subjects may have had cirrhosis. Japanese Research Study: HCV/HIV-Coinfected Population with Hemophilia JP-MITA-SOF-G T3 Single center, non-gcp, research study SOF+RBV for 24 weeks 3 Treatment-naiv e and treatment-exper ienced. 3 of the 4 subjects had cirrhosis 10

11 GCP = Good Clinical Practice; Peg-IFN = pegylated interferon a The dose for SOF was 400 mg once daily. The dose for RBV was 1000 or 1200 mg/day divided twice daily (ie, for subjects who weighed < 75 kg, the dose of RBV was 1000 mg/day divided twice daily; and for subjects who weighed 75 kg, the dose of RBV was 1200 mg/day divided twice daily). The dose for Peg-IFN was 180 μg/week. b The GS-US (VALENCE) protocol was amended (Amendment 2) to extend the duration of SOF+RBV treatment from 12 to 24 weeks for subjects with genotype 3 HCV infection if they had not completed the original 12-week active treatment course. The study was prematurely unblinded to allow extended treatment for applicable subjects ガイドライン及び規制当局との協議内容 本申請資料に含めた海外第 3 相臨床試験 4 試験は ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則を遵守 し 日米欧医薬品規制調和国際会議の医薬品の臨床試験の実施の基準及び各国 / 地域の規制要件を遵守するとともに 各治験実施計画書に則って実施されており データは地域間で利用可能と考えられる ジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症に対する適応追加を裏付ける SOF の国内申請の臨床データパッケージに関し 医薬品医療機器総合機構 (PMDA) との医薬品申請前相談 ( 受付番号 ) を実施した この対面助言により ジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症に対する適応追加のための一部変更承認申請を裏付ける臨床データパッケージは 国内臨床研究 JP-MITA-SOF-GT3 のほか 海外第 3 相臨床試験 4 試験 (GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 ) により構成することに対し PMDA の全体的な支持が得られた また 非臨床データパッケージは SOF の初回承認申請後に得られた非臨床試験結果のみにより構成することに対しても PMDA の同意が得られた 本対面助言の議事録は CTD 1.13 項で提出する 11

12 2 生物薬剤学に関する概括評価 本申請に含めるべき生物薬剤学に関する新たな情報 ( 製剤 溶出性データ等 ) はない 12

13 3 臨床薬理に関する概括評価臨床薬理 ( 吸収 分布 代謝及び排泄 ) 若しくは健康被験者及び HCV 感染被験者を対象とした PK プロファイルを検討した試験又は解析に関して提出すべき新たな情報はない 非臨床に関しては新たなデータを提出し CTD 項で考察した 本項では 新たな情報として HCV/HIV 重複感染被験者の PK データを示す HCV/HIV 重複感染被験者を対象とした GS-US (PHOTON-1) 試験の PK データの全結果は治験総括報告書に示した 3.1 臨床薬物動態 HCV/HIV 重複感染 GS-US (PHOTON-1) 試験のポピュレーション PK 解析のより詳細な概要は治験総括報告書に記載した 海外で実施された第 3 相 GS-US (PHOTON-1) 試験では HIV に対する抗レトロウイルス (ARV) レジメンによる治療中の HCV/HIV 重複感染患者を対象に SOF+RBV を 12 週間又は 24 週間投与したときの SOF 及び GS の PK を評価した 投与中の ARV レジメンは ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬含有レジメン ( 例 : エムトリシタビン [FTC]/ テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 [TDF]+ エファビレンツ又はリルピビリン ) インテグラーゼ阻害薬含有レジメン ( 例 : ラルテグラビル +FTC/TDF) 又はプロテアーゼ阻害薬含有レジメン ( 例 : アタザナビル / リトナビル又はダルナビル / リトナビル +FTC/TDF) であった 血漿中濃度の測定が可能であった全被験者を対象に 以前に構築したポピュレーション PK モデル ( 初回申請 CTD 項に記載 ) を用いて SOF 及び GS の曝露量パラメータを算出した SOF 及び GS の曝露量は SOF+RBV レジメン間 (12 週間又は 24 週間 ) HCV ジェノタイプ間 (1 2 又は 3) 及び HIV に対する ARV レジメン間で同程度であった また HCV/HIV 重複感染被験者と米国承認申請時の第 2/3 相試験の HCV 単独感染被験者で比較しても SOF 及び GS の曝露量に臨床的に重要な差はなかった 評価した ARV レジメンを問わず SOF 及び GS の曝露量は ARV 治療中でない被験者と同程度であった 3.2 薬物動態 / 薬力学 SOF 及び GS の曝露量パラメータは 投与終了後 12 週での SVR(SVR12) を達成した被験者とウイルス学的再燃が認められた被験者で同程度であり 曝露 - 応答関係は認められなかった 3.3 臨床薬理の概要臨床薬理の全体的結論を以下に示す SOF 及び GS の PK は HCV/HIV 重複感染被験者と HCV 単独感染被験者で同様である HCV/HIV 重複感染被験者では 投与レジメン間 HCV ジェノタイプ間及び HIV に対する 13

14 ARV レジメン間で SOF 及び GS の PK に臨床的に重要な差はなかった 14

15 4 有効性の概括評価本項では 海外第 3 相臨床試験 4 試験に参加したジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者での 24 週間の SOF+RBV 療法の有効性の結果の概括評価について記述する 本患者集団での本治療レジメンの有効性データのより詳細な概要は CTD に記載した 海外第 3 相臨床試験 4 試験の試験デザインの概要表は CTD 項に示した また 本項では 国内臨床研究 JP-MITA-SOF-GT3 の有効性の結果も示す 4.1 有効性評価での試験対象集団 海外第 3 相臨床試験の対象集団 GS-US (VALENCE) 試験 GS-US (BOSON) 試験 GS-US (PHOTON-1) 試験及び GS-US (PHOTON-2) 試験で 24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者の人口統計学的特性及びベースラインの疾患特性は CTD 項に示した 24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者は 海外試験全体で 555 例であった 人種では白人 ( 範囲 :83.5%~97.2%) 性別では男性( 範囲 :62.0%~82.4%) が被験者の大部分を占めた ベースラインの疾患特性としては 4 集団を通じて 被験者の大部分 (61.5%~88.2%) で HCV RNA 量が高く (6 log 10 IU/mL 以上 ) 46.2%~100.0% で HCV に対する前治療があり 24.0%~35.3% が肝硬変を有しており 全体で 22.2% が HCV/HIV に重複感染していた HCV に対する前治療のある被験者の過半数 (51.0%~76.1%) が ウイルス学的再燃 / ブレークスルーにより前治療が不成功であった 国内臨床研究の対象集団 24 週間の SOF+RBV 投与を受けた日本人のジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 4 例の人口統計学的特性及びベースラインの疾患特性を表 2 に示す (JP-MITA-SOF-GT3 報告書 CTD 項 ) 被験者は 3 ~5 歳で全員が男性であり 体格指数 (BMI) は 18.2~25.4 kg/m 2 であった 4 例のうち 3 例が肝硬変を有しており 3 例とも HCV に対する前治療があった 前治療の転帰は 3 例のうち 2 例が無効 1 例が部分奏効 (partial response) であった ベースラインの HCV RNA 量は 5.1~6.8 log 10 IU/mL であった 4 例全員が HIV に重複感染しており 全員が 安定した ARV 療法を受けていた 15

16 表 2 日本人のジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 : 人口統計学的特性及びベースラインの疾 患特性 Subject A Subject B Subject C Subject D Age (years) Sex M M M M HCV genotype 3a 3a 3a 3a BMI (kg/m 2 ) ALT (U/L) Platelets ( 10 3 /μl) a 185 a 84 CD4 (cell/μl) Cirrhosis Yes Yes Yes No Duration of HIV infection About 35 years About 35 years About 35 years About 35 years History of AIDS defining illness None None None None HIV medication Concomitant medications other than ARTs RAL+ FTC/TDF 16 ETR+RAL+ MVC ETR+RAL+ 3TC ETR+RAL+ FTC/TDF None None None None Type of hemophilia A A A A Severity of hemophilia Severe Severe Severe Moderate Other comorbidities None None None None Prior HCV treatment Peg-IFN+RBV Peg-IFN+RBV Peg-IFN +RBV+TVR Naive Partial Response to prior HCV treatment Non responder Non responder responder 3TC = lamivudine; ALT = alanine aminotransferase; ART = antiretroviral therapy; BMI = body mass index; CD4 = cluster determinant 4; ETR = etravirine; FTC/TDF = emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate; MVC = maraviroc; RAL = raltegravir; TVR = telaprevir a Splenectomized subject Source: JP-MITA-SOF-GT3, Table 有効性の主要評価項目の根拠 有効性の主要評価項目は SVR12 であり 投与終了後 12 週での HCV RNA 量が定量下限値未満と定義した 以前は SVR は投与終了後 24 週時に評価されていた 最近では データの集積により SVR12 と SVR24 との間に高い一致性があることが示されている 9, 19, 20 このため HCV 感染症治療での有効性の主要評価項目として SVR12 が各規制当局でも適用され 近年の HCV 感染症治療薬開発の評価指標として受け入れられている 4.3 臨床的有効性データを提供している試験の概要 ジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者に対する 24 週間の SOF+RBV 投与の有効性は 海外第 3 相臨床試験 4 試験 (GS-US [VALENCE] 試験 GS-US [BOSON] 試験 GS-US [PHOTON-1] 試験及び GS-US [PHOTON-2] 試験 ) で評価した これら 4 試験の概要は表 1 に示した 次項に これら 4 試験で 24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジ

17 ェノタイプ 3 の HCV 感染被験者の有効性データを並べて表示する また 国内臨床研究 JP-MITA-SOF-GT3 で 24 週間の SOF+RBV 投与を受けた日本人のジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 4 例の有効性データを示す 4.4 有効性 海外第 3 相臨床試験での有効性海外第 3 相臨床試験 4 試験で 24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者の SVR12 の結果を表 3 に示す 全体で SVR12 率は 85.8%(95% 信頼区間 :82.6%~88.6%) であった 表 3 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US :24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者での SVR12( 最大の解析対象集団 ) Genotype 3: SOF+RBV 24 Weeks HCV-Monoinfected Subjects HCV/HIV-Coinfected Subjects SVR12 99/105 (94.3%) 95% CI GS-US (VALENCE) GS-US (BOSON) GS-US (PHOTON-1) GS-US (PHOTON-2) Overall TN TE TN TE TE TN TE TN/TE (N = 105) (N =145) (N = 94) (N = 88) (N = 17) (N = 57) (N = 49) (N = 555) 88.0% to 97.9% 114/145 (78.6%) 71.0% to 85.0% 83/94 (88.3%) 80.0% to 94.0% 70/88 (79.5%) 69.6% to 87.4% 16/17 (94.1%) 52/57 (91.2%) 71.3% to 99.9% 80.7% to 97.1% 42/49 (85.7%) 72.8% to 94.1% 476/555 (85.8%) 82.6% to 88.6% TE = treatment experienced; TN = treatment naive; TND = target not detected HCV RNA was analyzed using the COBAS TaqMan HCV Test v2.0 for use with the High Pure System assay with a limit of quantitation of 25 IU/mL, except for in Study GS-US where the lower limit of quantitation was 15 IU/mL. The exact 95% CI for the proportion within treatment group was based on the Clopper-Pearson method 6. Missing SVR12 values were imputed as a success if it was bracketed by values that were termed successes (ie, < LLOQ TND or < LLOQ detected ). Source: m2.7.3, Table 6 海外第 3 相臨床試験 4 試験で 24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者のうち 69 例が投与終了後 12 週までに再燃し 5 例が投与期間中にウイルス学的治療不成功となった (CTD 項 ) 投与期間中にウイルス学的治療不成功となった 5 例のうち 3 例は有効性の欠如により投与を中止し 1 例は服薬不遵守と考えられ 1 例は投与完了前に追跡不能となった 6 例で SVR12 達成後に投与終了後 24 週の来院時に再燃が認められた (CTD 項 ) サブグループ解析の結果 SVR12 率は大部分のサブグループで高く ( 表 4 及び CTD 項 ) 未治療被験者で 91.4%(234/256 例 ) 前治療のある被験者で 80.9%(242/299 例 ) であった また 肝硬変のない被験者のうち未治療被験者では 92.2%(201/218 例 ) 前治療のある被験者では 86.8%(164/189 例 ) であり 肝硬変を有する被験者のうち未治療被験者では 86.8%(33/38 例 ) 前治療のある被験者では 70.9%(78/110 例 ) であった 17

18 表 4 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者で のサブグループ別の SVR12( 最大の解析対象集団 ) Treatment Naive (N = 256) Genotype 3: SOF+RBV 24 Weeks Treatment Experienced (N = 299) Overall 234/256 (91.4%) 242/299 (80.9%) Cirrhosis No 201/218 (92.2%) 164/189 (86.8%) Yes 33/38 (86.8%) 78/110 (70.9%) LLOQ = lower limit of quantitation; TND = target not detected HCV RNA was analyzed using the COBAS TaqMan HCV Test v2.0 for use with the High Pure System assay with a limit of quantitation of 25 IU/mL, except for in Study GS-US where the lower limit of quantitation was 15 IU/mL. Missing SVR12 values were imputed as a success if it was bracketed by values that were termed successes (ie, < LLOQ TND or < LLOQ detected ). Source: m2.7.3, Table 11 海外第 3 相臨床試験 4 試験を通じて 投与終了後 24 週までにウイルス学的治療不成功となり かつ NS5B 領域の塩基配列情報が得られた被験者の 22.1%(17/77 例 )( 全投与被験者では 3.1% [17/555 例 ]) で HCV の NS5B ヌクレオシド阻害薬に関連する変異である L159F 又は V321A が総ウイルスの 1% 以上で認められた その内訳は L159F が 16.9%(13/77 例 ) V321A が 6.5%(5/77 例 ) であった ( 表 5) これらの NS5B 変異は in vitro での SOF の感受性に顕著な変化を及ぼさなかった 4 集団を通じて NS5B 領域に S282T 変異が出現した被験者はいなかった 耐性データのより詳細な概要は CTD 項に記載した 18

19 表 5 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者で の試験治療下 ( 投与終了後 24 週まで ) で出現した NS5B ヌクレオシド阻害薬に関連する変異 ( 最 HCV-Monoinfected Subjects GS-US (VALENCE) TN/TE (N = 250) 大の解析対象集団 ) GS-US (BOSON) TN/TE (N = 182) Genotype 3: SOF+RBV 24 Weeks HCV/HIV-Coinfected Subjects GS-US (PHOTON-1) TE (N = 17) GS-US (PHOTON-2) TN/TE (N = 106) Total n/n (%) TN/TE (N = 555) SVR24 211/250 (84.4%) 151/182 (83.0%) 15/17 (88.2%) 93/106 (87.7%) 470/555 (84.7%) Overall Virologic Failure Subjects with NS5B NI TEV detected 37/250 (14.8%) 29/182 (15.9%) 2/17 (11.8%) 12/106 (11.3%) 80/555 (14.4%) 7/37 (18.9%) 7/27 a (25.9%) 0/2 (0.0%) 3/11 a,b (27.3%) 17/77 (22.1%) L159F 5/37 (13.5%) 5/27 a (18.5%) 0/2 (0.0%) 3/11 a (27.3%) 13/77 (16.9%) V321A 2/37 (5.4%) 2/27 a (7.4%) 0/2 (0.0%) 1/11 a (9.1%) 5/77 (6.5%) NI = nucleoside inhibitor; NS5B = nonstructural protein 5B; TE = treatment experienced; TEV = treatment-emergent variant; TN = treatment naive a NS5B sequencing was unsuccessful in 2 subjects from Study GS-US (BOSON) and 1 subject from Study GS-US (PHOTON-2) at the time of virologic failure. b One subject from Study GS-US (PHOTON-2) had both L159F and V321A detected; this subject is counted only once in the total number of subjects with NS5B NI TEVs detected. Source: m2.7.2, Table 国内臨床研究での有効性 国内臨床研究での日本人のジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 4 例について 投与終了後 12 週までの来院別の HCV RNA 量を表 6 に示す また これら 4 例の投与終了後 12 週までの HCV RNA 量の推移を図 1 に示す 4 例のうち 3 例 (75.0%) が SVR12 を達成し 1 例で投与終了後 4 週に再燃が認められた (JP-MITA-SOF-GT3 報告書 CTD 項 ) 投与終了 12 週に塩基配列解析 ( モニターゲノタイプ法 ) を実施し 再燃した 1 例の HCV はベースラインと同じくジェノタイプ 3a であることが確認された 本被験者は SOF+RBV の 24 週間投与後の再燃以降 他の HCV 感染治療薬を投与されていない 19

20 表 6 日本人のジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 : 投与終了後 12 週までの来院別の HCV RNA 量 (log 10 IU/mL) BL 1W 2W 4W 8W 12W 16W 20W 24W Post-4W Post-12W Subject A Subject B Subject C Subject D = HCV RNA < lower limit of quantitation, target not detected; + = HCV RNA < lower limit of quantitation, target detected; BL = baseline Source: JP-MITA-SOF-GT3, Table 6 図 1 日本人のジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 : 被験者別の HCV RNA 量の推移 SOF+RBV LLOQ = lower limit of quantitation Source: JP-MITA-SOF-GT3, Figure 全体的な有効性の結論 ジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者での有効性の結論を以下に示す 24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者での SVR12 率は 海外第 3 相臨床試験では 85.8% 国内臨床研究では 75.0%(3/4 例 ) であった ほとんどのサブグループで SVR 率は同程度であった HCV に対する前治療のある肝硬変 を有するジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者での SVR12 率が最も低かった (70.9%) 投与終了後 24 週までにウイルス学的治療不成功となり かつ NS5B 領域の塩基配列情 報が得られた被験者の 22.1%(17/77 例 )( 全投与被験者では 3.1%[17/555 例 ]) で HCV 20

21 の NS5B ヌクレオシド阻害薬に関連する変異である L159F 又は V321A が総ウイルスの 1% 以上で認められた その内訳は L159F が 16.9%(13/77 例 ) V321A が 6.5%(5/77 例 ) であった 21

22 5 安全性の概括評価本項では 海外第 3 相臨床試験 4 試験で 24 週間の SOF+RBV が投与された被験者における安全性成績の概括評価を行う 海外臨床試験で得られた本治療レジメンの安全性データに関するより詳細な概要は CTD に記載した 海外第 3 相臨床試験 4 試験の試験デザインの概要表は CTD 項に示した また 本項では 国内臨床研究 JP-MITA-SOF-GT3 の安全性の結果も示す 5.1 海外第 3 相臨床試験での安全性初回承認申請資料 ( 初回申請 CTD 項 ) で要約したデータから 安全性プロファイルは HCV ジェノタイプ間で同様であることが示されているため 海外第 3 相臨床試験 4 試験の安全性データは HCV ジェノタイプで併合した また 前治療の有無にかかわらずデータを併合した 海外第 3 相臨床試験で 24 週間の SOF+RBV 投与を受けた被験者数を表 7 に示す その他すべての治療レジメン及び全被験者を含めた安全性の全結果は 各試験の治験総括報告書に示した 表 7 Study Number 本一部変更承認申請資料に含めた海外臨床試験で 24 週間の SOF+RBV 投与を受けた被 Phase 3 Studies: HCV-Monoinfected Population 験者 22 Safety Analysis Population Subjects Treated with SOF+RBV for 24 Weeks a HCV Genotype (N) b Overall (N) b GS-US (VALENCE) Genotype 3: GS-US (BOSON) Genotype 2: 17 Genotype 3: 182 Phase 3 Studies: HCV/HIV-Coinfected Population GS-US (PHOTON-1) Genotype 1: 114 Genotype 2: 24 Genotype 3: 17 GS-US (PHOTON-2) Genotype 1: 112 Genotype 2: 6 Genotype 3: 106 Genotype 4: a The dose for SOF was 400 mg once daily. The dose for RBV was 1000 or 1200 mg/day divided twice daily (ie, for subjects who weighed < 75 kg, the dose of RBV was 1000 mg/day divided twice daily; and for subjects who weighed 75 kg, the dose of RBV was 1200 mg/day divided twice daily). b N = Subjects who received at least 1 dose of study drug by genotype and overall for subjects who received SOF+RBV 24 weeks. Source: m2.7.4, Table 曝露状況及び試験対象集団 海外第 3 相臨床試験 4 試験で SOF+RBV 24 週間投与群では 859 例が治験薬を少なくとも 1 回投与された ( ジェノタイプ 1:226 例 ジェノタイプ 2:47 例 ジェノタイプ 3:555 例 ジェノタイプ 4:31 例 ) この 859 例の大部分 ( 範囲 :80.4%~88.4%) が 治験実施計画書の規定どお

23 りに 24 週間治験薬を投与された (CTD 項 ) 海外第 3 相臨床試験 4 試験で SOF+RBV の 24 週間投与を受けた被験者の人口統計学的特性及びベースラインの疾患特性のより詳細な要約は CTD 項に記載した 年齢の平均値 ( 標準偏差 ) は 47(7.0)~49(9.8) 歳であった 4 集団を通じて 性別では男性 ( 範囲 :62.0%~83.9%) 人種では白人 ( 範囲 :65.8%~94.5%) 民族では非ヒスパニック系又は非ラテン系( 範囲 :77.4% ~94.5%) が大部分を占めた 被験者の大部分 ( 範囲 :70.4%~91.4%) でベースラインの BMI は 30 kg/m 2 未満であった 4 集団を通じて 被験者の 9.7%~36.7% が肝硬変を有し 32.5%~45.3% で IL28B が CC 遺伝子型であり 21.6%~58.0% で HCV に対する前治療があった HCV に対する前治療のある被験者の過半数 (50.9%~75.2%) が ウイルス学的再燃又はブレークスルーにより前治療が不成功であった ベースラインの HCV RNA 量の平均値 ( 標準偏差 ) は 6.2(0.71)~6.5 (0.79)log 10 IU/mL であった 被験者の大部分 ( 範囲 :63.8%~81.3%) でベースラインの HCV RNA 量が 6 log 10 IU/mL 以上であった 有害事象本概括評価で扱う有害事象はいずれも 特記しない限り 試験治療下で発現した有害事象とし これを有害事象と称する いずれの臨床的有害事象も 因果関係の判定は 治験実施医療機関の治験担当医師が個別に行った 有害事象の全体的要約海外第 3 相臨床試験 4 試験で 24 週間の SOF+RBV 投与を受けた被験者で発現した有害事象の全体的要約を表 8 に示す 24 週間の SOF+RBV 投与で発現した有害事象の全体的なプロファイルは 本一部変更承認申請資料に含めた海外第 3 相臨床試験と初回承認申請資料 ( 初回申請 CTD 項 ) に含めた海外臨床試験の 12 週間又は 24 週間の SOF+RBV 投与との間で同様であると考えられた 23

24 表 8 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :24 週間の SOF+RBV 投与を受けた被験者での有害事象の全体的要約 ( 安 N (%) of Subjects Experiencing Any 全性解析対象集団 ) HCV-Monoinfected Subjects GS-US (VALENCE) GS-US (BOSON) SOF+RBV 24 Weeks HCV/HIV-Coinfected Subjects GS-US (PHOTON-1) GS-US (PHOTON-2) TN/TE TN/TE TN/TE TN/TE GT3 (N = 250) GT2/3 (N = 199) GT1/2/3 (N = 155) GT1/2/3/4 (N = 255) AE 229 (91.6) 188 (94.5) 143 (92.3) 229 (89.8) Grade 3 or 4 AE 17 (6.8) 7 (3.5) 18 (11.6) 14 (5.5) Grade 2, 3, or 4 AE 104 (41.6) 95 (47.7) 82 (52.9) 118 (46.3) Treatment-Related AE 186 (74.4) 156 (78.4) 103 (66.5) 165 (64.7) Grade 3 or 4 Treatment-Related AE Grade 2, 3, or 4 Treatment-Related AE 10 (4.0) 2 (1.0) 8 (5.2) 3 (1.2) 72 (28.8) 56 (28.1) 42 (27.1) 64 (25.1) SAE 10 (4.0) 10 (5.0) 9 (5.8) 15 (5.9) Treatment-Related SAE 1 (0.4) 1 (0.5) 0 4 (1.6) AE Leading to Permanent Discontinuation from Any Study Drug AE Leading to Permanent Discontinuation from SOF AE Leading to Modification or Interruption of Study Drug 1 (0.4) 3 (1.5) 4 (2.6) 8 (3.1) 1 (0.4) 2 (1.0) 4 (2.6) 6 (2.4) 14 (5.6) 17 (8.5) 20 (12.9) 24 (9.4) Death GT = genotype; SAE = serious adverse event; TE = treatment experienced; TN = treatment naive All AEs were treatment emergent. Data were included to the last dose date of study drug +30 days. Percentages were calculated based on the number of subjects in the Safety Analysis Set for the group presented. Source: m2.7.4, Section 2.1 主な有害事象 ( いずれかの試験で発現率が 25% 以上 ) は 疲労 ( 範囲 :20.0%~41.7%) 頭痛 ( 範囲 :13.5%~36.2%) 不眠症( 範囲 :14.8%~28.1%) 及びそう痒症 ( 範囲 :5.2%~26.8%) であった (CTD 項 ) 全体として 有害事象の大部分は Grade 1 又は Grade 2 であった (CTD 項 ) 4 試験のいずれかの集団で 2 例以上に認められた Grade 3 又は Grade 4 の有害事象は限られ 貧血及び疲労 ( いずれも Grade 3) が GS-US 試験でそれぞれが 2 例 (0.8%) に GS-US 試験でそれぞれが 1 例に報告されたほか GS-US 試験では 胸痛及び高ビリルビン血症 ( いずれも Grade 3) がそれぞれ 2 例 (1.3%) に 並びに急性腎不全 (Grade 3 が 1 例 Grade 4 が 1 例 ) が 2 例であった Grade 3 又は Grade 4 の貧血及び疲労は GS-US 試験及び GS-US 試験では認められなかった 貧血及び疲労は RBV との関連が知られている 15, 4, 23 24

25 Grade 4 の有害事象は 4 集団を通じて 5 例に発現した 内訳は GS-US 試験の 1 例での自殺企図 GS-US 試験の 1 例での肝細胞癌 GS-US 試験の 2 例での心房細動 心房粗動 企図的過量投与 糖尿病性ケトアシドーシス 意識変容状態及び急性腎不全を含む複数の Grade 4 の有害事象 ( 各事象は 2 例のうち 1 例で発現 ) 並びに GS-US 試験の 1 例 ( ジェノタイプ 1a の HCV 感染被験者 ) での点状出血であった 自殺企図及び点状出血は治験担当医師により治験薬と関連ありと判定された 死亡 重篤な有害事象及び有害事象による中止海外 4 試験のいずれでも 24 週間の SOF+RBV 投与を受けた被験者で試験治療下での死亡は認められなかった (CTD 項 ) 試験治療下外での死亡は GS-US 試験で投与終了後 221 日に 1 件認められ 治験薬及び ARV 療法と関連なしと判定された 重篤な有害事象の発現率は GS-US 試験で 4.0%(10/250 例 ) GS-US 試験で 5.0%(10/199 例 ) GS-US 試験 5.8%(9/155 例 ) GS-US 試験で 5.9%(15/255 例 ) であった (CTD 項 ) 治験薬と関連ありと判定された重篤な有害事象は 6 例に発現し 貧血 (2 例 ) 自殺企図 パートナーの自然流産及び躁病( 各 1 例 ) 血小板減少症及び点状出血 ( 同一被験者 1 例 ) であった 治験薬の投与中止に至った有害事象の発現率は GS-US 試験で 0.4%(1/250 例 ) GS-US 試験で 1.5%(3/199 例 ) GS-US 試験で 2.6%(4/155 例 ) GS-US 試験で 3.1%(8/255 例 ) であった (CTD 項 ) いずれの試験集団でも 2 例以上で治験薬の投与中止に至った有害事象はなかった 臨床検査値異常本概括評価で考察する臨床検査値異常はいずれも試験治療下で発現した臨床検査値異常とし 治験薬の最終投与後 30 日までのいずれかの時点で毒性グレードがベースラインから少なくとも 1 段階悪化した検査値と定義し これを臨床検査値異常と称する SOF+RBV 投与時の臨床検査値のプロファイルから HCV 感染被験者に対する SOF+RBV 投与は安全で 忍容性は良好であることが示された RBV の投与に伴う予測される臨床検査値異常として ヘモグロビン減少 網状赤血球増加及び総ビリルビン増加がみられた (RBV 誘発性溶血と一致 )(CTD 項 ) 主な Grade 3 又は Grade 4 の血液学的検査値異常はヘモグロビン減少 リンパ球減少及び血小板減少であった 主な Grade 3 又は Grade 4 の血液生化学検査値異常は総ビリルビン増加 (RBV による溶血又はアタザナビルによる高ビリルビン血症と一致 ) リパーゼ増加( いずれも無症候性 ) 及びグルコース増加 ( 高血糖 ) であった 特別な患者集団における安全性 :HCV/HIV 重複感染患者本一部変更承認申請資料で要約した海外試験のうち 2 試験 (GS-US 試験及び GS-US 試験 ) で HCV/HIV 重複感染患者での 24 週間の SOF+RBV 投与を評価した 本被験者集団の安全性データの概要は CTD 項 3 項及び 5 項に示した HCV/HIV 重複感染被験者で認められた有害事象プロファイルは 初回承認申請での HCV 単独感染被験者で認められたものと同様であった また HIV のウイルス抑制又は白血球分化抗原 (CD)4 数について 25

26 ベースラインからの臨床的に重要な変化は認められなかった 5.2 国内臨床研究での安全性治験薬投与期間中に有害事象は認められなかった SOF+RBV 投与の忍容性は良好で 4 例すべての被験者が 24 週間の全投与期間を完遂した RBV 投与に伴う溶血性貧血は認められず RBV の用量調節もなかった 死亡 重篤な有害事象及び中止に至った有害事象は認められなかった 個々の被験者の来院別の臨床検査値を表 9 に示す 26

27 Subject A 表 9 日本人のジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 : 来院別の臨床検査値 BL 1W 2W 4W 8W 12W 16W 20W 24W Post-4W ALT (U/L) Hb (g/dl) Creatinine (mg/dl) egfr (ml/min) HIV RNA (cp/ml) CD4 (cell/μl) Subject B ALT (U/L) Hb (g/dl) Creatinine (mg/dl) egfr (ml/min) HIV RNA (cp/ml) CD4 (cell/μl) Subject C ALT (U/L) Hb (g/dl) Creatinine (mg/dl) egfr (ml/min) HIV RNA (cp/ml) CD4 (cell/μl)

28 Subject D BL 1W 2W 4W 8W 12W 16W 20W 24W Post-4W ALT (U/L) Hb (g/dl) Creatinine (mg/dl) egfr (ml/min) HIV RNA (cp/ml) CD4 (cell/μl) ALT = alanine aminotransferase; BL = baseline; CD4 = cluster determinant 4; cp = copies; egfr = estimated glomerular filtration rate; Hb = hemoglobin Source: JP-MITA-SOF-GT3, Table 7 28

29 5.3 製造販売後の使用経験 SOF の製造販売後の安全性データは ギリアド社のシグナル検出 評価プロセスに基づいて継続的かつ慎重に評価されており 安全性の新たな問題の有無について検討されている 潜在的な安全性シグナルとして ギリアド社により SOF との因果関係が確認された場合には SOF の企業中核データシートに追記され 添付文書の改訂として規制当局に報告される SOF+RBV 投与 ( 日本国内で承認済みの SOF レジメン ) に伴うすべての副作用が SOF の国内添付文書に記載されている 12 SOF の国内初回承認以降の添付文書の改訂経緯の概要を表 10 に示す 表 10 SOF の添付文書の改訂経緯 改訂年月日改訂内容改訂理由 2015 年 5 月 25 日改訂 ( 第 2 版 ) 2016 年 5 月 18 日改訂 ( 第 3 版 ) 2016 年 7 月 5 日改訂 ( 第 4 版 ) 用法 用量に関連する使用上の注意 の項を改訂し 投与開始前のヘモグロビン量の確認を追加した 当該内容については 2015 年 5 月 25 日に使用上の注意改訂のお知らせを作成し 医療従事者に注意喚起した 慎重投与 及び 重要な基本的注意 の項を改訂し HCV/HBV 重複感染患者での HBV 再活性化に対する注意を追加した 副作用 / 重大な副作用 の項を改訂し 高血圧及び脳血管障害に対する注意を追加した 本剤単独投与に関連した貧血又はヘモグロビン減少は確認されていないが 本剤とリバビリンは併用投与されることから 投与開始前にヘモグロビン量が 12 g/dl 以上であることを確認する規定を本剤の添付文書に追加した 本剤の国内市販後調査でも HBV 再活性化が報告されており DAA を有する全ての製造販売業者に対して注意喚起が指示された 本剤の国内市販後調査で高血圧 及び脳梗塞 脳出血等の脳血管障害が認められており これら副作用発現について注意し 患者を十分観察するよう注意喚起が指示された 5.4 安全性に関する結論本一部変更承認申請で提出する安全性データを裏付ける海外第 3 相臨床試験 4 試験及び国内臨床研究を通じて ジェノタイプ 3 の HCV 単独感染被験者及び HCV/HIV 重複感染被験者に対する 24 週間の SOF+RBV 投与は安全かつ忍容性は良好であり 新たな安全性シグナルは検出されなかった これらの患者集団での安全性プロファイルは 過去の第 3 相臨床試験において SOF+RBV 投与で認められた既知の安全性プロファイルと同様であった いずれの患者集団でも 本一部変更承認申請資料を裏付けるこれら試験の結果により SOF のベネフィット / リスクプロファイルや副作用の予測性に変化はなかった 29

30 6 ベネフィットとリスクに関する結論国内でのジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染者数は公表文献から約 2,800 人と推定される ジェノタイプ 3 の HCV 感染は主に輸入血液製剤の使用歴のある血液凝固異常の患者でみられ それゆえ これらの患者は高い割合で HIV に重複感染している 現在 国内におけるジェノタイプ 3 の HCV 感染症に対する治療選択肢は Peg-IFN+RBV の 24 週間併用投与のみであるが その SVR 率は十分ではなく 約 80% と報告されている また 投与禁忌又は忍容性の問題により 本治療法を受けることができない患者も多く存在する 日本国内のこれら患者集団に対する安全かつ有効な IFN フリーの治療法が早急に必要とされている 本一部変更承認申請では GS-US (VALENCE) 試験 GS-US (BOSON) 試験 GS-US (PHOTON-1) 試験及び GS-US (PHOTON-2) 試験で得られた ジェノタイプ 3 の慢性 HCV 単独感染被験者及び慢性 HCV/HIV 重複感染被験者での SOF+RBV の 24 週間投与による安全性及び有効性成績に基づき ジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染患者に対する 24 週間の SOF+RBV 療法の効能追加を目的とする 6.1 ベネフィット及びリスク未治療又は前治療のあるジェノタイプ 3 の HCV 単独感染被験者及び HCV/HIV 重複感染被験者において 24 週間の SOF+RBV 投与は高い有効性を示し 全体での SVR12 率は 85.8%(476/555 例 ) であった また 国内で実施された臨床研究での SVR12 率は 75.0%(3/4 例 ) であり 本レジメンは日本人被験者に対しても有効である可能性が示唆された 24 週間の SOF+RBV 投与による安全性プロファイルは 12 週間の SOF+RBV 療法の既知の安全性プロファイルと同様であった 投与期間の 24 週間への延長に伴う安全性シグナルは検出されなかった また HCV/HIV 重複感染被験者での安全性プロファイルは HCV 単独感染被験者での安全性プロファイルと同様であった これらの結果に基づき ギリアド社では 国内でのジェノタイプ 3 の HCV 感染症に対する申請時用法 用量を SOF+RBV の 24 週間投与として本一部変更承認申請を行う 6.2 結論要約すると SOF+RBV の 24 週間投与法は ジェノタイプ 3 の慢性 HCV 単独感染被験者及び慢性 HCV/HIV 重複感染被験者を対象とした複数の海外臨床試験及び小規模な国内臨床研究で高い有効性と好ましい安全性プロファイルを示した したがって SOF+RBV の 24 週間投与法は ジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症治療での重要なアンメットメディカルニーズを充足すると考えられる ギリアド社では 海外第 3 相臨床試験で得られた当該患者集団でのデータを SOF の添付文書に含め 本集団に対する使用時の参照情報とする予定である 30

31 7 参考文献 1 AASLD-IDSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. Updated 25 April Availabe at: Accessed 21 June Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, Charlotte F, Azria F, Coutellier A, et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. The Multivirc Group. Hepatology 1999;30 (4): Centers for Disease Control and Prevention. National Hepatitis C Prevention Strategy - A Comprehensive Strategy for the Prevention and Control of Hepatitis C Virus Infection and its Consequences Chugai Pharmaceutical Co Ltd. COPEGUS (ribavirin). Japan Package Insert [Japanese]. Version 16. Tokyo, Japan. Revised July. 2015: 5 Chung H, Ueda T, Kudo M. Changing trends in hepatitis C infection over the past 50 years in Japan. Intervirology 2010;53 (1): Clopper CJ, Pearson ES. The Use of Confidence or Fiducial Limits Illustrated in the Case of the Binomial. Dec. Biometrika 1934;26 (4):pp Darby SC, Ewart DW, Giangrande PL, Spooner RJ, Rizza CR, Dusheiko GM, et al. Mortality from liver cancer and liver disease in haemophilic men and boys in UK given blood products contaminated with hepatitis C. UK Haemophilia Centre Directors' Organisation. Lancet 1997;350 (9089): EASL. Recommendations on Treatment of Hepatitis C J Hepatol 2015;63 (1): Florian J, Chen J, Jadhav PR, Murray J, Birnkrant D. Consideration of New Endpoints for Regulatory Approval and Dose Selection of Hepatitis C Therapies [Abstract LB-28]. Hepatology 2011:1444A. 10 Foster GR, Pianko S, Brown A, Forton D, Nahass RG, George J, et al. Efficacy of Sofosbuvir Plus Ribavirin With or Without Peginterferon-Alfa in Patients With Hepatitis C Virus Genotype 3 Infection and Treatment-Experienced Patients With Cirrhosis and Hepatitis C Virus Genotype 2 Infection. Gastroenterology 2015;149 (6): Fujimura Y, Ishimoto S, Shimoyama T, Narita N, Kuze Y, Yoshioka A, et al. Genotypes and multiple infections with hepatitis C virus in patients with haemophilia A in Japan. J Viral Hepat 1996;3 (2): Gilead Sciences KK. SOVALDI (sofosbuvir) Tablets 400 mg. Japan Package Insert [Japanese]. Version 4. Tokyo, Japan. Revised July. 2016: 13 Hayashi K, Fukuda Y, Nakano I, Katano Y, Toyoda H, Yokozaki S, et al. Hepatitis C virus genotypes in hemphiliacs with chronic hepatitic C [Japanese]. Liver 2002;43 (1): Hayashi K, Fukuda Y, Nakano I, Katano Y, Toyoda H, Yokozaki S, et al. Prevalence and characterization of hepatitis C virus genotype 4 in Japanese hepatitis C carriers. Hepatol Res 2003;25 (4): Hoffmann-Roche Inc. COPEGUS (ribavirin) Tablets, for oral use. U.S. Prescribing Information. Revised August. 2015: 16 Hoofnagle JH, Seeff LB. Peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis C. N Engl J Med 2006;355 31

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