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1 肝炎治療の現状と今後の課題 関西労災病院病院長 林紀夫

2 C 型肝炎感染後の自然経過 HCV 感染 約 30% 急性肝炎 約 70% ( 高い慢性化率, 無症候性キャリアを含む ) 慢性肝炎 自然治癒 0.2%/ 年 肝硬変 7%/ 年 肝細胞癌 ( 初感染後 30~40 年 )

3 肝発生数 ( 人 ) 肝癌発生数 発生数 ( 男 / 女比 ) 男 年代 ( 西暦 ) 女 男女比

4 本邦におけるインターフェロン治療の変遷 1. IFN 単独治療 (1992 年 ) 2. IFNとリバビリンの併用 (2001 年 12 月 ) 3. IFN 長期投与 (2002 年 2 月 ) 4. Peg-IFNα-2a 単独治療 (2003 年 12 月 ) 5. Peg-IFNα-2bとリバビリンの併用 (2004 年 12 月 ) 6. IFN 在宅自己注射 (2005 年 4 月 ) 7. Peg-IFNα-2bとリバビリンの併用の適応拡大 (2005 年 12 月 ) 8. Peg-IFNα-2aとリバビリンの併用 (2007 年 3 月 )

5 IFN 治療の短期治療効果

6 治療法別の著効率 (PPS 解析 ) 1 型高ウイルス量 1 型高ウイルス量以外 Sustained viral response (%) (351/2358) 22 (51/227) 26 (417/1612) 52 (767/1485) Sustained viral response (%) (2037/3430) 70 (225/321) 84 (238/285) 78 (472/606)

7 IFN 治療の長期治療効果

8 IFN 治療効果別の肝発癌率 肝疾患関連死率 C 型慢性肝炎患者 6443 例 IFN 治療効果 SVR 2295 例 (35.6%) Non-SVR 3771 例 (58.6%) 肝発癌 肝疾患関連死 HCC 68 例 (3.0%) 肝疾患関連死 8 例 (0.3%) HCC 516 例 (13.7%) 肝疾患関連死 144 例 (3.8%)

9 肝発癌率 肝疾患関連死率 (%) 100 累積肝発癌率 (%) 100 肝疾患関連死率 SVR non-svr non-svr SVR Log rank test p< (year) (year) 3 年 5 年 10 年 15 年 SVR(%) Non-SVR(%) 年 5 年 10 年 15 年 SVR(%) Non-SVR(%)

10 Peg-IFN/Ribavirin 併用療法

11 OLF における Peg-IFN/Ribavirin 併用療法 判定可能 2707 例 1 High SVR 740 例 Non-SVR 1220 例 治療中 404 例 Others SVR 549 例 Non-SVR 198 例 登録 3974 例 経過観察 373 例 その他 194 例 ( 型判定不能 ) 除外 296 例 (HBV HIV 重感染 ) (IFN 先行投与 ) Non-SVR 再治療 181 例

12 IFN 治療における血中 HCVRNA 量の変動と治療効果の判定 7 PEG-IFNα / Ribavirin 併用療法 Serum HCVRNA (Log10copies/ml) 無効 NVR Slow viral response 再燃 Relapse 2log drop HCV RNA 検出感度 著効 SVR 0 Early viral response 治療開始後週数

13 HCV RNA 陰性化率と SVR 率 ( patients with HCV genotype 1 ( 100KIU/ml) ) HCV-RNA negative rate (%) Therapy discontinuation 17% (225/1314) (AE, n = 217) (HCC, n = 8) (1070/1541) Relapse 29% (219/747) SVR 42% (525/1239) 0 start 4w 8w 12w 16w 20w 24w 48w 72w 48 weeks treatment

14 延長投与

15 長期投与 (Matched study) の患者背景 Factor 48 weeks 72 weeks p value Number Age (y.o.) 58.8 ± ± Sex: male / female 34 / / Body weight (kg) 58.9 ± ± History of IFN treatment Naïve/Experienced 50 / / White blood cells (/mm 3 ) 4717 ± ± Neutrophils (/mm 3 ) 2332 ± ± Red blood cells ( 10 4 /mm 3 ) 433 ± ± Hemoglobin (g/dl) 13.8 ± ± Platelets ( 10 4 /mm 3 ) 16.2 ± ± AST (IU/l) 56 ± ± ALT (IU/l) 68 ± ± Serum HCV RNA (KIU/ml) 0.10 Histology (METAVIR) Fibrosis; 0-2 / / 5 45 / Activity; 0-1 / / / HCV-RNA negative: 16/20/24w 52 / 18 / / 25 / Peg-IFN dose (µg/kg/week) 1.47 ± ± Ribavirin dose (mg/kg/day) 11.4 ± ±

16 著効率と再燃率 80 Percent of patients (%) * 65 39* 48weeks 72weeks 10 0 SVR Relapse *, p = 0.002; compared to 48 weeks therapy

17 Peg-IFN+RBV 併用治療の難治例に寄与する因子 ウイルス側の因子ウイルス量 遺伝子型 ISDR および Core 領域の変異 宿主側の因子年齢線維化 IL28 遺伝子多型肥満インンシュリン抵抗性鉄の蓄積

18 新たな C 型肝炎治療薬

19 新たなC 型肝炎治療薬の開発抗ウイルス作用の増強免疫賦活作用の増強 新しいIFN 製剤 Albuferon TLRアゴニスト CPG10101 Isatorbine 新しい RBV 様製剤 Viramidine Tarivavirin 免疫修飾剤 Nitazoxanide HCV 選択的抗ウイルス剤 プロテアーゼ阻害剤 Telaprevir Boceprevir TMC435 MK-7009 SCH R 7227 BI ポリメラーゼ阻害剤 R7128 PF ANA598 GS-9190 NS5A 阻害剤 BMS

20 C 型肝炎の今後の治療 Peg-IFN + RBV + STAT-C Protease inhibitors Polymerase + inhibitor +/- Additional agent?

21 C 型肝炎ウイルス Nucleocapsid Transmembrane Cofactor RNA-dependent RNA polymerase 5 UTR C E1 E2 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B 3 UTR Envelope Metalloprorease Serine protease RNA helicase

22 プロテアーゼ阻害剤 ( 単剤 ) の HCV RNA 低下作用 ( 投与期間 : 5-14 日間 ) プロテアーゼ阻害剤 MK Telaprevir 2 BI TMC ITMN-191/R Boceprevir 6 8 day* 14 day 14 day 5 day 14 day 14 day* 0-1 HCV RNA log decline (Note: currently used dose in Phase 3 is 800 mg TID) 700 mg BID 750 mg q8h 240 mg QD 200 mg QD 200 mg q8h 400 mg TID Trt-naïve pts Trt-exp and Trt-naïve pts Trt-exp pts Trt-naïve pts Trt-exp pts Trt-naïve pts Note: no head-to-head trials have been conducted to date *Mean decline; Trt = treatment 1. Lawits E, et al. 59th AASLD 2008; 2. Reesink H, et al. 56th AASLD 2005; 3. Manns M, et al. 59th AASLD 2008; 4. Reesink H, et al. 43rd EASL 2008; 5. Forestier N, et al. 59th AASLD 2008; 6. Zeuzem S, et al. 56th AASLD 2005;

23 ポリメラーゼ阻害剤 ( 単剤 ) の HCV RNA 低下作用 ( 投与期間 : 8-14 日間 ) NI NNIs 0 R day VCH day PF day GS day* HCV RNA log decline mg BID 800 mg TID 300 mg TID 120 mg BID Trt-naïve pts Trt-naïve pts Trt-naïve pts Trt-naïve pts Note: no head-to-head trials have been conducted to date *Median decline 1. Reddy R, et al. 58th AASLD 2007; 2. Cooper C, et al. 58th AASLD 2007; 3. Hammond J, et al. 59th AASLD 2008; 4. Bavisotto L, et al. 58th AASLD 2007;

24 Peg-IFN plus Ribavirin plus STAT-C Drugs: Protease inhibitor Polymerase inhibitor NS5A inhibitor

25 Protease inhibitor との併用試験における著効率の比較 Telaprevir PROVE-1 Telaprevir PROVE-2 Boceprevir SPRINT-1 20% up 23% up 18% up 37% up PR PR T12/PR24 PR48 T12/PR24 PR48 PR/B PR/B PR/B PR/B PR (28w) (28w) (48w) (48w) (48w) (PROVE-1: McHutchison JG, et al. NEJM 2009;360: ) (PROVE-2: Hezode C, et al. NEJM 2009;360: ) (SPRINT-1:Kwo, et al. #4. EASL 2009)

26 過去の治療歴別著効率 (PROVE 3) (*, p < 0.001;, p = 0.471,, p = compared to P/R48w arm) In the subgroup of prior viral breakthroughs, SVR rates in the two T/P/R arms were 57% (4/7) and 50% (4/8) (Manns M et al. #1044. EASL 2009)

27 TMC435 の抗ウイルス効果 (OPERA-1) Mean (± SE) HCV RNA (log 10 IU/mL) change from baseline Panel A Placebo TMC mg TMC mg TMC mg Panel B Placebo TMC mg TMC mg TMC mg Day

28 TMC435-C205 試験の著効率 Treatment TMC12 PR24 TMC24 PR24 TMC12 PR24 TMC24 PR24 SoC Dose 75mg q.d. 75mg q.d. 150mg q.d. 150mg q.d. Patients Week-24 67/73 (92%) 65/67 (92%) 68/74 (92%) 73/78 (94%) 4/18 (22%) SVR4 59/65 (91%) 56/60 (93%) 57/61 (93%) 63/68 (93%) NA SVR12 32/33 (97%) 27/29 (93%) 32/36 (89%) 29/32 (91%) NA Genotype-1 naïve patients

29 MK-7009: 016 試験 : 本邦における第 Ⅱ 相試験 試験デザイン 対象患者 : ジェノタイプ 1 既治療患者 年齢 :20-64 歳 主要評価項目 : ウイルス陰性化率 (4 週時 ) 安全性及び忍容性 (6 週時 ) N= bid+p+r P+R P+R N= bid+p+r P+R P+R N= bid+p+r P+R P+R N=30 Control: P+R P+R week0 week4 week48 week72 P: Peg-IFN R: Ribavirin

30 MK-7009 の抗ウイルス効果 (HCV RNA Below < 10 lu/ml) Percent of Patients with HCV RNA LLOD MK Peg- IFN/RBV MK mg bid* MK mg bid* MK mg qd* MK mg qd* Placebo* Percent of Patients LLOD Peg-IFN/RBV Day Since Randomization HCV RNA kinetics show continued viral suppression even after MK dosing ended on day 28

31 ポリメラーゼ阻害剤 (RG7128) とプロテアーゼ阻害剤 (RG7227) の同時投与による抗ウイルス効果 1 Median log10 HCV RNA Change from Baseline (IU/mL) RG7128(mg BID) / RG7227 (mg) Placebo 500 BID / 100 TID 1000 BID / 100 TID 500 BID / 200 TID 1000 BID / 200 TID 1000 BID / 600 TID (TF - Non-null) 1000 BID / 900 TID (TF - Null) 1000 BID / 900 TID (Naive) Days

32 B 型肝炎

33 HBV キャリアの臨床経過 HBV 感染 ( 垂直感染, 乳幼児水平感染 ) < 10% ウイルス排除 / 治癒 急性増悪肝不全 2000 人 /year キャリア化 90% HBe 抗原陽性無症候性キャリア 慢性肝炎 2%/year 肝硬変 85-90% 0.8% 再活性化 /year 10% 4% /year HBe 抗体陽性無症候性キャリア %/year 肝細胞癌 5000 人 /year

34 HBV キャリアの自然経過 無症候期肝炎期寛解期 HBV DNA ALT < 300 IU/l 時に急性増悪 (flare) ALT 感染 ( 多くは生下時 ) 歳 時間

35 B 型肝炎治療薬 核酸アナログ HBV 複製における逆転写過程を特異的に阻害 インターフェロン HBV 複製の直接阻害作用 + 免疫賦活作用 ステロイド離脱療法 ステロイド投与後急速に減量 中断することで反跳的に起こる免疫賦活作用を利用した治療 肝庇護薬 グリチルリチン製剤 ウルソデオキシコール酸

36 B 型慢性肝疾患に対する抗ウイルス製剤認可の過程 核酸アナログ製剤 ラミブジン インターフェロン インターフェロン半年投与 アデホビル ( ラミブジン耐性症例のみ ) エンテカビル インターフェロン 28 日投与 アデホビル (naïve 症例 )?? PEG インターフェロン?? テルビブジンテノホビルクレブジン etc.

37 投与終了 24 週後の治療効果 報告者 患者集団 / 治療 n HBV DNA 低下率 a HBV DNA 陰性化率 ALT 正常化率 HBe 抗原陰性化率 Marcellin ら HBe 抗原陰性患者 PEG-IFN + プラセボ PEG-IFN + LAM LAM 単独 % 44% 29% 19% 20% 7% 59% 60% 44% ーーー Lau ら HBe 抗原陽性患者 PEG-IFN + プラセボ PEG-IFN + LAM LAM 単独 % 34% 22% 14% 14% 5% 41% 39% 28% 34% 28% 21% Janssen ら HBe 抗原陽性患者 PEG-IFN + プラセボ PEG-IFN + LAM % 32% 7% 9% 32% 35% 36% 35% ( 文献 )1. Marcellin P, et al. N Engl J Med 2004; 351: Lau GK, et al. N Engl J Med 2005; 352: Janssen HL, et al. Lancet 2005; 365:

38 抗 HBV 剤として用いられる核酸アナログの種類 L-nucleoside Lamivudine (LAM) Emtricitabine (FTC) Telbivudine (LdT) Clevudine (L-FMAU) Acyclic phosphonate Adefovir (ADV) Tenofovir (TDF) Cyclopentane Entecavir (ETV)

39 海外の大規模臨床試験における B 型慢性肝炎に対する各種核酸アナログの治療効果 HBe 抗原陽性 LAM (n = 355) ADV (n = 172) ETV (n = 354) % 36% 67% 48% 60% 68% HBe 抗原陰性 LAM (n = 313) ADV (n = 123) ETV (n = 325) % 72% 90% 71% 72% 78% 投与 48 週におけるHBV DNA 低下 投与 48 週における 投与 48 週における の平均値 (log) HBV DNA 陰性化率 (%) ALT 正常化率 (%) 1. Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med 2003; 348: Marcellin P, et al. N Engl J Med 2003; 348: Chang TT, et al. N Engl J Med 2006; 354: Lai CL, et al. N Engl J Med 2006; 354:

40 B 型慢性肝炎に対して ETV 投与を施行した大規模臨床試験の結果 (%) Naïve HBeAg(+) (n = 354) Naïve HBeAg(-) (n = 325) LAMresistant (n = 145) 0 投与 48 週後の HBV DNA 陰性化率 投与 48 週後の ALT 正常化率 投与 48 週後の HBeAg 陰性化率 文献 : 1) N Engl J Med 2006; 354: ) N Engl J Med 2006; 354: ) Gastroenterology 2006; 130: 2039.

41 HBV ポリメラーゼ遺伝子の構造ならびに各種核酸アナログ耐性関連 HBV 変異 HBV polymerase gene Reverse transcriptase (RT)/DNA Terminal protein Spacer polymerase RNaseH (aa) rt 1 G F A B C D E rt 344 LAM (L180M) M204V/I ADV A181V/T or N236T ETV (L180M) plus M204V T184 L/F/A/M/ S/I/C/G or S202 G/I/C or M250 V/I/L

42 LAM 耐性 B 型肝炎に対する ADV 追加投与のタイミング LAM HBV DNA ALT ADV Virological breakthrough Breakthrough hepatitis HBV DNA > 5 log copies/ml

43 核酸アナログ耐性変異ウイルスの累積出現頻度 Drugs Lamivudine Adefovir dipivoxil (nucleoside-naïve) Adefovir dipivoxil (lamivudine-resistant) switch from LAM to ADV ADV plus LAM Entecavir (nucleoside-naïve) Entecavir (lamivudine-resistant) Duration of therapy 1 yr 2 yr 3 yr 4 yr 1 yr 3 yr 5 yr 1 yr 3 yr 3 yr 3 yr Emergence rate of drug-resistant mutant virus 24% 42% 53% 70% 0% 6% 29% 18% rare < 1% 15% References: 1) Clin Infect Dis 2003; 36: ) N Engl J Med; 2005; 352: ) Gastroenterology 2006; 131: ) Hepatology 2006; 43: ) Colonno RJ et al. Hepatology 2007; 44: 229A.

44 LAM 耐性 B 型肝炎に対する治療法 ADV 追加 LAM/ADV 2 剤併用が基本 ADV への切り替え ETV への切り替え (IFN への切り替え ) Tenofovir (TDF) への切り替え

45 ETV 耐性 B 型肝炎に対する治療法 LAM/ADV 2 剤併用へ切り替え ETV/ADV への切り替え Tenofovir (TDF) への切り替え

46 テノホビル テノホビルはすでに HIV 感染症に対する治療薬として認可されている 安全性は HIV 治療で検証する Acyclic Phosphate Group Adefovir Tenofovir

47 ラミブジン耐性症例に対するアデホビルならびにテノホビルの抗 HBV 効果の比較 0 Week 24 Week 36 Week 48 Mean reduction of HBV DNA (log copies/ml) Tenofovir 300 mg/day (n = 35) Adefovir 10 mg/day (n = 18) van Bömmel F, et al. Hepatology 2004; 40: