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しょうりわくや
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1 第 17 回春季大会記録 Lab.Clin.Pract.,25(2): (2007) シンポジウム : 検査値を読み解く日本医科大学救急医学久志本成樹はじめに敗血症は集中治療を要する重症病態における最大の死亡原因であり, その診断と治療開始の遅れは転帰の悪化につながる 1). 敗血症の診断は,1 感染の証明と,2 体温, 白血球数, 心拍数と呼吸数で定義される全身性炎症反応 (SIRS) によってなされる 2). しかしながら, 敗血症によって生じる全身性炎症反応とそのパラメータである CRP, 白血球数, 炎症性サイトカインなどの変化は, 全身性炎症反応の大きさを示唆するものの, その原因が感染であることを示すものではない. プロカルシトニン (PCT) は, 敗血症が疑われる病態において, その原因が細菌感染症によることを示すとともに, その重症度を反映するマーカーであることから, 近年, 注目を集めており, surviving sepsis campaign guidelines による Sepsis Handbook などでも有用な biochemical marker としてとりあげられている 3). 1. プロカルシトニンとは PCT は,116 個のアミノ酸からなる分子量約 13kDa の蛋白質であり, カルシウム代謝に重要なホルモンであるカルシトニンの前駆物質であるが, カルシウム代謝に関するホルモン活性を持たない. 正常状態では甲状腺の C 細胞で産生され, 代謝によりホルモン活性を有するカルシトニンとして甲状腺外へ分泌される. 健常人では甲状腺で生成された PCT は血中へ遊離されない. 一方, 重症感染症においては甲状腺外で PCT が産生され, この PCT は安定したまま血中に分泌され, 血液中においてカルシトニンに分解されることはない ( 図 1) 4). 2. 産生部位と体内動態生理的状態における PCT の産生部位である甲状腺の摘出患者で, 感染や外傷後に PCT レベルが上昇することが報告されており 5)6), 重症細菌感染症などで増加する PCT は甲状腺外に由来することが示されている. ハムスター敗血症モデルによる PCT-mRNA 発現部位の解析では, 白血球や肝以外にも, 肺, 脾, 腎など全身の多くの組織での産生が示唆されている 7). 重症感染症では, 全身が内分泌組織として PCT を分泌すべく変化するものとされる. 単球を用いた in vitro の検討では, 分離した単球のみを活性化しても PCT の messenger RNA の発現は増加しないものの, 脂肪細胞と同時に incubate することによりその発現が著しく増加することから,leukocyte based ではなく,tissue based mechanism であることが示されている 8). PCT の体内動態は,iatrogenic sepsis の症例報告と健常成人に対するエンドトキシン静脈内投与モデルから解析が行われている 9)10). 前者では, 2.5 時間にて血液中の PCT の上昇が始まり,13.5 時間でピークとなり, 半減期は 22.5 時間と報告されている. 後者は, 健常成人男性に 4ng/kg のエンドトキシンを静脈内投与するモデルであり, PCT は 4 時間以降で血中に増加し,8~24 時間程度はプラトーを示す.PCT の上昇に拘らず, カルシトニンは一貫して測定感度以下であることも同時に示されている. 炎症性パラメータとして最

2 図 1 生理的状態および細菌感染症における PCT の体内動態正常な代謝状態では,PCT は甲状腺の C 細胞で産生され, 代謝によりホルモン活性を有するカルシトニンとして甲状腺外へ分泌される. 健常人では甲状腺の C 細胞で生成された PCT は血中へ遊離されない. 重症感染症においては甲状腺外で PCT が産生され, この PCT は安定したまま血中に分泌され, カルシトニンに分解されることはない. 表 1 Procalcitonin と CRP の比較 CRP PCT 反応時間 6 時間 2~3 時間炎症時の増加 1000 倍 200~1000 倍分子量 120,000 13,000 産生臓器肝臓全身臓器, 単球 (?) 産生刺激 IL-6 細菌感染, サイトカイン, エンドトキシンなど半減期 4~6 時間 20~24 時間 (Calcitonin は約 10 分 ) も一般的である CRP との比較を表 1 に示す. PCT の半減期は CRP よりも長いが, 有効な治療に対する反応は PCT でより迅速であるとされる. PCT はその臨床的有用性の側面から数多く報告されている一方, 現時点においては, 産生刺激, 産生細胞, 体内動態生理的役割などに関しては, 必ずしもその詳細が明らかにされているとはいえない. 3.PCT は敗血症病態のメディエーターか? Nylen らは, ハムスターを用いた大腸菌腹腔内投与による敗血症モデルの検討から,PCT のメディエーターとしての意義を基礎的に検討している 11). 健常ハムスターへの PCT 投与では致死的病態に至ることはないものの, 大腸菌腹腔内投与による敗血症ハムスターへの投与ではその死亡率を有意に増加させている. さらに抗 PCT 血清を敗血症ハムスターに投与するとその死亡率を低下

3 Lab.Clin.Pract. (2007) させ, 特に, 前投与においてその効果が顕著であることが示された. 敗血症患者で,PCT がどのように病態形成にかかわっているかに関しては今後の検討が待たれるところである. 4. 全身性細菌感染症のマーカーとしての有用性 Assicot らは 1993 年に細菌感染症診断における PCT の有用性を多くの側面から報告した 5).1 重症細菌感染症で PCT は上昇し (6~53ng/ml), 治療により速やかに低下する,2 局所細菌感染では 1.5ng/ml を超えない,3ウイルス感染のみでは 1.4ng/ml を超えない,4 熱傷後の上昇は細菌感染合併と関連する,5PCT レベルの如何に拠らずカルシトニンは正常範囲である, などの示唆に富む知見が記載されている.Brunkhorst らは感染性 ARDS か非感染性 ARDS かの鑑別において, IL-6,CRP,neopterin との比較から,PCT が最も有用であり,PCT のみが 2 群間に重複データがないと述べている 12).Harbarth らも感染が疑われる 78 例の解析から,PCT は IL-6,IL-8 と比較して敗血症の鑑別診断に優れるとし 13), 細菌感染症の鑑別診断において,PCT は IL-6,IL-8 や CRP に優るものと考えられる. 5. 真菌感染, ウイルス感染症における PCT 真菌感染症では PCT は著しい上昇を示さないとされる. カンジダやアスペルギルス感染では, その上昇は軽度にとどまり, 著明な上昇を示す場合には真菌感染症は否定的であり, 深在性真菌感染症診断における PCT の有用性は限定的であると, 近年, 報告されている 14)15). ウイルス感染に関しては多くの検討が行われており, 成人の髄膜炎における細菌性とウイルス性の比較 16),38.5 以上の発熱を伴う小児例における細菌感染とウイルス感染の鑑別 17) など, ウイルス感染症では PCT は著明な上昇を示すことはなく, 細菌感染との鑑別において CRP などの他のマーカーと比較して有用である. 気道感染, 特に下気道感染は死亡原因としてだけでなく, 入院加療を要する病態として重要であるが, その多くはウイルス感染であるにも拘らず抗菌薬が一般的に使用されている.PCT を指標として治療を行うことにより, 不必要な抗菌薬投与を減少し, また, 転帰を悪化させないことが報告されており, 医療経済や耐性菌発現の抑制にもつながる可能性が示唆されている 18). 6. 細菌感染症の重症度判定における有用性 Meisner らは SIRS, 敗血症患者 40 例を対象として, 臓器不全の指標としての SOFA score と PCT,CRP との関係を検討し,SOFA score と CRP には有意な関係はなく,PCT は重症化とともに上昇を認めた 19). また, 早期の予後予測においても PCT が CRP に優り 20), 敗血症の重症度判定と予後予測において,CRP やサイトカインなどの既存のマーカーと比較して有用である. 7. ステロイド投与症例における細菌感染症重症度判定における有用性近年, 集中治療領域や重症感染症に対するステロイド療法は,late phase ARDS や septic shock などにその有用性が示唆され,functional adrenal insufficiency の考え方の導入とともにその使用頻度は増加しつつある. しかし, ステロイドは, 白血球数や体温,CRP の変化に影響を与え, サイトカインなどの炎症性メディエーターの発現を抑制する. 著者らは, ステロイド投与中で細菌感染症が疑われた症例を対象として, 重症度評価指標として,CRP と PCT を比較検討した ( 図 2) 21). 1)CRP と PCT には相関関係は認められず,2) 重症度判定の指標である SOFA,APACHE II score と CRP には有意な関係はないが,PCTとは正の相関関係が認められた. さらに, 敗血症性ショック例では, 非敗血症性ショック例との比較で, PCT のみが有意に高値を呈し, ステロイド投与を行っている細菌感染症症例の重症度判定におい

4 図 2 ステロイド投与を必要とする敗血症性ショック症例における CRP と PCT CRP はステロイド投与を行っている敗血症性ショック症例と非ショック症例間に差は認めないが, PCT では有意差を認めている.( 文献 21 より引用 ) カットオフ値有病正診率 Sensitivity 無病正診率 Specificity 診断効率 Efficiency 陽性反応適中率 PPV 陰性反応適中率 NPV 0.3ng/ml 77.8%(70/90) 61.2%(52/85) 69.7%(122/175) 68.0%(70/103) 72.2%(52/72) 0.5ng/ml 64.4%(58/90) 87.1%(74/85) 75.4%(132/175) 84.1%(58/69) 69.8%(74/106) 0.7ng/ml 55.6%(50/90) 91.8%(78/85) 73.1%(128/175) 87.7%(50/57) 60.9%(78/128) 図 3 細菌感染症の鑑別診断における PCT ROC 解析において,PCT は CRP,IL-6 と比較し, 曲線下面積が大きく, そのカットオフ値を 0.5ng/ml とすると, 診断効率は 75.4% であった. ても,CRP と比較して有用であることを示した. 8. 本法における多施設共同研究と reference ranges 本邦においても感染症が疑われる, あるいは感染症と診断された 265 例を対象として検討が行われた. 細菌感染症の鑑別診断における PCT,IL- 6,CRP の ROC 分析では,PCT の曲線下面積が最も大きく, カットオフ値は 0.5ng/ml が妥当とされる ( 図 3). 細菌感染症の重症度診断 (sepsis と severe sepsis の鑑別 ) における ROC 分析でも PCT の曲線下面積が最大であり, そのカットオ Patients 表 2 Reference ranges for PCT PCT(ng/ml) Healthy individuals(>3 days of life) <0.05 Chronic inflammatory processed and <0.05 autoimmune diseases Viral infections <0.5 Mild to moderate localized bacterial <0.5 infections SIRS, multiple trauma, burns 0.5~2.0 Severe bacterial infection, Sepsis, multiple organ failure >2.0(frequently 10~100) フ値を 2.0ng/ml とすると診断効率は 84.3% であった 22). 表 2 に reference ranges を示す

5 Lab.Clin.Pract. (2007) 9. プロカルシトニンは敗血症診断のマーカーとして理想的か? 敗血症診断における PCT の有用性に関する 2 編の meta-analysis が報告されている.Uzzan らは 49 study,3,943 例を対象とした検討から, PCT は CRP より敗血症鑑別における ROC 解析での曲線下面積,odds ratio ともに大きいとしている 23).Tang らの検討は,ROC 解析の曲線下面積は 0.78,diagnostic odds ratio は有用とはいえない 7.79 にとどまるというものである 1). 敗血症診断において,PCT は CRP と比較してその有用性は優る. しかし, 必ずしも理想的であるとはいえず,PCT のみを唯一の指標として使用すべきものではなく, 他のパラメータ, 全身状態とともに敗血症の診断を行うべきことも再度, 強調したい. 10. まとめ血中 PCT は局所細菌感染, 非細菌性感染, 侵襲の大きな手術, 外傷などでも上昇するが, その著しい上昇は, 全身性炎症反応を伴う細菌感染症に特異性が高い. 細菌感染症の重症度判定, 予後予測, 治療効果の判定においても CRP などよりも優れる新しいマーカーである.PCT は細菌感染症の新たなマーカーとして, 今後, 敗血症診療の臨床において欠くことのできない重要なマーカーのひとつとなるものであろう. 文献 1) Tang BM, Eslick GD, Craig JC, et al. Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007; 7: ) Members of the American College of Chest Physician/Society of Crit Care Med Consensus Conference Committee: American College of Chest Physician/Society of Crit Care Med Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20: ) Balk RA, Ely EW, Goyette RE, editors. Sepsis Handbook. 2nd ed. Society of Critical Care Medicine; ) Meisner M. Procalcitonin(PCT): A New, Innovative Infection Parameter. Biochemical and Clinical Aspects. 3rd revision and expanded edition. Stuttgart: Thieme; ) Assicot M, Gendrel D, Carsin H, et al. High serum procalcitonin concentration in patients with sepsis and infection. Lancet 1993; 341: ) Nishikura T. Procalcitonin(PCT) production in a thyroidectomized patient. Intensive Care Med 1999; 25: ) Oberhoffer M, Stonans I, Russwurm S, et al. Procalcitonin expression in human peripheral blood mononuclear cells and its modulation by lipopolysaccharides and sepsis-related cytokines in vitro. J Lab Clin Med 1999; 134: ) Linscheid P, Seboek D, Schaer DJ, et al. Expression and secretion of procalcitonin and calcitonin generelated peptide by adherent monocytes and by macrophage-activated adipocytes. Crit Care Med 2004; 32: ) Brunkhorst FM, Heinz U, Forycki ZF. Kinetics of procalcitonin in iatrogenic sepsis. Intensive Care Med 1998; 24: ) Dandona P, Nix D, Wilson MF, et al. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: ) Nylen ES, Whang KT, Snider RH Jr, et al. Mortality is increased by procalcitonin and decreased by an antiserum reactive to procalcitonin in eperimental sepsis. Crit Care Med 1998; 26: ) Brunkhorst FM, Eberhard OK, Brunkhorst R. Discrimination of infectious and noninfectious causes of early acute respiratory distress syndrome by procalcitonin. Crit Care Med 1999; 27: ) Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, et al. Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill Patients admitted with suspected sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: ) Charles PE, et al. Serum procalcitonin measurement contribution to the early diagnosis of candidemia in critically ill patients. Intensive Care Med 2006; 32: ) Dombusch HJ, Strenger V, kerb R, et al. Procalcitonin-a marker of invasive fungal infection? Support Care Cancer 2005; 13:

6 16) Schwarz S, Bertram M, Schwab S, et al. Serum procalcitonin levels in bacterial and abacterial meningitis. Crit Care Med 2000; 28: ) Gendrel D, Raymond J, Coste J, et al. Comparison of procalcitonin with C-reactive protein, interleukin 6 and interferon-alpha for differentiation of bacterial vs. viral infections. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: ) Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R, et al. Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infection: cluster-randomised, single-blinded intervention trial. Lancet 2004; 363: ) Meisner M, Tschaikowsky K, Palmaers T, et al. Comparison of procalcitonin(pct) and C-reactive protein(crp) plasma concentrations at different SOFA scores during the course of sepsis and MODS. Crit Care 1999; 3: ) Clec h C, Ferriere F, Karoubi P, et al. Diagnostic and prognostic value of procalcitonin in patients with septic shock. Crit Care Med 2004; 32: ) Kushimoto S, Shibata Y, Koido Y, Kawai M, Yokota H, Yamamoto Y. The usefulness of procalcitonin measurement for assessing the severity of bacterial infection in patients requiring corticosteroid therapy. J Nippon Med Sch 2007; 74: ) Aikawa N, Fujishima S, Endo S, et al. Multicenter prospective study of procalcitonin as an indicator of sepsis. J Infect Chemother 2005; 11: ) Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, et al. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2006; 34:

スライド 1

スライド 1 感染と CRP 感染と CRP メニュー 1.Sepsis 1 診断的価値 Intensive Care Med 2002 2 重症度 3 治療効果予後判定判定 Crit Care 2011 Infection 2008 2.ICU Patients 3.VAP Crit Care 2006 Chest 2003 Crit Care Med 2002 Heart & Lung 2011