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れんかあきます
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1 JAMA February 17, 2015 Volume 313, Number 7 慈恵 ICU 勉強会 2015/4/28 本院研修医 2 年植草朋子

2 Introduc?on 入院を要する市中肺炎 (CAP) 患者の死亡率は高く特に重症市中肺炎や治療失敗経緯のある患者においては 10 20% と高い JAMA. 1996;275(2): Thorax. 2004;59(11): 市中肺炎患者において高度炎症反応は治療失敗と死亡率に関係することが知られているがステロイドの使用の有用性は未だ議論されている Thorax. 2009;64(7): PLoS One. 2012;7(10):e47926.

3 Introduc?on 入院を要する市中肺炎 (CAP) 患者の死亡率は高く特に重症市中肺炎や治療失敗経緯のある患者においては 10 20% と高い JAMA. 1996;275(2): Thorax. 2004;59(11): 市中肺炎患者において高度炎症反応は治療失敗と死亡率に関係することが知られているがステロイドの使用の有用性は未だ議論されている Thorax. 2009;64(7): PLoS One. 2012;7(10):e47926.

4 Thorax. 2004;59(11): 研究デザイン : 前向き多施設コホート研究対象 :15 施設における CAP で入院している患者 1424 人方法 : 早期治療失敗 (>72 時間以内 ), 後期治療失敗, 院内死亡率を記録 End point: 治療失敗,CAP 及びその合併症による死亡早期 (<72 時間 ) 治療失敗 : 下記項目の1 つ以上により臨床的に悪化したもの 1. 不安定な血行動態 2. 呼吸不全の進行遷延 3. 人工呼吸器の必要性の出現 4. X 線所見の増悪 5. 新たな感染源の出現後期 (>72 時間 ) 治療失敗 : 1. 症状の再発及び遷延 2. 不安定な血行動態 3. 呼吸不全の進行遷延 4. X 線所見の増悪 5. 新たな感染源の出現

5 Thorax. 2004;59(11): 研究デザイン : 前向き多施設コホート研究対象 :15 施設における CAP で入院している患者 1424 人方法 : 早期治療失敗 (>72 時間以内 ), 後期治療失敗, 院内死亡率を記録 End point: 治療失敗,CAP 及びその合併症による死亡結果 : 治療失敗群で有意に死亡率が高かった (25%vs2%) 早期 (>72 時間 ) 治療失敗 : 下記項目の 1 つ以上により臨床的に悪化したもの 1. 不安定な血行動態 2. 呼吸不全の進行遷延 3. 人工呼吸器の必要性の出現 4. X 線所見の増悪 5. 新たな感染源の出現後期 (<72 時間 ) 治療失敗 : 症状の再発及び遷延不安定な血行動態呼吸不全の進行遷延 X 線所見の増悪新たな感染源の出現

6 Introduc?on 入院を要する市中肺炎 (CAP) 患者の死亡率は高く特に重症市中肺炎や治療失敗経緯のある患者においては 10 20% と高い JAMA. 1996;275(2): Thorax. 2004;59(11): 市中肺炎患者において高度炎症反応は治療失敗と死亡率に関係することが知られているがステロイドの使用の有用性は未だ議論されている Thorax. 2009;64(7): PLoS One. 2012;7(10):e47926.

7 市中肺炎に対するステロイドの有効性を検証した RCT 1Hydrocor+sone infusion for severe community- acquired pneumonia: a preliminary randomized study. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:242-8 n=48 重症市中肺炎 Hydrocortisone 200mgボーラス 10mg/h 持続 7 日間 PF 比 MODSスコア, 遅発性敗血症性ショックの改善あり生存率に有意差なし 2Effects of systemic steroids in pa+ents with severe community- acquired pneumonia. Eur Respir J 2007;30: n=308 重症市中肺炎 prednisolone 30mg/d or mpsl24mg/d 投与期間はバラバラ day30での死亡率はpsiⅤで増悪多変量分析でステロイド投与による死亡率減少 3Efficacy of cor+costeroids in community- acquired pneumonia: a randomized double- blinded clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(9): n=213 市中肺炎 prednisolone 40mg/d 7 日間 Day7,Day30での臨床的改善に有意差なし後期機能不全はステロイド投与で有意に増加 4Dexamethasone and length of hospital stay in pa+ents with community- aquired pneumonia Lancet 2011;377: n=304 市中肺炎 Dexamethasone 5mg/d 4 日間ステロイド群で入院日数 1 日短縮死亡率に有意差なし 5Adjunct prednisone therapy for pa+ents with community- acquired pneumonia: a mul+center, double- blind, randomized, placebo- controlled trial. Lancet 2015; S (14) n=802, 市中肺炎 prednisone 50 mg/d 7 日間ステロイド群で臨床的安定までの時間 1.4 日短縮死亡率に有意差なし

8 < 重症市中肺炎 2014/3/11 慈恵 ICU 勉強会より抜粋 >

9 < 重症市中肺炎 2014/3/11 慈恵 ICU 勉強会より抜粋 > 0.26(95%CI ) PLoS'ONE'7(10)'2012,Vol'7'

10 しかしながら対象に関して重症市中肺炎に加え炎症反応の程度を考慮した研究はない本研究では対象を高度炎症反応を伴う重症市中肺炎に限定しステイロイド使用による治療失敗死亡率への影響を検証している

11 Methods: 研究デザイン多施設共同研究二重盲検化無作為試験期間 :2004 年 6 月 2012 年 2 月施設 :3つのスペインの教育病院

12 Methods: 対象歳以上 2. 市中肺炎が疑われる症状 ( 咳発熱胸痛呼吸困難感 ) を有する 1. 胸部 X 線上新たな浸潤影を認める 2. 重症市中肺炎の診断基準 (mats,psi) を満たす 3. 入院時のCRPが15mg/dL 以上

13 重症度 modified American Thoracic Society criteria(mats) risk class V for the Pneumonia Severity Index(PSI)

14 mats 呼吸数 30 回 / 分 PaO2/FiO2 250 複数の肺葉に及ぶ陰影のうち 2 項目以上侵襲的人工呼吸器を要する昇圧剤を要する敗血症性ショックのうち 1 項目以上 Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158(4):

15 PSI

CRP のカットオフ値の設定 Biomarkers improve mortality predic?

Design:a prospec?ve cohort study Seing:two ter?

重症度分類に炎症性バイオマーカーの項目を含むものはないがバイオマーカーは予後規定因子となりえないだろうか? Pa?

16 CRP のカットオフ値の設定 Biomarkers improve mortality predic?on by prognos?c scales in community- acquired pneumonia. Design:a prospec?ve cohort study Seing:two ter?ary care hospitals Thorax 2009;64: 重症度分類に炎症性バイオマーカーの項目を含むものはないがバイオマーカーは予後規定因子となりえないだろうか? Pa?ents: A total of 453 hospitalized CAP pa?ents were included. Method: PCT, CRP and TNFα IL6, IL8 and IL10 were measured at admission. Ini?al severity was assessed by PSI,CURB65 and CRB65 scales. Adding CRP levels to PSI, CURB65 and CRB65 scales improves the 30- day mortality predic?on 治療失敗を認めた群での CRP の 25 パーセンタイル値 =15

17 患者除外基準 1. 既にステロイドの全身投与が行われている 2. 院内発症の肺炎 3. 重度の免疫抑制が報告されている 4. 既存の病態で余命 3 ヶ月以内と診断されている 5. コントロール不良の糖尿病がある 6. 3 ヶ月以内の消化管出血の既往がある 7. 1 mg/kg/day 以上のメチルプレドニゾロンによる早急な治療を要する状態である

18 治療プロトコール一方にはメチルプレドニゾロン (0.5mg/kg 12 時間毎 ) をもう一方にはプラセボを入院 36 時間以内から 5 日間それぞれ静脈内ボーラス投与した高度炎症反応を伴う重症市中肺炎プラセボ群ステロイド投与群容量 :0.5mg/kg 12 時間毎用法 : 静脈内ボーラス投与期間 :5 日間抗菌薬による加療のみ抗菌薬に加えメチルプレドニゾロン投与全患者において国際ガイドラインに沿って抗菌薬の投与が行われた

19 <Primary outcome> 治療失敗の割合 Methods: 結果早期治療失敗 ( 治療開始後 72 時間以内 ) 1) ショックの発症 2) 入院時に不要だった侵襲的人工呼吸器の必要性の発生 3) 死亡後期治療失敗 ( 治療開始後 72~120 時間内 ) 1)X 線検査所見で増悪を認める ( ベースラインと比べ 50% 以上の肺野陰影の増悪 ) 2) 持続的な重度呼吸不全 (PaO2/FiO2 <200 且つ呼吸数 >30 回 / 分 ) 3) ショックの発症 4) 入院時に不要だった侵襲的人工呼吸器の必要性の発生 5) 死亡

20 <Secondary outcome> 1) 臨床的に安定するまでの期間 2) ICU 入室及び全入院期間 3) 院内死亡率 < 臨床的安定の定義 > 下記の項目全てを満たす! 体温 37.2! 心拍数 100 回 / 分! 収縮期血圧 90mmHg! PaO2 60mmHg(room air)

21 Methods: 解析盲検化 : 二重盲検化無作為比較試験 ( 被験者研究者データ解析者 ) 割り付け方法 :1 対 1 割付け外見上見分けのつかないように割り付けた解析方法 :Inten?on- to- treat/per- protocol

22 サンプルサイズの算出方法 Neumofail Group による研究に基づく Thorax. 2004;59(11): 対照群の治療失敗率 :35% 介入をした場合に期待される効果 : 対照群に対し 20% の治療失敗減 α level: 0.05 β level: 0.2 (power=80%) サンプルサイズ : それぞれ 60 人

23 519 人中 399 人が除外 124 人 : 既にステロイドによる加療中 122 人 :CRP<15mg/dL Results

24 < 患者背景 > 第一病日に測定したプロカルシトニンの値 IL- 10 の値敗血症性ショック割合は介入群で低かったステロイド群プラセボ群糖尿病の既往 10 人 (16%) 13 人 (22%) PSI Ⅳ 以上 43 人 (70%) 45 人 (76%) ICU 入室数 43 人 (70%) 40 人 (68%)

25 2 群における抗菌薬治療病原菌の診断率はステロイド群で高かった ( プラセボ群で 30% ステロイド群で 51% p=0.024) 病原菌として Streptococcus pneumoniae が両群とも最も多かった各病原菌の割合は 2 群間に差はなかった抗菌薬の種類初期投与までの時間継続期間に関しても 2 群に差はなかった

26 Primary outcome 5 日間での治療失敗率はステロイド群で有意に少ない早期治療失敗は有意差なし後期治療失敗はステロイド群で有意に少ない X 線所見の増悪がステロイド群で有意に少ないことが最大の要因では治療失敗の定義から X 線所見の増悪の項目を除いた場合ではどうなる??

27 Post hoc subanalyses inten+on- to- treat popula+on ステロイド群 (n=61) プラセボ群 (n=59) P 値群間差 (95%CI) 後期治療失敗数 (%) 2 (3) 8 (14).04 10% (0 20) ITT における X 線所見の増悪の項目を除いた後期治療失敗の解析結果 X 線所見の増悪の項目を除いた場合でも後期治療失敗はステロイド群で有意に少なかった

28 患者背景でプラセボ群で有意に高かった敗血症性ショック比率 PCT 値 IL- 10 値に加え入院した年施設を調整し再解析した結果調整後もステロイド投与群では後期治療失敗率が有意に低く特に X 線所見の増悪を有意に低下させた

29 Secondary outcome 臨床的安定までの期間 ICU 入室全入院期間入院死亡率に有意差を認めなかった

30 Discussion 高度炎症反応 (CRP>15mg/dL) を伴う重症市中肺炎においてメチルプレドニゾロンの早急な使用は治療失敗の減少と炎症反応の減少と関連した本研究ではメチルプレドニゾロンの使用による重複感染やその他の有害事象を認めなかった本研究においてメチルプレドニゾロンの併用による最大のメリットは X 線所見増悪の減少であった

31 Limita?on 全市中肺炎患者に適応はない対象を重症且つ高度炎症反応を示すものと限定している副腎機能に関し評価していない相対的副腎不全を起こしている患者により強い効果をもたらしている可能性があるステロイドの投与期間が 5 日のみ用量の漸減がなされていない 5 日以上の投与がより死亡率を低下させるという報告がある PLoS One. 2012;7(10):e 臨床所見の改善に基づく抗菌薬の減量中止を行う基準がなかった 2 群間の抗菌薬の投与期間に差がなかったことの要因??

32 本研究では 2 群間で死亡率の有意差は認めなかったサンプルサイズは治療失敗の評価を元に算出されており死亡率を評価するためにはより大規模な研究が必要であると考えられるサンプルサイズが集まるのに時間がかかった重症市中肺炎のうち半数近く (49%) は選定基準を満たさなかった本研究は類似した患者選定基準を用いた研究に基づいてサンプルサイズを設定しているが対照群の治療失敗率が想定していた値 (35%) よりも低い (31%) それに伴い本研究の power も想定していたよりも低くなったことが予想される

33 Conclusion 高度炎症反応を伴う重症市中肺炎においてメチルプレドニゾロンの早期投与はプラセボ群と比べ治療失敗を減少させた

34 批判的吟味 1 本研究では X 線所見の増悪が治療成績の違いの最も大きな理由となっているがこの臨床所見を得ることがステロイドを使用する意義と成り得るのだろうか 2 副腎機能についての評価がなされていない

35 Chest. 2009;135(1): 年 12 月 2002 年 2 月 33 のスペインの病院市中肺炎の診断で ICU に入院した全ての患者 (n=457) を RB:48 時間以内の肺野浸潤影の増悪 + 菌血症 (n=48) R:48 時間以内の肺野浸潤影の増悪のみ (n=183) B: 菌血症のみ (n=39) C: 肺野浸潤影増悪及び菌血症を認めない (n=187) の 4 群に分類した C 群と比較した結果 RB 群及び R 群では ICU 死亡率が有意に増加した一方 B 群では死亡率の有意な増加を認めなかった ICU 管理を要する重症市中肺炎患者において 48 時間以内の胸部 X 線増悪を認めたものは対照群と比べ 3 倍の死亡率を示したただし X 線所見の増悪の原因や出現時期については特定できていないまた血液培養で検出されていない菌血症が各群に混在している可能性を否定できない

<2011.8.30 慈恵 ICU 勉強会より抜粋 > ***************************************** 斬減を伴わないステロイド中止から3 日後に炎症反応のreboundを認める報告もある hydrocor?

36 < 慈恵 ICU 勉強会より抜粋 > ***************************************** 斬減を伴わないステロイド中止から3 日後に炎症反応のreboundを認める報告もある hydrocor?sone (240 mg/day) for 7 days Intensive Care Med. 2011;37(9) dexamethasone(5mg/day) for 4 days Lancet. 2011;377(9782):

37 本研究は重症市中肺炎の中でも小さな割合を占める者を対象としているがそれらの予後は悪いことが多い本研究では治療の介入によって最も利益がありそうな特定の患者のみが対象となるよう参加基準を設けているこの点において本研究は従来の研究と異なり今後対象をより限定的なものとする研究が増えていくだろう

38 私見本研究ではステロイドによる有害事象は認めなかったが高血糖重複感染や消化管出血等重大な副作用が報告されている例もあり安全に使用できるとは言い切れない後期治療失敗が死亡率と関係する evidence が十分ではないまだ実臨床への応用は出来ないと感じたこれまでの RCT メタ解析の結果も踏まえると市中肺炎の中でも対象を限定した上で死亡率をアウトカムとしたより大規模な RCT が行われることが待たれる

スライド 1

スライド 1 感染と CRP 感染と CRP メニュー 1.Sepsis 1 診断的価値 Intensive Care Med 2002 2 重症度 3 治療効果予後判定判定 Crit Care 2011 Infection 2008 2.ICU Patients 3.VAP Crit Care 2006 Chest 2003 Crit Care Med 2002 Heart & Lung 2011