ブドウ球菌

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1 Journal club Use of a simple Criteria Set for Guiding Echocardiography in Nosocomial Staphylococcus aureus Bacteremia CID 2011: 53 (1 July): 1-9 慈恵 ICU 勉強会

2 本日のジャーナルクラブの目的 黄色ブドウ球菌菌血症に続発して起こる感染 性心内膜炎 :IE の診断についての研究の検討 と批判的吟味を行う まずは黄色ブドウ球菌菌血症 (Staphylococcus aureus bacteremia:sab) IE の診断について基 本的知識をおさらいする

3 黄色ブドウ球菌とは 学名 :Staphylococcus aureus 分類 : ブドウ球菌の一種 ( 通性嫌気性グラム陽性球菌 ) そのうちコアグラーゼ ( ウサギ血漿を凝集させる酵素 ) 産生するものが黄色ブドウ球菌である. 特徴 : 人体の皮膚表面 毛孔に存在 ( 特に鼻腔内 ) ヒトの皮膚に常在するブドウ球菌の中では毒性が高く 健常者に対しても病気を起こしうる ただし健常者では通常の生育場所である皮膚表面や鼻腔などでの増殖自体が発病につながることは少なく 創傷部などから体内に侵入した場合に発病することが多い

4 黄色ブドウ球菌とは主な感染症 : 皮膚感染症 伝染性膿痂疹 癤 癰 蜂巣炎など 深部限局性感染 骨髄炎 関節炎など 他の病巣感染症 上記の感染巣から血流を介し カテーテルや心臓弁などの異物に付着し感染症を起こす 例えば菌血症や敗血症 急性心内膜炎 肺炎などを引き起こすことがある そのうち今回は黄色ブドウ球菌菌血症 (Staphylococcus aureus bacteremia: SAB) について検討する また SAB は a)nosocomial SAB: 入院後 48 時間以上経過して発症する SAB b)non-nosocomial SAB: 在宅医療や透析など入院治療されていない患者におこる SAB c)community-acquired SAB: 地域発症型の SAB の 3 つのカテゴリーに分けられている

5 Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Intravascular Catheter-Related Infection : 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America CID 2009 ; 49 :1-45 黄色ブドウ球菌によるカテーテル感染が疑われた場合に推奨される検査および治療についてのガイドライン

6 感染性心内膜炎の予防と治療に関するガイドライン (2008 年度改訂版 ) 総論 : 弁膜や心内膜 大血管内膜に細菌集蔟を含む疣贅 (vegetation) を形成し 菌血症 血管塞栓 心障害など多彩な臨床症状を呈する 発症には 弁膜疾患や先天性心疾患に伴う異常血流の影響や 人工弁置換術後例等異物の影響で生じた非細菌性血栓性心内膜 (nonbacterial thrombogenic endocarditis: NBTE) が重要 症状 : 菌血症となってから 症状の発現までの期間は短く 80% 以上の例では2 週間以内である ( 亜急性あるいは急性の経過をとる ) 発熱 心雑音聴取 末梢血管病変 関節痛 筋肉痛 全身塞栓症 神経学的症状 うっ血性心丌全 腎丌全など多彩

7 感染性心内膜炎の予防と治療に関するガイドライン 診断 : (2008 年度改訂版 ) 診断確定には Duke 基準が用いられる

8 Duke 診断基準 Proposed Modifications to the Duke Criteria for the Diagnosis of Infective Endocarditis CID 2000; 30: 633-8

9 Use of a simple Criteria Set for Guiding Echocardiography in Nosocomial Staphylococcus aureus Bacteremia CID 2011: 53 (1 July): 1-9 論文の背景

10 Health Care Associated Bloodstream Infections in Adults: A Reason To Change the Accepted Definition of Community-Acquired Infections. Ann Intern Med. 2002;137: 血流感染症 (BSI) における感染源および起因菌について検討 Design/Setting: 前向きコホート研究 Patients: BSIと診断された504 人 Results: nosocomial (35%) およびnon-nosocomial BSI(37%) の最も多い起因菌はS.aureusであった また感染源としてはカテーテル感染が148 人 (33%) と最も多かった

11 Mortality of S. aureus bacteremia and infectious diseases specialist consultation - A study of 521 patients in Germany Journal of Infection (2009) 59: SAB 死亡率と感染症専門医へのコンサルトとの関係性について検討 Design/Setting: コホート研究 Patients: SABと診断された521 人 Results: 死亡率は22% 死亡に関連する因子は以下の通り consultationによって死亡率の改善を示唆した

12 Clinical Identifiers of Complicated Staphylococcus aureus Bacteremia Arch Intern Med 163, Sep 22, 2003 SAB 患者における合併症とその有無を決定する予測因子を仮定 Design/Setting : 前向きコホート研究 Patients: SAB 患者 724 人 Results: SAB 患者のうち合併症のある人数は310 人 (43%) それぞれの合併症は右図のように様々

13 Clinical Identifiers of Complicated Staphylococcus aureus Bacteremia Arch Intern Med 163, Sep 22, 2003 Results: 様々な予測因子を仮定した中で 4 因子のいずれかを満たす場合 complicated SAB である 可能性が大きい また その予測因子のscoreと complicated SAB 発症確率は相関関係にある complicated SABを早期診断し 早期治療開始へ

14 様々な研究からも SAB 患者における合併症の中で最も多く認められるのは IE である SAB による IE は高罹患率 高死亡率の点から重大な合併症であり 心エコーを用いたスクリーニングが必要 Role of echocardiography in evaluation of patients with Staphylococcus aureus bacteremia : enperience in 103 patients. J Am Coll Cardiol 1997; 30: Importance of transesophageal echocardiography in the evaluation of Staphylococcus aureus bacteremia. J Heart Valve Dis Jan; 14(1): 23-8 IE の症状は患者によって様々であり 臨床的症状や既往症 ( 弁膜症など ) のみで心エコーを全例に施行する判断はつかない よってスクリーニングとして心エコー施行が推奨されている Prevalence of infective endocarditis in patients with Staphylococcus aureus bacteraemia: the value of screening with echocardiography. Euro J Cardio (2011) 12,

15 今回の研究の動機 背景 IE は黄色ブドウ球菌院内血流感染症の最多かつ最重症の合併症である そのため IE 除外のために全例に診断のゴールドスタンダードの TEE を施 行すべきとされてきた しかし血液培養陰性や 感染巣を除去できる 治療を開始し 72 時間以内 に改善した といった SAB の場合 IE は殆ど発症することないことも分かっ ている Clin Infect Dis 1998; 27: 今回院内発症 SAB に対し予測因子を仮定し 2 つのコホート研究を用い て IE を合併した患者のうちその因子をどれくらい満たしたか検討. TEE は SAB 患者の全例に必要であるか?

16 論文の評価 論文の背景は妥当か? Yes 論文の背景から仮設設定への論理展開に無理がないか? Yes 論文の PICO は何か? P: nosocomial SAB I : ある診断基準を満たす C: 満たさない O: IE の発症 (TEE の必要性 ) を予測できるか

17 方法

18 デザイン 対象 検討項目 Design/Setting: 2 つの前向きコホート研究データ (INSTINCT 研究 and SABG 研究 ) の後向き解析 対象 : INSTINCT の SAB 患者 SABG /12/30 の SAB 患者のべ 736 人 研究施設 IRB を通過 データ収集 : SAB 患者は感染原因 IE 発症の臨床的兆候 合併症 病院滞在日数 退院日数および状態 死亡要因などで評価 Follow-up は 3 か月間

19 IE 予測因子 統計 Criteria Set: (1) Prolonged bacteremia (2) The presence of a permanent intracardiac device (3) Hemodialysis dependency (4) Spinal infection Statistic analysis: 定性的変数 (% など ) および定量的変数を用いて解析 定性的変数に関しては Fisher の正確確率検定にて評価 条件確率 ( 感度 特異度 ) に関しては 95% 信頼区間にて評価

20 方法の評価 仮説を満たすための方法がとられていたか? Yes しかしCriteriaは 2つのコホートを使って多因子解析から導いたのではなく以前の研究で高いリスクとして同定されたものを導入 追跡期間はどれくらいか? 十分であるか? 3ヶ月間 十分である ( 抗菌薬中止後のf/u 期間として ) 結果に影響を及ぼすほどの脱落があるか? No (INSTINCT SABG 研究とも追跡率は98% 94%) 交絡因子の調整が行われているか? なし

21 結果 1 それぞれの研究の患者背景や感染源などの比較 IEを合併するSAB 患者に対し心エコー施行が推奨されているにも関わらず 実際はかなり少ない (INSTINCT 39.8%vs SABG 57.4%)

22 結果 2 SABG の SAB 患者 1 人を除いて IE と診断された両研究患者は 4 つの Criteria のうち 1 つ以上満たしている ( 陰性予測値 INSTINCT: SABG =100%: 99.2%)

23 結果の評価 Outcome の発生率 IE 発生 SAB 患者数 ( 人 ) 非 IE 発生 SAB 患者数 ( 人 ) 合計 予測因子あり 予測因子なし 感度 =98.1% 特異度 =30.3% 陽性予測値 =0.097 陰性予測値 =0.996 陽性尤度比 =1.41 陰性尤度比 =0.06 Odd 比 =22.6

24 Use of a simple Criteria Set for Guiding Echocardiography in Nosocomial Staphylococcus aureus Bacteremia Conclusion: CID 2011: 53 (1 July): 1-9 SAB 患者で 4 基準とも満たさなければ IE の確率は低い 4 基準を満たさなければ TEE を施行する必要なし この結論は研究の結論としては妥当であるか? TEE の必要のない症例を見つけるための診断基準創出のための探索的研究と言う意味では きわめて妥当

25 この論文の問題点 (1)4 つの Criteria は以前の研究から導入しており それぞれの重み付けは丌明 (2) 前向き研究ではない この Criteria を用いてその validity を検討する前向き研究が必要ではないか (3) 遅発性に IE を発症する可能性があるのではないか いつ Criteria を適応すべきか (4) 特異度が極端に低い Criteria の 1 つである prolonged bacteremia は possible も含むものであり define のみにすると特異度はより上がる (5) 感度が下がる恐れがある Prolonged bacteremia の 54% が f/u の血培時に解熱 つまり解熱した患者への f/u 血培を怠ると偽陰性者が増える

26 本研究は慈恵 ICU に有用であるか SAB 後の IE の高い合併率 死亡率を考えると 見逃し は許されない そのためゴールドスタンダードである TEE は施行すべきと推奨されてきた しかし 本研究の結果のように TEE の施行率はかならずしも高くない 本研究で提唱された 4 つの Criteria とも陰性であれば SAB 患者の TEE 施行に関して待っていいかもしれない その際 遅発性の SAB IE のリスクを忘れずに治療中止後も注意深く follow up する必要がある

27 結語 最初の血培陽性後 4 日以内に臨床上も細菌学的にも菌血症症状が改善 心内人工物がない 透析患者でない 椎体 椎間板 脊髄 硬膜外感染がない患者には TEE 施行しなくてもよいかもしれない しかし この基準に限らず 少しでも疑いがあれば標準診療を遵守し TEE を施行すべきである

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